Производные 5-(гидроксиметил)-оксазолидин-2-она, способы их получения, лекарство и фармацевтический состав

Производные 5-(гидроксиметил)-оксазолидин-2-она, способы их получения, лекарство и фармацевтический состав

Реферат

 

Описаны производные 5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-она формулы I, где Х представляет собой атом кислорода, серы или группу NR, где R является атомом водорода или С₁-С₄-алкилом, нормальным или разветвленным; R₁ представляет собой атом водорода или метильную группу; R₂ представляет собой (i) группу R₃O, в которой R₃ является либо атомом водорода, либо бензильной группой, возможно замещенной атомом водорода, либо бензильной группой, возможно замещенной атомом галогена или нитро- или метилендиоксигруппой, либо является группой метоксиэтил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил или 4,4,4-трифторбут-2-енил, или (ii) группу -СН= СН-R₄ или -CH₂-CH₂-R₄, в которой R₄ представляет атом водорода или группу фенил, 3,3,3-трифторпропил или 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил, в форме энантиомеров или диастереомеров, или смесей этих различных форм, включая рацемические смеси. Также раскрыты насколько способов получения описанных соединений, лекарство и фармацевтический состав на их основе. Изобретение может быть использовано для получения медикаментов, применяемых для лечения депрессивных состояний любого происхождения. 7 c. и 4 з.п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение касается производных изоиндолов, более конкретно, производных 5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-она, замещенных в положении 3 индазольным, бензизоксазольным или бензизотиазольным циклом, способ их получения и их применение в терапии.

Известны (заявка на патент EP-A-0425209) производные нафтилоксазолидинона, проявляющие активность ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).

Настоящее изобретение касается новых соединений, отвечающих общей формуле (I) в которой X представляет собой атом кислорода, атом серы или группу NR, где R является атомом водорода или C₁-C₄ алкилом, нормальным или разветвленным, R₁ представляет собой атом водорода или метильную группу и R₂ представляет собой: (i) группу R₃O, в которой R₃ является либо атомом водорода, либо бензильной группой, возможно замещенной атомом галогена, или нитро- или метилендиокси группой, либо группой метоксиэтил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил или 4,4,4-трифторбут-2-енил, или (ii) группу -CH=CH-R₄ или -CH₂-CH₂-R₄, в которой R₄ представляет собой атом водорода или группу фенил, 3,3,3-трифторпропил или 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил.

Соединения формулы (I) включают один или два асимметрических атома углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти разные формы, так же как их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I), в которых X является атомом кислорода и R₂ представляет собой группу -CH=CH-R₄, за исключением соединений, в которых R₄ является атомом водорода, существуют в форме цис или транс изомеров. Эти формы, так же как их смеси, являются частью данного изобретения.

Соединения формулы (I), в которых R₂ представляет собой группу R₃O, где R₃ является группой 4,4,4-трифторбут-2-енил, существуют в форме цис и транс изомеров. Эти формы, так же как их смеси, являются частью данного изобретения.

Предпочтительными соединениями являются те, для которых: X представляет собой атом кислорода, атом серы или группу NR, причем R является атомом водорода или C₁-C₄ алкилом, нормальным или разветвленным.

R₁ представляет собой метильную группу или атом водорода и R₂ представляет собой группу R₃O, в которой R₃ представляет собой либо атом водорода, либо бензильную группу, возможно замещенную атомом галогена, или нитро- или метилендиоксигруппой, либо группу метоксиэтил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил или 4,4,4-трифторбут-2-енил, в форме энантиомеров или диастереоизомеров, или смесей этих разных форм, включая рацемические смеси.

Другими предпочтительными соединениями являются те, для которых: X представляет собой атом кислорода, атом серы или группу NR, причем R является атомом водорода или C₁-C₄ алкилом, нормальным или разветвленным, R₁ представляет собой метальную группу или атом водорода, и R₂ представляет собой группу -CH=CH-R₄ или -CH₂-CH₂-R₄ и в которой R₄ представляет собой атом водорода или группу фенил, 3,3,3-трифторпропил или 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил, в форме энантиомеров или диастереоизомеров или смесей этих разных форм, включая рацемические смеси.

Наиболее предпочтительными соединениями являются те, для которых: X представляет собой атом кислорода, R₁ представляет собой метильную группу или атом водорода, и R₂ представляет собой: (i) группу R₃O, в которой R₃ представляет собой либо атом водорода, либо бензильную группу, в ряде случаев замещенную атомом галогена, или (ii) группу -CH=CH-R₄ или -CH₂-CH₂-R₄ и в которых R₄ представляет собой атом водорода или фенильную группу, 3,3,3-трифторпропил или 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил, в форме энантиомеров или диастереоизомеров, или смесей этих разных форм, включая рацемические смеси.

Среди этих соединений можно привести соединения, для которых: X представляет собой атом кислорода, R₁ представляет собой метильную группу или атом водорода и R₂ представляет собой либо гидроксильную группу, либо фенилметоксильную группу, в ряде случаев замещенную атомом галогена или нитро- или метилендиокси-группой, либо 4,4,4-трифторбутоксильную группу, либо 4,4,4-трифтор-3-гидроксибутоксильную группу, в форме энантиомеров или диастереоизомеров или смесей этих разных форм, включая рацемические смеси, и в особенности, можно назвать (S)-5-метоксиметил-3-[6-(4,4,4- трифторбутокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он.

Соединения формулы (I), в которой R₁ является метильной группой, и R₂ является группой R₃, могут быть получены по способу, проставленному в приложении 1, по этому способу обрабатывают производное изоиндола формулы (II) одним из изомеров 4(R) или 4(S) 4-метоксиметил-1,3-диоксолана формулы (IIIa), в присутствии карбоната калия с получением 5(S) или 5(R) изомера соединения формулы (Ia) согласно данному изобретению. Затем можно дебензилировать соединение (Ia) каталитическим гидрированием в классических для специалиста условиях или с помощью кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с получением изомера 5(S) или 5(R) соединения формулы (Ib) согласно данному изобретению. Затем можно обработать соединение (Ib) либо соединением формулы R₃Y, в которой R₃ определен как в формуле (I) выше, за исключением значений водорода и незамещенного бензила, а Y представляет собой уходящую группу, такую как атом хлора или брома или тозилоксигруппу, в присутствии карбоната калия, либо соединением формулы R₃OH, в котором R₃ определен как ранее, в присутствии трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, с получением 5(S) или 5(R) изомеров соединений формулы (Ic) в соответствии с данным изобретением, в котором R₃ определен как ранее. В каждом из соединений формул (II), (Ia), (Ic), упомянутых здесь, X имеет одно из значений, данных в формуле (I), и Bn представляет собой бензильную группу. Соединения формулы (I), для которых X представляет собой группу NH, могут быть получены по примеру соединений формулы (Ic), где X представляет собой группу NCH₃, с помощью перекиси бензоила.

Соединения формулы (I), в которых R₁ является метильной группой и R₂ является группой -CH=CH-R₄ или группой -CH₂-CH₂-R₄, могут быть получены по способу, представленному в приложении 2. По этому способу обрабатывают соединение формулы (Ib) в соответствии с изобретением трифторметансульфоновым ангидридом. Полученное таким образом соединение формулы (IV) приводят во взаимодействие с трибутилвинилоловом в присутствии хлорида лития и тетракис(трифенилфосфин) палладия. Затем обрабатывают соединение формулы (Id) согласно изобретению озоном, затем диметилсульфидом, в дихлорметане, и полученное соединение формулы (V) приводят во взаимодействие с иодидом трифенилфосфония формулы R₄CH₂PPh₃⁺I^-, в котором R₄ определено как выше в формуле (I), за исключением значения водорода, в присутствии карбоната калия. Затем восстанавливают соединение формулы (Ie) согласно изобретению, в котором R₄ определено как ранее, водородом в присутствии катализатора с получением соединения формулы (If) согласно изобретению, в котором R₄ определено как ранее. В каждом из соединений (Ib), (IV), (Id), (V), (Ie) и (If), X такой как определен выше в формуле (I).

Соединения формулы (I), в которых R₁ является атомом водорода и R₂ является группой OR₃, где R₃ определено как в формуле (I) выше, могут быть получены способом, представленным в приложении 3. Согласно этому способу обрабатывают соединение формулы (II) одним из изомеров 4(R) или (4S) 4-фенилметоксиметил-1,3-диоксолан-2-она (IIIb), в присутствии карбоната калия с получением изомера 5(S) или (R) соединения формулы (VI). Дебензилируют изомер формулы (VI) каталитическим гидрированием с получением изомера 5(S) или 5(R) соединения формулы (Ib), такой как определено выше. Затем обрабатывают это соединение соединением формулы R₃Y, в которой R₃ определен как выше в формуле (I), за исключением значения водорода, и Y представляет собой уходящую группу, такую как атом хлора или брома или тозилокси группа, с получением изомеров 5(S) или 5(R) соединений формулы (Ic) соответственно изобретению, в которой R₃ определен как раньше. Во всех соединениях (II), (Ib), (Ic), (VI), определенных выше, X определен как в формуле (I) выше.

Соединения (Ig), для которых R₁ представляет собой атом водорода и R₂ является группой -CH=CH-R₄ или -CH₂-CH₂-R₄, получают деметилированием соединений (If) соответственно изобретению с помощью трибромида бора, согласно способу, описанному в приложении 2.

Соединение формулы (II) получают по способу, представленному в приложении 4. Согласно этому способу, обрабатывают 2-фтор-4-гидроксибензонитрил бензилбромидом в присутствии карбоната калия. Затем обрабатывают полученный таким образом 2-фтор-4-фенилметоксибензонитрил тремя разными способами соответственно значению X: - когда X представляет собой атом кислорода: обрабатывают 2-фтор-4-фенилметоксибензонитрил оксимом ацетона, в присутствии трет-бутанолата калия, с получением 2-[[(1-метилэтилиден)амино] окси] -4-фенилметоксибензонитрил, который приводят во взаимодействие с раствором хлористоводородной кислоты в этаноле, - когда X представляет собой атом серы: обрабатывают 2-фтор-фенилметоксибензонитрил серой и аммиаком в пропаноле, - когда X представляет собой группу NR, причем R является C₁-C₄ алкилом, нормальным или разветвленным: обрабатывают 2-фтор-4-фенилметоксибензонитрил посредством R₅NHNH₂, где R₅ является C₁-C₄ алкилом, нормальным или разветвленным, в этаноле.

Каждый из этих способов ведет к получению соединения формулы (VII), где X представляет собой атом кислорода, атом серы или группу NR, причем R является C₁-C₄ алкильной цепью, нормальной или разветвленной. Соединение формулы (VII) обрабатывают этиловым эфиром хлорформиата в присутствии гидрокарбоната натрия с получением соединения формулы (II), в которой X определен как раньше.

Изомер 4(S) соединения формулы (IIIa) представляет собой известное соединение, получение которого описано в патенте EP-0511031.

Его изомер 4(R) получают тем же самым способом, исходя из (R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол.

Изомер 4(S) соединения (R)-фенилметоксиметил-1,3-диоксолан-2-она формулы (IIIb) представляет собой известное соединение, получение которого описано Helvetica Chimica Acta, 66, 1210-1240 (1983).

Его изомер 4(R) получают по тому же самому методу, исходя из (p)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1: (S)-5-метоксиметил-3-[1-метил-6-(фенилметокси)-1H- индазол-3-ил]оксазолидин-2-он 1.1 (R)-4-метоксиметил-3-[1-метил-6-(фенилметокси)-1H-индазол-3- ил]оксазолидин-2-он В реактор на 6 л, снабженный холодильником, датчиком температуры и дополнительной емкостью, вводят 420 г (10,5 мол) гидроксида натрия в гранулах. К раствору, перемешиваемому при 20^oC, добавляют 2,3 л дихлорметана, 396 г (3,00 мол) (R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол ([]²_d⁰ = -11; c = 4; метанол) и 20,5 г (0,090 мол) хлорида бензилтриэтиламмония. Затем добавляют 567 г (4,50 мол) диметилсульфата в течение 50 мин, поддерживая температуру ниже 30^oC. Смесь перемешивают в течение 18 ч, затем добавляют 1 л воды. Отделяют органическую фазу и промывают ее с помощью 0,5 л воды. Реэкстрагируют водные фазы с помощью 3 л дихлорметана, потом объединяют органические фазы, их фильтруют и концентрируют перегонкой при пониженном давлении. Получают 496 г продукта.

1.2. (S)-3-метоксипропан-1,2-диол Нагревают при 60^oC, при перемешивании, смесь 496 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 220 мл деминерализованной воды, потом добавляют 1,5 мл 36% соляной кислоты. Нагревание продолжают в течение 40 мин, затем доводят pH среды до 8-9 добавлением 19 мл триэтиламина. Растворитель выпаривают при давлении 5,2 кПа, при температуре ниже 70^oC, затем перегоняют остальное при 61^oC при давлении 13 Па. Получают 246 г продукта.

[]²_d⁰ = +5,8 (c = 4; метанол).

1.3. (R)-4-метоксиметил-1,3-диоксолан-2-он В колбу, снабженную дополнительной емкостью и установкой для перегонки, вводят 245 г (3,31 мол) (S)-3-метоксипропан-1,2-диола и 560 мл (4,62 мол) диэтилкарбоната. Смесь нагревают при 95^oC, затем добавляют раствор метилата натрия, полученного исходя из 10 мл метанола и 0,5 г (0,02 мол) натрия. Отгоняют в течение 2 ч этанол, образовавшийся в ходе реакции (температура массы: от 95 до 112^oC; температура колонки: от 82 до 78^oC), затем смесь охлаждают и перегоняют при давлении 13 Па с отделением избытка диэтилкарбоната. Получают 267 г продукта.

[]²_d⁰ = +30,3 (c = 1; дихлорметан).

1.4. 2-фтор-4-(фенилметокси)бензонитрил К раствору 13,3 г (0,106 мол) 2-фтор-4-гидроксибензонитрила в 150 мл ацетонитрила добавляют 15,2 мл (0,127 мол) бензилбромида и 29,3 г (0,212 мол) карбоната калия. Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин, затем ее фильтруют, концентрируют фильтрат при пониженном давлении и разбавляют полученное масло в минимальном количестве дихлорметана. После кристаллизации добавлением диизопропилового эфира, фильтрования и сушки получают 20,3 г продукта.

Температура плавления: 87^oC.

1.5. 1-метил-6-(фенилметокси)-1H-индазол-3-амин Нагревают при кипении с обратным холодильником 20 г (0,088 мол) 2-фтор-4-(фенилметокси)бензонитрил с 60 мл раствора этанола и 15,45 мл (0,29 мол) раствора метилгидразина в течение 11 ч. Смесь охлаждают до 0^oC, затем собирают осадок фильтрованием. Этот осадок промывают этанолом, затем эфиром. Получают 20,2 г продукта.

Температура плавления: 150^oC.

1.6. Этиловый эфир [1-метил-6-(фенилметокси)-1H-индазол-3-ил]карбаминовой кислоты К раствору 19,7 г (0,078 мол) 1-метил-6-(фенилметокси)-1H-индазол-3-амина в 200 мл смеси тетрагидрофуран/вода (9/1) добавляют 9,8 г гидрокарбоната натрия (0,117 мол), затем добавляют, по каплям, поддерживая температуру при 25^oC, 8,9 мл (0,093 мол) этилхлорформиата. Получают молочного цвета суспензию, которую продолжают перемешивать в течение 30 мин, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном и водой. Органическую фазу декантируют, сушат ее над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 20,1 г продукта.

Температура плавления: 204^oC.

1.7. (S)-5-метоксиметил-3-[1-метил-6-(фенилметокси)-1H-индазол-3- ил] оксазолидин-2-он Нагревают при 135^oC смесь 1,03 г (7,8 ммол) (R)-4-метоксиметил-1,3-диоксолан-2-она и 82 мг (0,6 ммол) карбоната калия в 30 мл безводного диметилформамида, затем добавляют в продолжение 20 мин раствор 1,95 г (6 ммол) этилового эфира [1-метил-6-(фенилметокси)-1H-индазол-3-ил]карбаминовой кислоты в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 135^oC в течение 45 мин, затем охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке из диоксида кремния с помощью смеси этилацетат/циклогексан 50/50. Выделяют продукт в виде масла, который кристаллизуют и который растирают в диизпропиловом эфире. Получают 1,5 г продукта.

Температура плавления: 116-117^oC []²_d⁰ = +26,1 (c = 1; метанол) Пример 2: (S)-3-(6-гидрокси-1-метил-1H-индазол-3-ил)- 5-(метоксиметил)оксазолидин-2-он Гидрируют 3,1 г (8,4 ммол) (S)-5-(метоксиметил)-3-[1-метил- 6-(фенилметокси)-1H-индазол-3-ил] оксазолидин-2-она в 40 мл тетрагидрофурана и 40 мл этанола, в присутствии 500 мг 10%-ного палладия на угле (содержащего 50% влажности). После фильтрования катализатора и выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографически на колонке из диоксида кремния с помощью дихлорметана и получают 2,1 г продукта.

Температура плавления: 50-55^oC.

[]²_d⁰ = +33,8 (c = 1, метанол) Пример 3: (S)-5-метоксиметил-3-[1-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)- 1H-индазол-3-ил]оксазолидин-2-он Перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч смесь 524 мг (2 ммол) (S)-3-(6-гидрокси-1-метил-1H-индазол-3-ил)- 5-(метоксиметил)оксазолидин-2-она, 478 мг (2,5 ммол) 4,4,4-трифтор-1-бромбутана и 552 мг (4 ммол) карбоната калия в 10 мл ацетонитрила. Затем смесь охлаждают, ее фильтруют, отгоняют растворитель при пониженном давлении и очищают остаток перекристаллизацией из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир. Получают 0,4 г продукта в виде белого порошка.

Температура плавления: 103-104^oC []²_d⁰ = +25,6 (c = 1, метанол) Пример 4: (S)-5-метоксиметил-3-[6-(4,4,4-трифторбутокси)-1H- индазол-3-ил]оксазолидин-2-он Смесь 0,30 г (0,77 мол) (S)-5-метоксиметил-3-[1-метил-6-(4,4,4- трифторбутокси)-1H-индазол-3-ил]оксазолидин-2-она, 0,47 г (1,9 мол) перекиси бензоила в 10 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, собирают остаток метанолом и отфильтровывают нерастворимую часть. Затем добавляют 4 мл 1 н. гидрата окиси натрия. Перемешивают в течение 15 мин. Выделяют фильтрованием продукт и перекристаллизовывают его из н-бутанола. Получают 0,20 г продукта.

Температура плавления: 184,9-185,3^oC []²_d⁰ = +11,6 (c = 1; диметилсульфоксид) Пример 5: (S)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2- бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он 5.1. 2-[[(1-метилэтилиден)амино]окси]-4-(фенилметокси)бензнитрил Раствор 7,83 г (0,107 мол) оксима ацетона в 200 мл диметилформамида перемешивают в течение 30 мин в присутствии 12 г (0,11 мол) 95% трет-бутанолата калия. Затем добавляют, в течение 15 мин, раствор 20,3 г (0,089 мол) 2-фтор-4-(фенилметокси)бензнитрила в 100 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем выливают в ледяную воду. Закристаллизованный продукт фильтруют, растворяют его в дихлорметане, потом сушат раствор над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают 21,2 г продукта.

Температура плавления: 102^oC.

5.2. 6-(фенилметокси)-1,2-бензизоксазол-3-иламин Приводят во взаимодействие 20,2 г (0,072 мол) 2-[[(1-метилэтилиден)амино] окси]-4-(фенилметокси)бензнитрила с 340 мл раствора 4 н. хлороводородной кислоты в этаноле в течение 20 ч, затем растворитель выпаривают, после чего растворитель выпаривают. Затем кристаллизованный продукт растирают в дихлорметане, потом фильтруют и растворяют твердую фазу в минимальном количестве теплого метанола. Раствор подщелачивают гидратом окиси аммония, затем разбавляют водой. После фильтрования и промывания водой получают 16,3 г продукта.

Температура плавления: 166^oC.

5.3. Этиловый эфир [6-(фенилметокси)-1,2-бензизоксазол-3- ил]карбаминовой кислоты К раствору 10,1 г (0,042 мол) 6-(фенилметокси)-1,2-бензизоксазол-3-амина в 100 мл смеси 9/1 тетрагидрофурана и воды добавляют 8,8 мл (0,092 мол) этилхлорформиата и 10,6 г (0,126 мол) гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 18 ч, затем растворитель выпаривают и остаток обрабатывают дихлорметаном и водой. Декантируют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. После кристаллизации из изопропилового спирта и перекристаллизации из н-бутанола получают 11,5 г продукта.

Температура плавления: 144-146^oC.

5.4. (S)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2-бензизоксазол-3- ил]оксазолидин-2-он Нагревают до 140^oC смесь 5,4 г (0,034 мол) 4(R)-метоксиметил-1,3-диоксолан-2-она и 0,24 г (1,7 ммол) карбоната калия в 35 мл безводного диметилформамида, затем добавляют, в течение 20 мин, раствор 5,5 г (18 ммол) этилового эфира 6-(фенилметокси)-1,2-бензизоксазол-3-карбаминовой кислоты в 20 мл диметилформамида. Реакционную среду перемешивают при 140^oC в течение 40 мин, после этого ее охлаждают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке из двуокиси кремния с помощью смеси 30/70 этилацетата и циклогексана. После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 4,1 г продукта.

Температура плавления: 92,0-92,1^oC.

[]²_d⁰ = -8,6 (c = 1; дихлорметан).

Пример 6: (S)-3-(6-гидрокси-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 5-(метоксиметил)оксазолидин-2-он Раствор 3,9 г (0,011 мол) (S)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)- 1,2-бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-она в 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл этанола гидрируют в течение 30 мин в присутствии 1,1 г 5%-ного палладия на угле (содержащего 50% влажности). Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Получают 2,3 г продукта.

Температура плавления: 148,7-148,8^oC.

[]²_d⁰ = 14,2 (c = 1; диметилсульфоксид).

Пример 7: (S)-5-метоксиметил-3-[6-(4,4,4-трифторбутокси)-1,2- бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он Смесь 1,3 г (4,9 ммол) (S)-3-(6-гидрокси-1,2-бензизоксазол-3- ил)-5-метоксиметил-оксазолидин-2-она, 1,4 г (7,3 ммол) 4-бром-1,1,1-трифторбутана и 1,4 г (9,8 ммол) карбоната калия в 20 мл ацетонитрила перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении растворитель и очищают остаток хроматографически на колонке из диоксида кремния, элюируя дихлорметаном. После обработки растительной сажей в дихлорметане получают 1,5 г продукта.

Температура плавления: 120,4-120,5^oC.

[]²_d⁰ = +8,7 (c = 1; дихлорметан).

Пример 8: (R)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2- бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он Нагревают до 140^oC смесь 1,4 г (0,010 мол) 4(S)-метоксиметил-1,3-диоксолан-2-она и 0,1 г (0,0073 мол) карбоната калия в 35 мл безводного диметилформамида, потом в течение 20 мин добавляют раствор 2,5 г (0,0080 мол) этилового эфира 6-(фенилметокси)-1,2-бензизоксазол-3-карбаминовой кислоты в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 140^oC в течение 35 мин, затем смесь охлаждают и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке из диоксида кремния, используя смесь 25/75 этилацетата и циклогексана. После кристаллизации из изопропилового эфира получают 1,65 г продукта.

Температура плавления: 92,0-92,2^oC.

[]²_d⁰ = -9,6 (c = 1; дихлорметан).

Пример 9: (R)-3-(6-гидрокси-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 5-(метоксиметил)оксазолидин-2-он Раствор 21 г (0,059 мол) (R)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)- 1,2-бензизоксазол-3-ил] оксазолидин-2-она в 310 мл тетрагидрофурана и 310 мл этанола гидрируют в течение 30 мин в присутствии 6 г 5%-ного палладия на угле (содержащего 50% влажности). Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке из диоксида кремния с помощью смеси 2% метанола в дихлорметане. Получают 2,3 г продукта.

Температура плавления: 151,4-151,5^oC.

[]²_d⁰ = 14,2 (c = 1; диметилсульфоксид).

Пример 10: (R)-5-метоксиметил-3-[6-(4,4,4-трифтор-3(R)- гидроксибутокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он Смесь 1,0 г (2,8 ммол) (R)-3-(6-гидрокси-1,2-бензизоксазол-3- ил)-5-(метоксиметил)оксазолидин-2-она, 1,8 г (6,2 ммол) 4,4,4-трифтор-3(R)-гидроксибутилтозилата и 1,0 г (7,6 ммол) карбоната калия в 25 мл ацетонитрила перемешивают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают, выпаривают растворитель при пониженном давлении, собирают остаток с помощью этилацетата, потом промывают его водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют ее при пониженном давлении и полученный продукт хроматографируют на колонке из диоксида кремния, элюируя 1%-ной смесью метанола в дихлорметане. После перекристаллизации из смеси этилацетата и диизопропилового эфира получают 0,6 г продукта.

Температура плавления: 147^oC.

[]²_d⁰ = +16,6 (c = 1; дихлорметан).

Пример 11: (S)-5-гидроксиметил-3-[6-(4,4,4-трифторбутокси)-1,2- бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он 11.1. (S)-5-фенилметоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2- бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он Нагревают при 140^oC смесь 4,2 г (0,02 мол) (R)-4-фенилметоксиметил-1,3-диоксолан-2-она и 0,14 г (1,0 ммол) карбоната калия в 50 мл сухого диметилформамида, затем добавляют в течение 10 мин раствор 3,1 г (1,0 ммол) этилового эфира 6-(фенилметокси)-1,2-бензизоксазол-3-карбаминовой кислоты в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 140^oC в течение 30 мин, затем ее охлаждают и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке из диоксида кремния, элюируя смесью 20% этилацетата в гексане. Получают 2,0 г продукта.

Температура плавления: 98-99^oC.

[]²_d⁰ = -1,0 (c = 1; дихлорметан).

11.2. (S)-5-гидроксиметил-3-(6-гидрокси-1,2-бензизоксазол-3- ил)оксазолидин-2-он В течение 50 мин гидрируют раствор 1,7 г (0,040 мол) (S)-5-фенилметоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2-бензизоксазол-3- ил]оксазолидин-2-она, в 20 мл тетрагидрофурана и 2 мл 3 н. раствора хлороводородной кислоты в этаноле, в присутствии 0,5 г 5%-ного палладия на угле (содержащего 50% влажности). Затем отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. После растирания остатка в дихлорметане получают 0,85 г продукта.

Температура плавления: 226-228^oC.

[]²_d⁰ = +18,1 (c = 1; диметилсульфоксид).

11.3. (S)-5-гидроксиметил-3-[6-(4,4,4-трифторбутокси)-1,2- бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он В течение 1 ч перемешивают при кипении с обратным холодильником смесь 0,75 г (0,030 мол) (S)-5-гидроксиметил-3-(6-гидрокси-1,2- бензизоксазол-3-ил)оксазолидин-2-она, 0,63 г (3,3 ммол) 4-бром-1,1,1-трифторбутан и 0,83 г (6,0 ммол) карбоната калия в 12 мл диметилформамида и 2,5 мл ацетонитрила, затем ее остужают, выливают в воду и отфильтровывают осадок. После промывки водой, затем петролейным эфиром и хроматографии на колонке из диоксида кремния с элюентом из 50% смеси этилацетата и дихлорметана, получают 0,70 г продукта.

Температура плавления: 159,6-159,9^oC.

[]²_d⁰ = +12,1 (c = 1; дихлорметан).

Пример 12: (R)-5-(метоксиметил)-3-(6-этенил-1,2-бензизоксазол-3- ил)оксазолидин-2-он 12.1. (R)-5-(Метоксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил-1,2- бензизоксазол-6-ил трифторметансульфонат К раствору 11 г (0,042 мол) (R)-5-(метоксиметил)-3-(6-гидрокси-1,2- бензизоксазол-3-ил)оксазолидин-2-она в 110 мл пиридина добавляют при 0^oC в течение 10 мин 8,4 мл (0,050 мол) трифторметансульфонового ангидрида. Раствор перемешивают в течение 18 ч, затем его выливают в 2 н. ледяной водный раствор соляной кислоты. Продукт экстрагируют этилацетатом, затем сушат органическую фазу над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают 16,5 г продукта.

Температура плавления: 94^oC.

12.2. (R)-5-(метоксиметил)-3-(6-этенил-1,2-бензизоксазол-2- ил)оксазолидин-2-он В течение 2 ч при кипении с обратным холодильником перемешивают смесь 14,9 г (0,038 мол) [(R)-5-(метоксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил]- 1,2-бензизоксазол-6-ил трифторметансульфоната, 12,3 г (0,038 мол) трибутилвинилолова, 765 мг (0,66 ммол) тетракис(трифенилфосфин) палладия и 4,8 г (0,11 мол) хлорида лития в 160 мл диоксана. Затем выпаривают при пониженном давлении растворитель, собирают остаток этилацетатом, фильтруют на диоксиде кремния, промывают органическую фазу водой, сушат ее над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло вновь растворяют в ацетонитриле, промывают гексаном и раствор концентрируют. Хроматографией остатка на колонке из диоксида кремния с помощью 30%-ной смеси этилацетата в циклогексане получают 16,5 г продукта.

Температура плавления: 79,2-79,4^oC.

[]²_d⁰ = -5,4 (c = 1; дихлорметан).

Пример 13: транс-(R)-5-(метоксиметил)-3-[6-(5,5,5-трифтор-4(R)- гидроксипент-1-енил)-1,2-бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он 13.1. (R)-5-метоксиметил-3-(6-формил-1,2-бензизоксазол-3- ил]оксазолидин-2-он В раствор 8,0 г (0,029 мол) (R)-5-(метоксиметил)-3-(6-этенил-1,2- бензизоксазол-3-ил)оксазолидин-2-она в 210 мл дихлорметана пропускают при -40^oC ток озона, потом вытесняют озон током аргона и добавляют 10,7 мл (0,15 мол) диметилсульфида. Перемешивают в течение 3 ч, предоставляя температуре подняться до комнатной, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Хроматографией остатка на колонке из диоксида кремния с помощью 30%-ной смеси этилацетата в циклогексане получают 5,0 г продукта.

Температура плавления: 116^oC.

13.2. Транс-(R)-5-(метоксиметил)-3-[6-(5,5,5-трифтор-4(R)- гидроксипент-1-енил)-1,2-бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он Перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 1,8 г (6,5 ммол) (R)-5-метоксиметил-3-(6-формил-1,2- бензизоксазол-3-ил)оксазолидин-2-она, 4,0 г (17,8 ммол) (4,4,4-трифтор-3(R)-гидроксибутил)трифенилфосфоний иодида и 1,25 г (9,1 ммол) карбоната калия в 1,4 мл формамида и 18 мл диоксана, затем смесь выливают в ледяную воду. После этого экстрагируют продукт этилацетатом, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и концентрируют ее при пониженном давлении. После хроматографирования остатка на колонке из диоксида кремния со смесью 30% этилацетата в циклогексане и растирания в диизопропиловом эфире получают 1,2 г продукта.

Температура плавления: 141,1-141,6^oC.

[]²_d⁰ = +15,8 (c = 1; дихлорметан).

Пример 14: (R)-5-(метоксиметил)-3-[6-(5,5,5-трифтор-4(R)- гидроксипентил)-1,2-бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он В течение 30 мин гидрируют смесь 1,0 г (0,0026 мол) транс-(R)-5-(метоксиметил)-3-[6-(5,5,5-трифтор-4(R)-гидрокси-1- пентенил-1,2-бензизоксазол-3-ил] оксазолидин-2-она в 30 мл этанола, в присутствии 0,22 г 5%-ного палладия на угле, содержащего 50% воды. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Хроматографией остатка на колонке из диоксида кремния со смесью 1,5% метанола в дихлорметане и растирании в смеси петролейного эфира и диизопропилового эфира получают 0,88 г продукта.

Температура плавления: 129,0-129,4^oC.

[]²_d⁰ = +4,9 (c = 1; дихлорметан).

Пример 15: (R)-5-гидроксиметил-3-[6-(5,5,5-трифтор-4(R)- гидроксипентил)-1,2-бензизоксазол-3-ил]оксазолидин-2-он К раствору 0,495 г (1,27 ммол) (R)-5-(метоксиметил)-3-[6-(5,5,5- трифтор-4(R)-гидроксипентил-1,2-бензизоксазол-3-ил] оксазолидин-2-она в 5 мл дихлорметана добавляют по каплям, при 0^oC, 3,8 мл (3,8 ммол) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. После 2 ч взаимодействия реакционную среду разбавляют дихлорметаном и обрабатывают гидратом окиси аммония, разбавленным до слабощелочного pH. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Хроматографией на колонке из диоксида кремния со смесью этилацетата и циклогексана, затем растиранием в этилацетате получают 0,12 г продукта.

Температура плавления: 135,1-136,2^oC.

[]²_d⁰ = 0,0 (c = 1; метанол).

Пример 16: (S)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2- бензизотиазол-3-ил]оксазолидин-2-он 16.1. 6-(фенилметокси)-1,2-бензизотиазол-3-амин В автоклаве при 100^oC в течение 5 ч выдерживают смесь 13,2 г (0,058 мол) 2-фтор-4-(фенилметокси)бензнитрила и 1,85 г (0,058 мол) серы в 15 мл (0,58 мол) аммиака и 50 мл метилгликоля. Затем выпаривают метилгликоль при пониженном давлении. Смесь собирают дихлорметаном, нерастворимую часть отфильтровывают, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке из диоксида кремния с помощью циклогексана и этилацетата в соотношении 60/40. Затем проводят вторую очистку 1,7 г продукта хроматографией на колонке из диоксида кремния смесью диизопропилового эфира и метанола в соотношении 99/1.

Температура плавления: 158^oC.

16.2. Этиловый эфир [6-(фенилметокси)-1,2-бензизотиазол-3- ил]карбаминовой кислоты Согласно способу примера 1.6 получают 1,19 г этилового эфира [6-(фенилметокси)-1,2-бензизотиазол-3-ил] карбоновой кислоты исходя из 1,28 г (0,005 мол) 6-(фенилметокси)-1,2-бензизотиазол-3-амина.

Температура плавления: 149-150^oC.

16.3. (S)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2-бензизотиазол-3- ил] оксазолидин-2-он Согласно способу примера 1.7 получают 0,4 г (S)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2-бензизотиазол-3- ил] оксазолидин-2-она, исходя из 0,57 г (1,73 ммол) этилового эфира [6-(фенилметокси)-1,2-бензизотиазол-3-ил]карбоновой кислоты, 0,20 г (2,2 ммол) (R)-4-метоксиметил-1,3-диоксолан-2-она и 24 мг (0,17 ммол) карбоната калия.

Температура плавления: 105-106^oC []²_d⁰ = +9,9 (c = 1; метанол) Пример 17: (S)-5-метоксиметил-3-[6-(4,4,4-трифторбутокси-1,2- бензизотиазол-3-ил]оксазолидин-2-он 17.1. (S)-5-метоксиметил-3-(6-гидрокси-1,2-бензизотиазол-3- ил)оксазолидин-2-он К раствору 2,10 г (5,67 ммол) (S)-5-метоксиметил-3-[6-(фенилметокси)-1,2-бензизотиазол-3- ил]оксазолидин-2-ила в 76 мл дихлорметана, охлажденному до -8^oC, добавляют в течение 4 ч в три порции 8,7 мл (68 ммол) диметиланилина и 6,9 г (0,051 мол) хлорида алюминия. Смесь выливают в ледяную воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. После очистки хроматографией на колонке из диоксида кремния с помощью смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99/1 и растирания в диизопропиловом эфире получают 1,4 г продукта.

Температура плавления: 142^oC 17.2. (S)-5-метоксиметил-3-[6-(4,4,4-трифторбутокси)-1,2- бензизотиазол-3-ил]оксазолидин-2-он Согласно способу примера 3 получают 0,42 г (S)-5-метоксиметил-3-[6-(4,4,4-трифторбутокси)-1,2-бензизотиазол-3- ил]оксазолидин-2-она, исходя из 0,4 г (1,43 ммол) (S)-5-метоксиметил-3-(6-гидрокси-1,2-бензизотиазол-3-ил)оксазолидин-2-она, 0,34 г (1,25 ммол) 4,4,4-трифторбутилбромида и 0,42 г (3,1 ммол) карбоната калия в 8 мл ацетонитрила.

Температура плавления: 78-79^oC []²_d⁰ = +8,9 (c = 1; метанол).

В следующей таблице собраны некоторые соединения в соответствии с изобретением с их физическими характеристиками.

Конфигурация, помеченная R и/или S, так же как и 5R и/или 5S, относится к гетероциклическому оксазолидинону, а конфигурация, помеченная 3R, 3S и 4R, относится к цепи R₂.

Соединения в соответствии с изобретением явились предметом фармакологических испытаний, позволяющих определить их способност