Производные арил- и гетероарилсульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе

Производные арил- и гетероарилсульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным арил- и гетероарилсульфонамидов общей формулы I, где R¹ обозначает замещенный фенил или пиридил, R² обозначает замещенный фенил, R³ обозначает водород, (низший)алкил, циано, карбокси, этерифицированную карбоксигруппу, фенил, 1H-тетразолил или группу -CONR⁵R⁶, R⁵ обозначает водород или радикал R⁷, R⁶ обозначает -(CH₂)_mR⁷, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают морфолино, 2,6-диметилморфолино, пиперидино, 4-(низший)алкилпиперазино, 4-(низший)алкоксипиперазино, 4-(низший)алкоксикарбонилпиперазино или 4-формилпиперазино, ⁷ обозначает фенил, замещенный фенил, пиридил, 1H-тетразолил, (низший)алкил, циано(низший)алкил, гидрокси(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, (низший)алкоксикарбонил(низший)алкил, (низший)алкоксикарбониламино(низший)алкил или фенил(низший)алкоксикарбонил, R^a обозначает водород или гидрокси, R^b обозначает водород, Z обозначает гидрокси или группу -OR⁸ или -OC(O)NR⁸, R⁸ обозначает пиридил или пиримидинил, X обозначает азот или CH, m равно 0, 1 или 2, n равно 0, 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые соли. Производные арил- и гетероарилсульфонамидов формулы I обладают избирательным ингибирующим действием по отношению к рецепторам A и B эндотелина и используются для получения лекарственных средств. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 2 с. и 25 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым сульфонамидам и их применению в качестве лекарств. В частности изобретение относится к новым соединениям формулы I где R¹ обозначает фенил, замещенный фенил или гетероциклил; R² обозначает фенил или замещенный фенил; R³ обозначает водород, (низший)алкил, циано, карбокси, этерифицированную карбоксигруппу, фенил, замещенный фенил, гетероциклил или группу -CONR⁵R⁶ или -NR⁵COR⁷; R⁴ обозначает водород или (низший) алкил; R⁵ обозначает водород или радикал R⁷; и R⁶ обозначает - (CH₂)_mR⁷; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают гетероциклильный радикал; R⁷ обозначает фенил, замещенный фенил, циклоалкил, гетероциклил, (низший)алкил, циано(низший)алкил, гидрокси(низший)алкил, ди(низший) алкиламино (низший) алкил, карбокси(низший) алкил, (низший) алкоксикарбонил (низший) алкил, (низший) алкоксикарбониламино (низший) алкил или фенил (низший) алкоксикарбонил; R^a обозначает водород, (низший)алкил или гидрокси; R^b обозначает водород или (низший)алкил; Z обозначает гидрокси, амино или группу -OR⁸, -OC(O)NHR⁸, -OC(O)OR⁸, -NHC(O)NHR⁸ или -NHC(O)OR⁸; R⁸ обозначает гетероциклил, фенил, замещенный фенил или (низший)алкил; А и Y каждый независимо друг от друга обозначает кислород или серу; X обозначает азот или CH; m равно 0, 1 или 2; и n равно 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Примерами гетероциклильных остатков являются моно- или бициклические 5- и 6-членные гетероциклические остатки с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатомов, такие, как 2- и 3-фурил, пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил и N-оксид пиридила, 5-тетразолил, 2-тетразол-5-ил-4-пиридил, 1,2- и 1,4-диазинил, морфолино, 2- и 3-тиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, бензофуранил, бензтиенил, индолил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил, которые могут быть замещены, например, (низшим)алкилом, (низшим)алканоилом, гидрокси, (низший)алканоилокси, (низшим)алкокси, (низший)алкоксикарбонилом, формилом, амино, моно- или ди(низшим) алкиламино или галогеном. Фенил может быть замещен (низшим)алкилом, (низшей) алкоксигруппой, гидрокси (низшим)алкилом, карбоксигруппой, (низший)алкилендиоксигруппой, такой, как метилендиокси- или этилендиоксигруппа, (низшим) алканоилом, гидроксигруппой, аминогруппой, моно- или ди(низший)алкиламиногруппой, фенилом и/или галогеном. Понятие "низший", используемое в настоящем описании, обозначает группы с 1-7 атомами углерода, предпочтительно группы с 1-4 атомами углерода. Алкильные, алкокси- и алкилтиогруппы, а также алкильные группы, входящие в состав алканоильных групп, могут иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтителен хлор. Примерами этерифицированных карбоксигрупп являются (низший) алкоксикарбонил, арилоксикарбонил (прежде всего феноксикарбонил) и аралкоксикарбонил (прежде всего бензил- и фенэтилоксикарбонил). N- гетероциклические остатки, образованные радикалами R⁵ и R⁶, предпочтительно являются моноциклическими 6-членными гетероциклильными остатками, которые также могут содержать атом кислорода или азота, такие, как морфолино, 2,6-диметилморфолино, пиперидино, пиперазино или пиперазино, замещенный в положении N⁴ (низшим)алкилом, формилом или (низший) алкоксикарбонилом.

В ЕР-А- 0658542, WO-A-95/26957, ЕР-А-0526708, ЕР-А-0601386 и в Nature, том 365, 21 октября 1993, стр. 759-761, описаны сульфонамидные соединения с различным химическим строением и обладающие специфической активностью по отношению к эндотелину.

В US 4902698 описаны бензолсульфонамидопиридильные соединения, которые могут использоваться в качестве антагонистов тромбаксана А₂ В ЕР-А-0472053 описаны сульфонамидные производные, обладающие противоопухолевой активностью.

В Arzneimittel-Forschung, том 15, 15 ноября 1965, стр. 1309-1317, описаны сульфаниламидопиримидины, обладающие антибактериальной активностью.

В Biochemical and Biophysical Research Communications, том 201, N 1, 1994, стр. 228-234, описаны сульфонамиды, имеющие 5- или 6-членную гетероарильную систему с двумя гетероатомами, причем по крайней мере один атом является азотом, а другой представляет собой азот, кислород или серу. Эти соединения обладают избирательной активностью по отношению к ET_A-рецептору эндотелина.

Предпочтительными значениями радикала R¹ являются фенил и моноциклические гетероциклильные остатки, содержащие атом азота, такие, как пиридил, прежде всего 2-пиридил, который может быть замещенным, предпочтительно монозамещенным. Примерами предпочтительных значений радикала R¹ являются, в частности, (низший)алкилфенил, (низший)алкоксифенил, (низший)алкилтиофенил, трифторметилфенил, (низший)алкилендиоксифенил и (низший) алкилпиридил. Предпочтительными значениями радикала R² являются фенил, замещенный (низшей) алкоксигруппой и/или галогеном. Предпочтительными значениями радикала R³ являются водород, циано, фенил, 5-тетразолил, карбокси, (низший)алкоксикарбонил и -CONR⁵R⁶, где R⁵ обозначает водород, a R⁶ обозначает фенил, фенил, замещенный (низшей)алкоксигруппой, гидроксигруппой, гидрокси(низшим)алкилом, карбоксигруппой, (низший) алкилендиоксигруппой либо фенилом, пиридилом, 5-тетразолилом, (низшим)алкилом, циано(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, ди(низший) алкиламино (низшим)алкилом, карбокси (низшим)алкилом, (низший)алкоксикарбонил (низшим)алкилом, -(низший) алкоксикарбониламино (низшим)алкилом или фенил (низший) алкокси-карбонилом; или NR⁵R⁶ обозначает морфолино, 2,6-диметилморфолино, пиперидине, пиперазино, N⁴- (низший)алкилпиперазино, N-формилпиперазино или N⁴- (низший)алкоксикарбонилпиперазино. R⁴ предпочтительно обозначает водород. Предпочтительными значениями радикала Z являются гидрокси или, когда R^a обозначает водород или (низший) алкил, -OC(O)NR⁸, где R⁸ обозначает фенил или пиридил. А и Y предпочтительно обозначают кислород, n предпочтительно равно 0.

Соединения формулы I и их соли являются ингибиторами рецепторов эндотелина. Следовательно, они могут применяться при лечении заболеваний, связанных с активностями эндотелина, прежде всего болезней кровеносной системы, таких, как гипертензия, ишемия, сужение кровеносных сосудов и стенокардия.

Соединения формулы I и их соли в соответствии с изобретением могут быть получены а) взаимодействием соединения формулы II где R², R³, R⁴, R^a, R^b, A, X, Y, Z и n имеют указанные выше значения, а амино- или гидроксигруппы, которые необязательно содержатся в R³ и Z, находятся в защищенной форме, с реакционноспособным производным сульфоновой кислоты формулы R¹SO₂OH; или б) взаимодействием соединения формулы III где R¹-R⁴, А и X имеют указанные выше значения, в присутствии основания с соединением формулы HalCH₂(CR^aR^b)_nCH₂OH, где Hal обозначает галоген, а гидроксигруппа(ы), присутствующая(ие) в последнем соединении, могут находиться в защищенной форме; или в) взаимодействием соединения формулы I, где Z обозначает гидрокси или амино, а другие амино- или гидроксигруппы, которые могут присутствовать в молекуле, находятся в защищенной форме, в1) с изоцианатом формулы R⁸NCO или карбамоилхлоридом формулы R⁸NCOCl, где R⁸ имеет указанные выше значения, или в2) с фосгеном, а затем со спиртом формулы R⁸OH; или с эфиром хлормуравьиной кислоты формулы R⁸OC(O)Cl; или г) конденсацией соединения формулы I, где R³ обозначает карбокси, с соединением формулы NHR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ имеют указанные выше значения; или д) взаимодействием соединения формулы I, где R³ обозначает циано, а остальные символы имеют указанные выше значения, с NH₄Cl и азидом натрия; или е) обработкой соединения формулы IV где R¹-R⁴, R^b, А, X и Y имеют указанные выше значения, окислителем, при необходимости удалением амино- или гидроксизащитных групп, содержащихся в продукте реакции, и при необходимости трансформированием заместителей, содержащихся в полученном соединении формулы I, и/или превращением полученного соединения формулы I в соль.

В качестве реакционноспособных производных сульфоновой кислоты формулы R¹SO₂OH для взаимодействия с соединением формулы II могут рассматриваться, например, галогениды, такие, как хлориды. Реакцию можно осуществлять хорошо известным способом, применяемым для получения сульфонамидов, например, в инертном органическом растворителе, таком, как диметилсульфоксид, обычно при нагревании и в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере аргона. Реакционноспособные амино- или гидроксигруппы, присутствующие в заместителях R³ и/или Z, должны находиться в форме, защищенной традиционными защитными группами, такими, как трет-бутилкарбонил или тетрагидропиранил. Введение таких защитных групп обычно осуществляют на ранней стадии при получении рассматриваемых исходных продуктов. Отщепление защитных групп при получении соединений формулы I может быть осуществлено традиционными способами, например, обработкой кислотой для отщепления тетрагидропиранильной или трет- бутоксикарбонильной групп.

В варианте б) способа, который предпочтительно применяют для получения соединений формулы I, где X обозначает азот, в качестве сореагентов для соединения формулы III целесообразно использовать соединения, в которых Hal обозначает йод, и карбонат серебра в качестве основания. Реакцию обычно осуществляют при нагревании в инертном органическом растворителе, например, в толуоле при нагревании до приблизительно 100^oC.

Взаимодействие в соответствии с вариантом в) способа может быть осуществлено хорошо известным методом, применяемым для получения карбаматов и мочевин из спиртов и соответственно аминов. Так, в варианте в1) соединение формулы I, где Z обозначает гидрокси, может быть подвергнуто взаимодействию с изоцианатом формулы R⁸NCO в пригодном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, таком, как толуол, обычно при нагревании, с получением соединения формулы I, где Z обозначает - OC(O)NHR⁸. Изоцианат может быть получен in situ, например, из азида формулы R⁸CON₃ путем термического разложения. Соответственно соединения формулы I, где Z обозначает -NHC(O)OR⁸, могут быть получены с использованием соединений формулы I, где Z обозначает амино.

В соответствии с вариантом в2) соединение формулы I, где Z обозначает кислород, может быть превращено в соединение формулы I, где Z обозначает группу -OC(O)OR⁸, путем взаимодействия с фосгеном и затем со спиртом формулы R⁸OH. Вместо фосгена может быть использована фосгеновая соль, такая, как дифосген (Cl-СООCCl₃) или трифосген (CO(OCCl₃)₂). Аналогично этому соединения формулы I, где Z обозначает -NHC(O)OR⁸, получают исходя из соединений формулы I, где Z обозначает амино. Фосген обычно применяют в виде раствора в инертном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, таком, как толуол. Взаимодействие с фосгеном может быть осуществлено при комнатной температуре. Хлорангидрид, получаемый в качестве промежуточного продукта, сразу подвергают взаимодействию со спиртом R⁸OH, обычно при нагревании.

Взаимодействие в соответствии с вариантом г) может быть осуществлено хорошо известным методом для получения амидов кислот. Обычно реакцию осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого, как бензилоктилфталат (ВОР) или дициклогексилкарбодиимид, в инертном органическом растворителе, таком, как, например, ацетонитрил или тетрагидрофуран.

Взаимодействие в соответствии с вариантом д) осуществляют в пригодном растворителе, таком, как диметилформамид, обычно при нагревании, с получением соединений формулы I, где R³ обозначает 2-тетразолил.

Согласно варианту е) получают соединения формулы I, где R^a и Z обозначают гидрокси. Окисление может быть осуществлено, например, с использованием тетроксида осмия в растворителях, таких, как ацетон.

Заместители, присутствующие в полученном таким образом соединении формулы I, могут быть модифицированы. Например, эфирная группа может быть омылена до карбоксильной группы, например, путем обработки водной спиртовой щелочью. Кроме того, N-гетероциклильные остатки, такие, как пиридил, могут быть окислены до N-оксидов. Все эти реакции могут быть осуществлены хорошо известными способами. Соединения формулы I могут быть превращены хорошо известным способом в соли, например, в соли щелочных металлов, такие, как соли Na и К, или соли щелочно-земельных металлов, такие, как соли Ca или Mg.

Соединения, используемые в качестве исходных продуктов, в том случае, если они неизвестны или их получение не описано ниже, могут быть получены по аналогии с известными способами или со способами, описанными ниже в примерах. Соединения формулы II, где X обозначает CH, могут быть получены исходя, например, из сложного эфира 5-нитро-3,4- дигидроксибензойной кислоты. Последовательность реакций, включающая замещение 4-гидроксигруппы хлором, например, путем обработки хлорирующим агентом, таким, как оксалилхлорид, в ДМФ, взаимодействие с соединением формулы HalCH₂(CR^aR^b)_nCH₂OR^x, где Hal обозначает галоген и R^x обозначает защитную группу, такую, как тетрагидропиранил, а остальные присутствующие гидроксигруппы находятся в защищенной форме, взаимодействие с фенолом R²OH или тиофенолом R²SH и восстановление нитрогруппы до аминогруппы, приводит к получению соединения формулы II, где X обозначает CH, Y обозначает кислород, Z обозначает защищенную гидроксигруппу, R³ обозначает этерифицированную карбоксигруппу, а R⁴ обозначает водород. Аналогичная методика может быть использована для получения соответствующих соединений формулы II, где Y обозначает серу. Этерифицированная карбоксигруппа в получаемых таким образом соединениях может быть трансформирована в другой радикал R³ хорошо известным способом. Альтернативно этому с использованием в этой реакции соответствующим образом замещенных исходных продуктов также могут быть получены соответствующие соединения формулы II, где R⁴ обозначает (низший) алкил.

Соединения формулы III, где X обозначает азот, могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы R³-C(NH)-CH₂CN сначала с этил-MgBr, а затем с соединением формулы C(NH)-CH₂CN с получением соединения формулы R²ACH₂COCl. Замыкание кольца с получением 2-гидрокси-3-АR²-4-амино-6-R³-пиридина осуществляют обработкой основанием, таким, как амид натрия, в диоксане. Взаимодействие с соединением формулы R¹SO₂Cl приводит к получению производного O, N-дисульфонила, от которого сульфонильная группа может быть избирательно отщеплена путем нагревания до 60^oC с 1н. этанольным раствором NaOH. Полученное таким образом соединение формулы II может быть превращено в требуемое соединение формулы II с помощью соединения формулы Hal-CH₂(CR^aR^b)_nCH₂OR^x, где R^x обозначает защитную группу, такую, как тетрагидропиранил, а остальные присутствующие гидроксигруппы находятся в защищенной форме. Описанную выше последовательность реакций предпочтительно осуществлять с использованием в качестве исходных продуктов соединений, в которых R³ обозначает такой заместитель, как алкил или фенил, стабильный в используемых условиях реакции, например, по отношению к амиду натрия при циклизации, или в которых нестабильный или реактивный заместитель, такой, как, например, карбоксигруппа, присутствует в виде производных, например, в виде сложного эфира, и этот заместитель далее необязательно функционально модифицируют.

Соединения формулы I обладают избирательным ингибирующим действием по отношению к рецепторам А и В эндотелина (ET_A и ET_B), что может быть проиллюстрировано на описанных ниже примерах методов тестирования.

1. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными ET_A-рецепторами кДНК, кодирующую ET_A-рецепторы плаценты человека, клонировали (М. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi и С. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетка насекомого. Из ферментера объемом 23 л путем центрифугирования (3000 х g, 15 минут, 4^oC) через 60 часов после заражения выделяют клетки насекомого, зараженные бакуловирусом, ресуспендируют в трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и вновь центрифугируют. После дополнительного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендируют в 800 мл того же самого буфера и лиофилизируют при -120^oC. При оттаивании суспензии в этой гипотонической буферной смеси происходит дезинтеграция клеток. После повторного цикла лиофилизация/оттаивание суспензию гомогенизируют и центрифугируют (25000 х g, 15 минут, 4^oC). После суспендирования в трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахароза) аликвоты объемом 1 мл (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) хранят при -85^oC.

Для анализа связывания лиофилизированные препараты мембраны подвергают оттаиванию и после центрифугирования при 20^oC и 25000 g в течение 10 минут ресуспендируют в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5%-ный бычий сывороточный альбумин). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащей 5 мкг протеина, инкубируют с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов в минуту, конечная концентрация 20 пМ) и со 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляют при 20^oC в течение 2 часов или при 4^oC в течение 24 часов. Разделение свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляют путем фильтрации через стекловолоконный фильтр.

II. Ингибирование связывания эндотелина с мембранами плаценты человека (ET_B-рецептор) (см. в Life Sci. 44: 1429 (1988)) Плаценту человека гомогенизируют в 5 мМ трис-буфере, pH 7,4, который содержит 1 мМ MgCI₂ и 250 мМ сахарозу. Гомогенат центрифугируют при 4^oC и 3000 х g в течение 15 минут, супернатант, содержащий фракцию плазматических мембран, центрифугируют при 72000 х g в течение 30 минут и осадок промывают 75 мМ трис-буфером, pH 7,4, который содержит 25 мМ MgCl₂. После этого осадок, полученный в каждом случае из 10 г исходной ткани, суспендируют в 1 мл 75 мМ трис-буфера, pH 7,4, который содержит 25 мМ MgCl₂ и 250 мМ сахарозу, и лиофилизируют при -20^oC в виде аликвот объемом 1 мл.

Для анализа связывания лиофилизированные препараты мембраны подвергают оттаиванию и после центрифугирования при 20^oC и 25000 х g в течение 10 минут ресуспендируют в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5%-ный бычий сывороточный альбумин). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащей 35 мкг протеина, инкубируют с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов в минуту, конечная концентрация 20 пМ) и со 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляют при 20^oC в течение 2 часов или при 4^oC в течение 24 часов. Разделение свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляют путем фильтрации через стекловолоконный фильтр.

Ингибирующая активность соединений формулы I по отношению к ET_A- и ET_B-рецепторам, определенная с использованием этого метода тестирования, приведена в таблице 1 в виде IC₅₀, т.е. в виде концентрации [мкМ], которая необходима для 50%-ного ингибирования специфического связывания ¹²⁵I-эндотелина.

III. Ингибирование вызываемых эндотелином сокращений в выделенных кольцах аорты крысы Кольца длиной 5 мм отрезали от грудной аорты взрослых крыс линии Wistar-Kyoto. Эндотелий удаляли путем осторожного стирания внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при 37^oC в 10 мл раствора Кребса-Хенселейта в отдельную ванну, которую насыщали газом с составом 95% O₂ и 5% СО₂. Измеряли изометрическое растяжение колец. Кольца предварительно растягивали с силой натяжения 3 г. После инкубации в течение 10 минут с тестируемым соединением или с носителем добавляли кумулятивные дозы эндотелина-1. Активность тестируемого соединения оценивали по наблюдаемому смещению вправо кривой доза-активность эндотелина-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Это смещение вправо (или "отношение доз", ОД) соответствует коэффициенту изменения значений ЕС₅₀ эндотелина-1 в присутствии и при отсутствии антагониста, где значение ЕС₅₀ соответствует концентрации эндотелина, необходимой для сокращения ткани на половину от максимального.

Соответствующее значение pA₂, которое является мерой активности тестируемого соединения, определяли по "отношению доз" ОД для каждой отдельной кривой доза-активность с использованием компьютерной программы на основе следующего уравнения: pA₂ = log (ОД-1) - log (концентрация антагониста) Значение ЕС₅₀ эндотелина при отсутствии тестируемых соединений составляет 0,3 нМ.

Значения pA₂, полученные для соединений формулы I, приведены в таблице 2.

Вследствие их способности ингибировать связывание эндотелина соединения формулы I могут применяться в качестве лекарств для лечения заболеваний, связанных с повышением частоты вазоконстрикции (сужение кровеносных сосудов). Примерами таких нарушений являются высокое кровяное давление, прежде всего высокое легочное кровяное давление и субарахноидное кровоизлияние. Кроме того, показаниями, при которых могут применяться соединения по изобретению, являются коронарные нарушения, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, церебральная ишемия, церебральный инфаркт, мигрень и синдром Рейно. Соединения по изобретению также могут применяться при атеросклерозе, для предупреждения рестеноза после вызванного катетером расширения сосудов, при воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, язве cruris, сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, шоке, гломерунефрите, почечной колике, глаукоме, астме, для диализа и при лечении и для профилактики осложнений при диабете и осложнений при введении циклоспорина, а также при других заболеваниях, связанных с нарушением активностей эндотелина.

Соединения формулы I могут вводиться орально, ректально, парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, подоболочечно или трансдермально, или подъязычно либо в виде глазных препаратов или в виде аэрозоля. Примерами форм применения являются капсулы, таблетки, суспензии или растворы для орального введения, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы в виде аэрозолей.

Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозы, при которых соединения формулы I вводят в эффективных количествах, зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и потребностей пациента и способа введения. В целом допускаются дозы приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день. В указанном диапазоне доз соединения формулы I не токсичны. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут включать инертные добавки или добавки, также являющиеся фармакодинамически активными. Таблетки или гранулы, например, могут содержать ряд связующих веществ, наполнителей, носителей или растворителей. Жидкие препараты могут представлять собой, например, форму стерильного смешивающегося с водой раствора. Капсулы помимо действующего вещества могут содержать наполнитель или загуститель. Кроме того, также могут присутствовать улучшающие вкус добавки, а также вещества, обычно применяемые в качестве консервантов, стабилизаторов, сохраняющих влагу и эмульгирующих агентов, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Ранее указанные носители и растворители могут включать органические или неорганические вещества, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п. Необходимо, чтобы все адъюванты, применяемые при производстве препаратов, являлись нетоксичными.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. В этих примерах аббревиатура "КТ" обозначает комнатную температуру, MeOH обозначает метанол, а ДМСО обозначает диметилсульфоксид.

Пример 1 а) 2,08 г метил-3-амино-4- (2-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в пиридине (30 мл), по каплям при охлаждении на льду обрабатывали раствором, содержащим 2,09 г 4-трет- бутилбензолсульфонилхлорида в толуоле (15 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органическую фазу промывали 2н. раствором HCl и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали метил-3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат в виде смолы.

б) Раствор, содержащий 4,6 г метил-3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата в метаноле (50 мл), обрабатывали при КТ 4 мл 2н. водной HCl и раствор далее перемешивали при КТ еще в течение 2 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и разбавленным раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂/Cl₂/этилацетата (5/1) в качестве элюента. Таким путем получали 2,57 г метил-3- (4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензоата в виде белой пены. МС: 528,4 (М-Н).

Получение исходного вещества: в) 18,87 мл оксалилхлорида при -20^oC добавляли по каплям к 16,95 мл ДМФ. Смеси давали прореагировать при -20^oC в течение 10 минут. Затем к ней медленно по каплям добавляли раствор, содержащий 15,63 г метил-3,4-дигидрокси-5-нитробензоата в ДМФ (100 мл), поддерживая температуру реакционной смеси на уровне от -10^oC до -20^oC. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем выдерживали в течение еще 5 часов в масляной бане при 100^oC (температура бани). Реакционный раствор темного цвета сливали на ледяную воду, экстрагировали при КТ этилацетатом и органическую фазу трижды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали метил-4- хлор-3-гидрокси-5-нитробензоат в виде твердого вещества желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

г) 6,84 г метил-4-хлор-3-гидрокси-5- нитробензоата растворяли в ацетоне (150 мл), последовательно обрабатывали при КТ 10,19 г карбоната калия и 11,19 г 2-(2- йодэтокси)тетрагидропирана и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем смесь сливали на воду, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток подвергали быстрой хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана/простого эфира (2/1). Таким путем получали требуемый метил-4-хлор- 3-нитро-5- [2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоат в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

д) 4,28 г метил-4-хлор-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси) этокси] бензоата растворяли в ацетоне (250 мл), обрабатывали при КТ 5,0 г карбоната калия, 1,93 г гваякола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем эту смесь сливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу трижды промывали 5%-ным раствором гидроксида натрия, затем водой, сушили над сульфатом натрия и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт (6 г) подвергали быстрой хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана/простого эфира (1/1). Таким путем получали требуемый метил-4-(2-метоксифенокси)-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси] бензоат в виде порошка светло-желтого цвета.

е) 4,3 г метил-4-(2-метоксифенокси)-3-нитро-5-[2- (тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензоата растворяли в этаноле (250 мл), обрабатывали 0,75 г Ni Ренея в качестве катализатора и гидрировали при КТ в течение 3,5 часов. Катализатор отфильтровывали и раствор концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали метил-3-амино-4-(2-метоксифенокси)-5- [2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Пример 2 2,57 г метил-3-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)- 4-(2-метоксифенокси) бензоата растворяли в метаноле (50 мл), обрабатывали 19,4 мл 1М раствора NaOH и далее выдерживали при 65^oC в течение 2 часов. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl (pH 1) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойную кислоту в виде белой пены. МС: 514,3 (М-Н).

Пример 3 77 мг 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (5 мл), добавляли в указанной последовательности 28 мкл н-этилдиизопропиламина, 73 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и 14 мкл морфолина, после чего смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (20/1) в качестве элюента. Таким путем получали 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил] бензолсульфонамид в виде белой пены. МС: 583,5 (М-Н).

Пример 4 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5- (2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и пиперидина получали 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1-карбонил)фенил]бензолсульфонамид. МС: 581,4 (М-Н).

Пример 5 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и 2-пиридин-2-илэтиламина получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-N-(2-пиридин-2- илэтил)бензамид. МС: 681,4 (М-Н).

Пример 6 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)бензойной кислоты и бензиламиноацетата получали бензил-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоиламино] ацетат. МС: 661,4 (М-Н).

Пример 7 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)бензойной кислоты и анилина получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-N-фенилбензамид. МС: 589,4 (М-Н).

Пример 8 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и аминоацетонитрила получали 3- (4-трет-бутилбензолсульфониламино)-N-цианметил-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензамид. МС: 552,3 (М-Н).

Пример 9 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-N-(2- диметиламиноэтил)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензамид. МС: 584,4 (М-Н).

Пример 10 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и трет- бутил-(2-аминоэтил)карбамата получали трет-бутил-(2-[3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензоиламино] этил) карбамат. МС: 656,3 (М+Н).

Пример 11 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и 3-пиколиламина получали 3-(4- трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-N-пиридин-3-илметилбензамид. МС:640,4(М+Н).

Пример 12 По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси) бензойной кислоты и бензиламина получали N-бензил- 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензамид. МС: 603,3 (М-Н).

Пример 13 Путем щелочного омыления бензил-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси) -4-(2-метоксифенокси)бензоиламино] ацетата получали [3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоиламино]уксусную кислоту. МС: 571,2 (M-H).

Пример 14 Раствор, содержащий 75 мг 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5- (морфолин-4-карбонил)фенил] бензолсульфонамида, 40 мг азида 2- пиридилкарбоновой кислоты и 7 мг пара-диметиламинопиридина в толуоле (5 мл), выдерживали при 80^oC в течение 2 часов. Толуол удаляли на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором HCl. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель окончательно удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата/MeOH (60/60/3) в качестве элюента. Таким путем получали 2-[3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4- карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. Твердое вещество белого цвета, 55 мг. МС: 705,5 (M-H).

Пример 15 По аналогии с примером 14 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2- [3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5- (2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 738,4 (M-H).

Пример 16 По аналогии с примером 14 из 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5- (пиперидин-1-карбонил)фенил]бензолсульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1 -карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 701,3 (M-H).

Пример 17 По аналогии с примером 14 из N-бензил- 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-бензилкарбамоил-3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 723,3 (M-H).

Пример 18 По аналогии с примером 14 из бензил-[3-(4-трет- бутил