Ретиноидоподобные соединения, фармацевтическая композиция, способ лечения

Ретиноидоподобные соединения, фармацевтическая композиция, способ лечения

Реферат

 

Настоящее изобретение касается соединения формулы I или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли, физиологически гидролизуемого эфира или сольвата, где X обозначает -O-CO-, -NH-CO-, -CS-NH-, -CO-O-, -CO-NH-, -COS-, -SCH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-NH-, -COCH₂-, -NHCS-, -CH₂S-, -CH₂O-, -OCH₂-, -NHCH₂- или -CR⁵ = CR⁶-; R^m и R^k независимо друг от друга - водород, галоген; n = 0 или 1; R⁴ - -(CH₂)_t-Y, C_1-6 алкил; R¹ - -CO₂Z; R² и R³ независимо друг от друга - водород или C_1-6 алкил; R^a и R^b независимо друг от друга - водород или C_1-6 алкил и, когда n = 1, R^a и R^b могут вместе образовывать радикал формулы Y - фенил, необязательно замещенный C_1-6 алкилом или галогеном; Z - водород или C_1-6 алкил; R⁵ и R⁶ независимо друг от друга - водород или C_1-6 алкил и t = 0. Изобретение относится также к способам профилактики и/или лечения опухолей, артрита и расстройств кожи, не имеющих злокачественного характера, включающим введение соединения формулы I млекопитающим, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I в смеси с фармацевтически приемлемым(и) носителем(лями). 3 с. и 45 з.п.ф-лы, 1 табл., 4 ил.

Данная заявка является частичным продолжением заявки США серийный номер 08/306092, зарегистрированной 19 сентября 1994 г., которая является частичным продолжением заявки США серийный номер 08/216740 зарегистрированной 23 марта 1994 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США серийный номер 08/176746, зарегистрированной 3 января 1994 г.; все предыдущие заявки в их полноте включены здесь для сведения.

Настоящее изобретение касается соединений, обладающих ретиноидоподобной активностью. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению пригодны для предупреждения и/или лечения различных заболеваний кожи, таких как - без ограничения лишь этими примерами - угри, псориаз и радиационные поражения. Кроме того, они обладают противоопухолевой и антиартритной активностью.

Ретиноевая кислота и ее натуральные и синтетические аналоги (ретиноиды) оказывают влияние на большое число биологических эффектов.

Как показано, они влияют на рост и дифференцировку клеток и являются перспективными медикаментами для лечения некоторых видов рака. Cм. Roberts, A. B. and Sporn, M. B. in "The Retinoids", Sporn, M.B., Roberts, A.B. and Goodman, D.S., eds, 1984, 2, pp. 209-286, Academic Press, New York; Lippman, S. M. , Kessler, J.F., and Meyskens, F.L., Cancer Treat. Rep., 1987, 71, p. 391; ibid. , p.493; Hong, W.K. et al., N. Engl. J.Med., 1990, 323, p. 795; Huang M. et al. Blood, 1988, 72, p. 567. Показано также, что ретиноиды пригодны для лечения ревматических заболеваний, см., например: J.W. Coffey et al. , Retinoids as Potential Antirheumatic Agents, Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids, pp. 520-537, CRC press Inc., M.I. Dawson and W.H. Okamura Ed. (1990).

Некоторые ретиноиды уже находят клиническое применение при лечении дерматологических заболеваний, таких как угри и псориаз. Например, изотретиноин клинически используется для оральной терапии тяжелых форм угрей, а этретинат особенно пригоден для лечения псориаза. См. Orfanos, C.E., Ehlert, R. и Gollnick, H., Drugs, 1987, 34, pp. 459-503.

Другие примеры ретиноидных соединений включают аротиноид формулы II и ретинобензойную кислоту формулы III, в которой Q обозначает -NHCO-, -CONH-, -COCH=CH, -CH=CHCO-, -COCH₂- и т.п.

См., например: Loeliger, P., Bollag, W. and Mayer, H., Eur. J.Med.Chem., 1980, 15, pp. 9-15; Kagechika, H. et al., J.Med.Chem., 1988, 31, N 11, pp. 2182-2192.

Настоящее изобретение касается соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, физиологически гидролизуемых эфиров или сольватов, где X обозначает -O-CO-, -NH-CO-, -CS-NH-, -CO-O-, -CO-NH-, -COS-, -SCO-, -SCH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-NH-, -COCH₂-, -NHCS-, -CH₂S-, -CH₂O-, -OCH₂-, -NHCH₂- или - CR⁵=CR⁶-; R^m и R^k обозначают независимо друг от друга: водород, галоген, C_1-6 алкил, гидроксил, C_1-6 алкоксил или нитро; n равно нулю или единице; R⁴ обозначает -(CH₂)_t-Y, C_1-6 алкил или C_3-6 циклоалкил; R¹ обозначает -CO₂Z, C_1-6 алкил, -CH₂OH, -CONHR^Y или CHO; R² и R³ являются, независимо друг от друга, водородом или C_1-6 алкилом; R^a и R^b являются, независимо друг от друга, водородом или C_1-6 алкилом; однако, когда n равно единице, R^a и R^b могут вместе образовывать радикал формулы Y обозначает нафтил или фенил, причем оба радикала могут быть необязательно замещенными одинаковыми или различными заместителями, представляющими собой C_1-6 алкил или галоген, в количестве от одного до трех; Z представляет собой водород или C_1-6 алкил; R⁵, R⁶ и R^Y являются, независимо друг от друга, водородом или C_1-6 алкилом; и t равно от нуля до шести.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения опухолей, артритов и не имеющих злокачественного характера расстройств кожи, заключающемуся во введении млекопитающим соединения формулы I. Кроме того, предложен фармацевтический состав (композиция), содержащий соединение формулы I в смеси с фармацевтически приемлемым(и) наполнителем(лями).

Фиг. 1, 2 и 3 представляют собой кривые зависимости цитотоксичности от дозы для культуры клеток легкого линии L2987.

Фиг. 4 представляет собой кривую зависимости от дозы для индуцированного коллагеном артрита.

Настоящее изобретение касается соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, физиологически гидролизуемых эфиров или сольватов, где X обозначает -O-CO-, -NH-CO-, -CS-NH-, -CO-O-, -CO-NH-, -COS-, -SCO-, -SCH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-NH-, -COCH₂-, -NHCS-, -CH₂S-, -CH₂O-, -OCH₂-, -NHCH₂- или -CR⁵=CR⁶-; R^m и R^k обозначают независимо друг от друга: водород, галоген, C_1-6 алкил, гидроксил, C_1-6 алкоксил или нитро; n равно нулю или единице; R⁴ обозначает -(CH₂)_t-Y, C_1-6 алкил или C_3-6 циклоалкил; R¹ обозначает -CO₂Z, C_1-6 алкил, -CH₂OH, -CONHR^Y или CHO; R² и R³ являются, независимо друг от друга, водородом или C_1-6 алкилом; R^a и R^b являются, независимо друг от друга, водородом или C_1-6 алкилом; однако, когда n равно единице, R^a и R^b могут вместе образовывать радикал формулы Y обозначает нафтил или фенил, причем оба радикала могут быть необязательно замещенными одинаковыми или различными заместителями, представляющими собой C_1-6 алкил или галоген, в количестве от одного до трех; Z представляет собой водород или C_1-6 алкил; R⁵, R⁶ и R^Y являются, независимо друг от друга, водородом или C_1-6 алкилом; и t равно от нуля до шести.

В данном описании числа в индексах после символа "С" обозначают количество атомов углерода, которое может содержать отдельная группа. Например, C_1-6 алкил обозначает линейные и разветвленные алкильные группы с числом атомов углерода от одного до шести, и эти группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 3-метилпентил или подобные алкильные группы; C_3-6 циклоалкил обозначает циклопропил, цикло-бутил, циклопентил или циклогексил; и галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. В данном описании все символы, будучи один раз определенными, сохраняют те же значения до тех пор, пока не указано иного.

Некоторые соединения формулы I могут также образовывать фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов, в которых катион не вносит существенного вклада в токсичность или биологическую активность соли. Эти соли также являются частью настоящего изобретения. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка и алюминия. Предпочтительными являются соли натрия или калия. Амины, которые способны образовывать группу стабильных солей, включают триалкиламины, такие как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил--фенетиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, N-этил-пиперидин, бензиламин, дициклогексиламин, или подобные им фармацевтически приемлемые амины.

В том случае, когда соединения формулы I содержат карбоксильные группы, они могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств ввиду того, что они гидролизуются в организме с образованием собственно соединений формулы I. Они вводятся предпочтительно перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под действием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано в тех случаях, когда эфир активен сам по себе, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых эфиров соединений формулы I включают C_1-6 алкил, бензил, 4-метоксибензил, инданил, фталидил, метоксиметил, C_1-6 алканоилокси- C_1-6 алкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, C_1-6 алкоксикарбонил-окси-C_1-6 алкил, например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо -1-3-диоксолен-4-ил) метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые эфиры, используемые, например, в технологии пенициллина и цефалоспорина. Такие эфиры получают по стандартным методикам, известным в технологии.

Предполагается, что структурные формулы, как они изображены в данной заявке, наилучшим образом представляют структуры соединений согласно настоящему изобретению. Однако некоторые соединения, входящие в объем изобретения, могут существовать в виде других таутомерных форм, в которых атомы водорода перемещаются в другие части молекулы, и поэтому химические связи между атомами в молекуле перегруппировываются. Следует учесть, что структурные формулы представляют все таутомерные формы, которые могут существовать.

Синтез соединения формулы I может быть осуществлен посредством большого числа способов с использованием стандартных исходных веществ и процессов. Следующие далее описания синтезов и конкретные примеры предназначены лишь для целей иллюстрации, и не могут быть истолкованы как ограничивающие каким-либо образом пути получения соединений по настоящему изобретению при помощи других способов.

Обычно соединение формулы I может быть получено путем использования одного из процессов или их очевидных модификаций, как показано на Схемах с I по XXII, приведенных в конце описания. Все стадии в Схемах с I по XXII являются стандартными процессами, которые легко могут быть практически реализованы квалифицированными специалистами. Конкретные примеры, которые приведены ниже, предназначены для того, чтобы проиллюстрировать конкретные условия, которые могут использоваться для проведения определенных стадий в Схемах, и не могут рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом эти условия.

На схемах R⁷ обозначает стандартную группу для защиты карбоксила; предпочтительно она является C_1-6 алкилом или фенилом; еще более предпочтительно R⁷ является фенилом, метилом, этилом или трет-бутилом. Когда радикал R⁷ является трет-бутилом, он может быть удален трифторуксусной кислотой.

На стадии (а) Схемы IV соединение формулы XVIII реагирует по крайней мере с двумя эквивалентами R⁵Li, где R⁵ определен как указано выше, но предпочтительно является первичным C_1-6 алкилом. (Когда требуется соединение формулы XIX, в котором R⁵ является водородом, предпочтительным является использование восстановителя, который превращает остаток карбоновой кислоты в альдегид в составе соединения формулы XVIII. Многие такие восстановители хорошо известны в технологии.) Затем анион производного п-[(диэтоксифосфорил) метил]бензола формулы XX может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы XIX согласно обычной реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса (см.: Org. React., 25, 73-253 (1977); Stec, Асе.Chem.Res., 411-417 (1983)) с образованием дополнительных соединений формулы I⁵. Последующий гидролиз приводит к получению соединения формулы I⁶. Альтернативно, соединение в рамках формулы I⁶ может быть получено в соответствии с процессом по Схеме IVa. В Схеме V R⁸ обозначает защищающую фенольный гидроксил группу, как например трет-бутилдиметилсилил, который может быть удален при помощи фторида тетрабутиламмония (TBAF).

Исходные соединения общей формулы XVIII в Схемах III, IV, VI, VII, XI, XII и XIII могут быть получены большим числом способов с использованием стандартных исходных веществ и процессов. Синтезы некоторых соединений в рамках формулы XVIII показаны на Схемах с XIX по XXII.

ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ Конкретные примеры, которые следуют далее, иллюстрируют синтез характерных соединений по данному изобретению и не могут быть истолкованы как ограничивающие изобретение в его области или объеме. В методы могут быть внесены различные изменения, для того чтобы получить соединения, охватываемые настоящим изобретением, но конкретно не описанные. Кроме того, для квалифицированного специалиста будут также очевидны модификации методов, позволяющие получить те же соединения несколько иным образом.

Принимается, что все температуры выражены в градусах Цельсия (C), если не определено иначе. Спектральные характеристики ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам (), выраженным в миллионных долях (ppm) по отношению к тетраметилсилану как образцовому стандарту. Относительная площадь, приводимая для различных сдвигов в спектральных данных протонного ЯМР, соответствует числу атомов водорода определенного функционального типа в молекуле. Характер сдвигов в смысле их мультиплетности описывается следующим образом: уширенный синглет (ушир.с), уширенный дублет (ушир. д), уширенный триплет (ушир.т), уширенный квадруплет (ушир.кв), синглет (с), мультиплет (м), дублет (д), квадруплет (кв), триплет (т), дублет дублетов (дд), дублет триплетов (дт) и дублет квадруплетов (дкв). Растворителями, применяемыми для получения ЯМР-спектров, являются ДМСО-d₆ (пердейтерированный диметилсульфоксид), D₂O (тяжелая вода), CDCl₃ (дейтерохлороформ) и другие стандартные дейтерированные растворители. Описание инфракрасных (ИК) спектров содержит только волновые числа полос поглощения (см^-1), служащие для идентификации функциональных групп.

Целит является зарегистрированной торговой маркой для диатомовой земли фирмы Johns-Manville Products Corporation.

Используемые здесь сокращения являются стандартными сокращениями, широко применяемыми в соответствующей области. Некоторые из них таковы: MS - масс-спектрометрия; HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения; Ar - арил; DCI - десорбционная (или прямая) химическая ионизация; Hex - гексан(ы); tBu, трет-Bu - третичный бутил; h, ч - час(ы); min, мин - минуты; Ph - фенил; THF, ТГФ - тетрагидрофуран; Tf₂O - ангидрид трифторметансульфоновой кислоты; SEMC₁ - 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид.

ПРИМЕР 1 5,5-Диметил-дигидрофуран-2-он (IV) Раствор этиллевулината (50,0 г, 0,345 моль) в безводном этиловом эфире (200 мл) и безводном бензоле (200 мл) обрабатывали добавлением по каплям бромида метилмагния (3,0 н. раствор в диэтиловом эфире, 121,0 мл, 0,365 моль) при 0^oC на протяжении 30 минут. По истечении этого времени эфир удаляли медленной перегонкой и получившийся в результате бензольный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем добавляли при 0^oC охлажденный льдом 20% раствор фосфорной кислоты (500 мл) и этилацетат (500 мл). Органическую фазу затем отделяли, промывали насыщенным раствором соли (1 х 300 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученное сырое (неочищенное) масло очищали перегонкой (Т.пл. 43^oC, 46,7 Па), получая 26,0 г указанного в заголовке фуран-2-она (выход 66%); ¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,62 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 2,05 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 1,42 (с, 6Н).

ПРИМЕР 2 4,4-Диметил-1-тетралон (V) К раствору безводного хлорида алюминия (0,446 моль, 59,36 г) в безводном бензоле (94,0 мл) добавляли при 5^oC на протяжении периода в 45 минут 5,5-диметил-дигидрофуран-2-он (0,149 моль, 17,0 г). Затем реакционную смесь медленно нагревали до 90-100^oC. Спустя 3 часа смесь гасили ледяной водой, 1 н. HCl и этилацетатом при 0^oC. Органическую фазу затем отделяли и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали (элюируя 3% этилацетатом в гексане) на силикагеле с получением 18,70 г (выход 72%) 4,4-диметил-1-тетралона; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,01 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 2,72 (т, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,02 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,39 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 174 (MH⁺).

Расчетное содержание для C₁₂H₁₄O₁: C, 81,77; H, 9,14. Найдено: C, 81,70, H 9,12.

ПРИМЕР 3 4,4-Диметил-7-нитро-1-тетралон (VI) Указанное в заголовке соединение получали согласно методике Heck & Winstein, J. Org. Chem., Vol. 37, N 6, 1972, p. 825; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,84 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=7,0 Гц, 2,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,08 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,45 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 220 (МН⁺).

ПРИМЕР 4 4,4-Диметил-7-амино-1-тетралон (VII) Указанное в заголовке соединение получали согласно методике Heck & Winstein, J. Org. Chem., Vol. 37, N 6, 1972, p. 825; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 3,73 (ушир.с, 2Н), 2,70 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,97 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,37 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 190 (МН⁺).

ПРИМЕР 5 Метиловый эфир 4-[[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5-диметил-8-оксо-2- нафталенил)амино]карбонил]бензойной кислоты (IXa) Раствор монометилтерефталата (VIIIa) (2,86 г, 15,89 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) с 2 каплями N,N-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре. Смесь становилась гомогенной в течение 30 минут, после чего ее упаривали в вакууме. Остаток помещали затем в 30 мл безводного пиридина и подвергали обработке 4,4-диметил-7-амино-1-тетралоном (3,0 г, 15,9 ммоль). После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре к смеси добавляли 1 н. НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали 1 н. HCl (4 х 200 мл) и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 200 мл). Затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением 5,07 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,27 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,70 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,00 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,38 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 352 (МН⁺).

ПРИМЕР 6 Метиловый эфир N-[2-(триметилсилил) этоксиметил]-4- [[(5,6,7,8- тетрагидро-5,5-диметил-8-оксо-2- нафталенил)амино] карбонил] - бензойной кислоты (Xa) Раствор метилового эфира 4-[[(5,6,7,8-тетрагидро -5,5- диметил-8-оксо-2- нафталенил)амино] карбонил] бензойной кислоты (5,07 г, 14,4 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (75 мл) подвергали обработке 80% гидридом натрия (477 мг, 15,9 ммоль). После прекращения выделения водорода медленно добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (3,61 г, 21,7 моль). После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре смесь разбавляли 10% бикарбонатом натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем органическую фазу упаривали в вакууме и остаток хроматографировали (элюируя 20% этилацетатом в гексане) на кремнеземе с получением 4,24 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения; Mg (DCI) m/e: 482 (МН⁺); ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,90 (д, J= 7,5 Гц 2H), 7,82 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,25 (м, 2Н), 5,22 (ушир. с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,67 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,98 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,33 (с, 6Н); 0,96 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 0,00 (с, 9Н).

ПРИМЕР 7 Метиловый эфир N-[2-(триметилсилил) этоксиметил]-4- [[(5,6,7,8 -тетрагидро-5,5-диметил -8-гидрокси-8-этил-2-нафталенил) амино]карбонил]бензойной кислоты (XIa) К раствору соединения Xa (1,07 г, 2,22 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при -78^oC добавляли бромид этилмагния (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 1,05 мл, 3,15 ммоль). По прошествии 10 минут реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После выдерживания в течение 3 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением 103 мг (выход 9%) указанного в заголовке продукта; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,87 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 5,40 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,78-1,42 (м, 5Н), 1,27 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,05 (т, J=8,0 Гц, 3H), 0,95 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н); MS (DCI) m/e: 494 (МН⁺).

ПРИМЕР 8 Метиловый эфир 4-[[(5,6-дигидро -5,5-диметил-8- этил-2-нафталенил)амино] карбонил]бензойной кислоты (I¹a) К раствору соединения XIa (169 мг, 0,33 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли несколько кристаллов моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (p-TsOH). После нагревания при 75^oC в течение 5 минут реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 15% этилацетатом в гексане) с получением 34 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,20 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,35 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 5,80 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3H), 2,50 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 2,20 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 1,25 (с, 6Н); 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 9 4-[[(5,6-Дигидро-5,5-диметил -8-этил-2-нафталенил)амино] карбонил]бензойная кислота (I²a) К перемешиваемому раствору соединения I¹a (34 мг, 0,094 ммоль) в этаноле и тетрагидрофуране (5 мл, 1:1) добавляли 10 н. NaOH (1,0 ммоль, 0,1 мл) при комнатной температуре. После 72-часового выдерживания добавляли избыток 1 н. HCl. Осадок собирали при помощи фильтрации под вакуумом, промывали 1 н. HCl, водой, и сушили на воздухе с получением 21 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆): 10,32 (с, 1Н), 8,05 (с, 4Н), 7,67 (м, 2Н), 7,27 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 5,78 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 2,41 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 2,13 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 1,18 (с, 6Н); 1,12 (т, J=7,0 Гц, 3H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆): 166,79, 164,63, 164,55, 140,30, 138,64, 136,99, 136,75, 133,50, 133,26, 129,26, 127,84, 123,94, 122,48, 119,13, 115,43, 38,06, 32,86, 28,23, 25,13, 13,22; MS (DCI) m/e: 350 (МН⁺); ИК (KBr): 2962, 1700, 1652, 1532.

Расчетное содержание для C₂₂H₂₃O₃N₁ 0,74H₂O: C, 72,80; H, 6,80; N, 3,86. Найдено: C, 72,49, H 6,56; N, 3,74.

ПРИМЕР 10 Метиловый эфир N-[2-(триметилсилил) этоксиметил]-4- [[(5,6,7,8-тетрагидро- 5,5,8-триметил-8-гидрокси -2-нафталенил) амино] карбонил]бензойной кислоты (XIb) К раствору соединения Xa (438 мг, 0,91 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78^oC добавляли бромид метилмагния (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,43 мл, 1,30 ммоль). После выдерживания в течение 10 минут при -78^oC реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После 3-часового выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением 90 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,90 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 5,25 (м, 2Н), 3,90 (с, 3H), 3,70 (м, 2Н), 1,90 (т, J=7,0 Гц, 2Н); 1,75 (т, J=7,0 Гц, 2Н); 1,30 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,00 (т, J=8,0 Гц, 3H), 0,00 (с, 9Н); MS (DCI) m/e: 480 (МН⁺ - H₂O).

ПРИМЕР 11 Метиловый эфир 4-[[(5,6-дигидро-5,5,8 -триметил-2- нафталенил) амино] карбонил]бензойной кислоты (I¹b) К раствору соединения XIb (218 мг, 0,44 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (70 мг, 0,37 ммоль). После нагревания при 75^oC в течение 15 минут реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением 28 мг (выход 18%) указанного в заголовке продукта: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,20 (д, J= 9,0 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,90 (ушир. с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 3,95 (с, 3H), 2,25 (м, 2Н), 2,10 (д, J=l,4 Гц, 3H), 1,30 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 350 (МН⁺).

ПРИМЕР 12 4-[[(5,6-Дигидро-5,5,8-триметил -2-нафталенил)амино]карбонил] бензойная кислота (I²b) К перемешиваемому раствору соединения I¹b (0,097 ммоль, 34 мг) в смеси 1: 1 этанола и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 10 н. NaOH (1,0 ммоль, 0,1 мл) при комнатной температуре. После 72-часового выдерживания добавляли избыток 1 н. HCl (20 мл). Осадок собирали при помощи фильтрации под вакуумом, промывали 1 н. HCl, водой и высушивали с получением 14 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 10,32 (с, 1Н), 8,04 (с, 4Н), 7,66 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, J= 8,3 Гц, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 2,01 (д, J=l,4 Гц, 3H), 1,18 (с, 6Н); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆): 166,79, 164,64, 139,95, 136,96, 134,15, 130,84, 129,27, 127,85, 124,41, 123,84, 119,30, 115,72, 38,25, 32,96, 28,42, 19,18; MS (DCI) m/e: 336 (МН⁺); ИК (KBr): 3422, 2962, 1700, 1652, 1532.

Расчетное содержание для C₂₁H₂₁N₁O₃ 1,5H₂O: C, 69,60; H, 6,68; N, 3,86. Найдено: C, 69,53, H 6,97; N, 3,76.

ПРИМЕР 13 Метиловый эфир N-[2-(триметилсилил) этоксиметил]-4- [[(5,6,7,8-тетрагидро- 5,5-диметил-8-фенил-8- гидрокси-2-нафталенил) амино] карбонил]бензойной кислоты (XIc) К раствору соединения Xa (595 мг, 1,24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при -78^oC добавляли бромид фенилмагния (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,59 мл, 1,76 ммоль). После выдерживания в течение 10 минут при -78^oC реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением 449 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (д, 2Н), 7,20-6,80 (м, 10Н), 5,20 (м, 2Н), 3,95 (с, 3H), 3,65 (м, 2Н), 2,20-2,00 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,40 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 0,95 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н); MS (DCI) m/e: 542 (МН⁺ - H₂O).

ПРИМЕР 14 Метиловый эфир 4-[[(5,6-дигидро-5,5-диметил-8- фенил-2-нафталенил)амино] карбонил]бензойной кислоты (I¹c) К раствору соединения XIc (в виде моногидрата, 449 мг, 0,83 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (190 мг, 1,0 ммоль). После нагревания при 75^oC в течение 0,5 часа реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу упаривали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 15% этилацетатом в гексане) с получением 162 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,15 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,90 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,90 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,40 (м, 5Н), 6,90 (м, 1Н), 6,05 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3H), 2,40 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 1,40 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 412 (МН⁺).

ПРИМЕР 15 4-[[(5,6-Дигидро-5,5- диметил-8-фенил-2- нафталенил)амино] карбонил] бензойная кислота (I²c) К перемешиваемому раствору соединения I¹c (0,21 ммоль, 86 мг) в смеси 1: 1 этанола и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 10 н. NaOH (2,1 ммоль, 0,21 мл) при комнатной температуре. После 72-часового выдерживания добавляли избыток 1 н. HCl (20 мл), осадок собирали при помощи фильтрации под вакуумом, промывали 1 н. HCl, водой и высушивали с получением 74 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 10,29 (с, 1Н), 7,98 (м, 4Н), 7,76 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,35 (м, 7Н), 5,97 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 2,89 (д, J= 4,6 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆): 166,70, 164,58, 140,46, 140,33, 138,81, 138,62, 136,78, 133,39, 133,10, 129,16, 128,42, 128,35, 127,89, 127,18, 126,83, 124,04, 119,84, 118,03, 38,41, 32,99, 28,04; MS (DCI) m/e: 398 (МН⁺); ИК (KBr): 3056, 2958, 1700, 1652, 1532.

Расчетное содержание для C₂₆H₂₃O₃N₁ 1,54H₂O: C, 73,45; H, 5,81; N, 3,29. Найдено: C, 73,05, H 5,53; N, 3,22.

ПРИМЕР 16 4,4-Диметил-7-диазотетрафторборат-1-тетралон (XIII) К 4,4-диметил-7-амино-1-тетралону (15,10 г, 79,89 ммоль) добавляли борофтористо-водородную кислоту (27,86 мл), разбавленную водой (27,86 мл) при 0^oC. Медленно добавляли охлажденный раствор нитрата натрия (13,75 г, 199 ммоль) в воде (27,86 мл), поддерживая температуру около 10^oC. Затем смесь охлаждали до 0^oC, фильтровали и промывали 5% борофтористоводородной кислотой (200 мл) и высушивали в вакууме с получением 20,5 г (выход 89%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 9,15 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,75 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 2,87 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,07 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,43 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 193 (МН⁺ - N₂BF₄).

ПРИМЕР 17 4,4-Диметил-7-гидрокси-1-тетралон (XIV) Соединение XIII (1,19 г, 4,13 ммоль) добавляли к уже кипящему раствору серной кислоты (3,0 мл) и воды (30 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы упаривали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением 690 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,48 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,75 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,00 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н).

ПРИМЕР 18 4,4-Диметил-7-трифторметансульфонат -1-тетралон (XV) К раствору соединения XIV (690 мг, 3,63 ммоль) в безводном пиридине (10 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (4,42 мл) при 0^oC. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После 16-часового выдерживания добавляли 1 н. HCl (25 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением 1,17 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,88 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 8,7 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1Н), 2,76 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,04 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,40 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 323 (МН⁺).

ПРИМЕР 19 Метиловый эфир 5,5-диметил-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин- 2-карбоновой кислоты (XVIa) К раствору соединения XV (1,15 г, 3,57 ммоль) в метаноле (10,8 мл) и диметилсульфоксиде (10,8 мл) добавляли триэтиламин (1,09 мл, 7,82 ммоль), ацетат палладия (II) (24 мг, 0,11 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (44 мг, 0,11 ммоль). Затем реакционную смесь насыщали моноксидом углерода при комнатной температуре и нагревали до 70^oC в атмосфере моноксида углерода в продолжение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу затем упаривали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 15% этилацетатом в гексане) с получением 692 мг (выход 93%) указанного в заголовке продукта; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3H), 2,76 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,04 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,41 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 233 (МН⁺).

ПРИМЕР 20 Метиловый эфир 5,5-диметил-8-гидрокси-8-фенил- 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (XVIIa) К раствору соединения XVIa (167 мг, 0,72 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78^oC добавляли бромид фенилмагния (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 1,08 ммоль, 0,35 мл). После нагревания до комнатной температуры (2 часа) реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (элюируя 10% этилацетатом в гексане) с получением 152 мг (выход 68%) указанного в заголовке продукта; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,95 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 3,82 (с, 3H), 2,20 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,43 (с, 3H), 1,38 (с, 3H); MS (DCI) m/e: 311 (МН⁺).

ПРИМЕР 21 5,5-Диметил-5,6-дигидро-8- фенилнафталин-2-карбоновая кислота (XVIIIa) К раствору соединения XVIIa (150 мг, 0,484 ммоль) в толуоле (7 мл) добавляли несколько миллиграммов (2-4 мг) п-толуолсульфоновой кислоты. После нагревания при 70^oC в течение 5 минут реакционную смесь охлаждали и упаривали в вакууме. Затем остаток растворяли в этиловом спирте (7 мл) и обрабатывали 10 н. NaOH (7,5 ммоль, 0,74 мл) при комнатной температуре. После 16-часового выдерживания добавляли избыток 1 н. HCl (30 мл) и собирали осадок при помощи фильтрации под вакуумом с получением 135 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 7,95 (дд, J=2,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,38 (м, 5Н), 6,05 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 2,40 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 1,40 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 279 (МН⁺).

ПРИМЕР 22 Метиловый эфир 4-[[(5,6-дигидро-5,5- диметил-8-фенил-2- нафталенил)карбонил] амино]бензойной кислоты (I³a) Раствор соединения (XVIIIa) (135 мг, 0,485 ммоль) в тионилхлориде (5 мл) с 2 каплями N, N-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре. Смесь становилась гомогенной в течение 1 часа, после чего ее упаривали в вакууме. Затем остаток растворяли в безводном пиридине (5 мл), к которому был добавлен метил-4-аминобензоат (фирмы Aldrich, 0,534 ммоль, 81 мг). После выдерживания в течение 16 часов при комнатной температуре смесь разбавляли 1 н. HCl, экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. HCl (3 х 100 мл) и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 100 мл). Затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением 68 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,05 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 7,65 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,40 (м, 5Н), 6,08 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3H), 2,45 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 1,40 (с, 6Н); MS (DCI) m/e: 412 (МН⁺).

ПРИМЕР 23 4-[[(5,6-Дигидро-5,5-диметил -8-фенил-2- нафталенил)карбонил] амино] бензойная кислота (I⁴a) К перемешиваемому раствору соединения I³a (0,165 ммоль, 68 мг) в этаноле (5 мл) добавляли 10 н. NaOH (0,165 мл, 1,65 ммоль) при комнатной температуре. После 72-часового выдерживания добавляли избыток 1 н. HCl (30 мл). Осадок собирали при помощи фильтрации под вакуумом, промывали 1 н. HCl и водой, и сушили на воздухе с получением 45 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 10,42 (с, 1Н), 7,83 (м, 5Н), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (м, 6Н), 6,05 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 2,33 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 1,30 (с, 6Н); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆): 166,91, 166,00, 148,26, 143,25, 143,14, 139,86, 138,29, 133,36, 132,48, 130,17, 128,55, 128,31, 127,41, 127,31, 126,84, 125,40, 125,00, 123,95, 119,38, 119,30, 37,99, 33,52, 27,75; MS (DCI) m/e: 398 (МН⁺); ИК (KBr): 2958, 1688, 1596, 1522.

Расчетное содержание для C₂₆H₂₃N₁O₃ 0,5H₂O: C, 76,83; H, 5,95; N, 3,45. Найдено: C, 76,47; H, 6,00; N, 3,22.

ПРИМЕР 24 Метиловый эфир 5,5-диметил-8-гидрокси-8-этил- 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (XVIIb) При использовании метода, аналогичного методу получения (8-фенил)-производного XVIIa, из 490 мг (2,11 ммоль) соединения XVIa получили 130 мг (выход 24%) указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 25 5,6-Дигидро-8-этил-5,5-диметилнафталин-2-карбоновая (XVIIIb) При использовании метода, аналогичного методу получения (8-фенил)-производного XVIIIa, из 130 мг (0,49 ммоль) соединения XVIIb получили 113 мг (выход 100%) указанного в заголовке продукта; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 7,98 (д, J= 2,0 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,83 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 2,55 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,15 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ПРИМЕР 26 Метиловый эфир 4-[[(5,6-дигидро-5,5-диметил-8-этил-2-нафталенил) карбонил]амино]бензойной кислоты (I³b) При использовании метода, аналогичного методу получения (8-фенил)-производного I³a, из 113 мг (0,491 ммоль) соединения XVIIIb получили 163 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,08 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,79 (д, J=2,0, 1Н), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,65 (дд, J= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,88 (т, J=4,6, Гц, 1Н), 3,90 (с, 3H), 2,55 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,25 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 1,30 (с, 6Н), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H); MS (DCI) m/e: 364 (МН⁺).

ПРИМЕР 27 4-[[(5,6-Дигидро-5,5-диметил-8-этил-2- нафталенил)карбонил] амино] бензойной кислоты (I⁴b) При использовании метода, аналогичного методу получения (8-фенил)-производного I⁴a, из 163 мг (0,45 ммоль) соединения I³b получили 128 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 10,46 (с, 1Н), 7,91 (м, 4Н), 7,77 (м, 2Н), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,84 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 2,52 (кв, J=7,4 Гц, 2Н), 2,17 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,11 (т, J= 7,4 Гц, 3H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆): 166,97, 166,133, 148,61, 143,33, 136,36, 133,27, 132,54, 130,19, 126,72, 125,52, 123,95, 122,80, 122,11, 119,50, 119,41, 37,62, 33,42, 27,94, 24,65, 12,86; MS (DCI) m/e: 350