Полипептидные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ профилактики или/и терапевтического лечения

Полипептидные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ профилактики или/и терапевтического лечения

Реферат

 

Описываются новые полипептидные соединения общей формулы I, где R¹ представляет водород, R² представляет ацильную группу, R³ представляет гидроксигруппу, R⁴ представляет гидрокси- или гидроксисульфонилоксигруппу, R⁵ представляет водород или низший алкил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из -ОН, -СООН, R⁶ представляет водород, гидрокси или ацил(низший)алкилтио, и их фармацевтически приемлемая соль. Соединения обладают антимикробной активностью и пригодны для лечения и профилактики заражения человека и животных вирусом Pneumocystis carinii. 7 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение касается новых полипептидных соединений и их фармацевтически приемлемых солей.

В частности, оно касается новых полипептидных соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают антимикробным действием (особеннофунгициднойактивностью),ингибирующимдействиемна-1,3-глюкансинтазу и, кроме того, которые могут быть пригодны для лечения или профилактики заражения человека и животных Pneumocystis carinii (например пневмония Pneumocystis carinii), изобретение относится к способу их получения, к фармацевтическим составам, содержащим их, и к методу лечения или профилактики заражения болезнями, включая инфекцию Pneumocystis corinii (например пневмония Pneumocystis corinii) у человека и животных.

Таким образом, одной целью изобретения является получение полипептидных соединений и фармацевтически приемлемых их солей, которые высокоактивны против ряда патогенных микроорганизмов и, кроме того, могут быть пригодны для лечения или профилактики инфекции Pneumocystis corinii (например пневмония Pneumocystis corinii) у человека и животных.

Другой целью изобретения является способ получения полипептидных соединений и их солей.

Следующей целью настоящего изобретения является получение фармацевтических составов, включающих в качестве активного ингредиента вышеназванные полипептидные соединения или фармацевтически приемлемые их соли.

Еще одной целью изобретения является метод лечения или профилактики заражения болезнями, включая инфекцию Pneumocystis corinii (например пневмония Pneumocystis corinii), вызываемые патогенными микроорганизмами. Метод включает введение вышеназванного полипептидного соединения человеку или животным.

Полипептидные соединения настоящего изобретения являются новыми и могут быть выражены следующей общей формулой I: где R¹ - водород, R² - ацилгруппа, R³ - гидрокси или ацилокси, R⁴ - гидрокси или гидроксисульфонилокси, R⁵ - водород, или низший алкил, который может иметь один или более подходящих заместителей и R⁶ - водород, гидрокси или ацил(низший)алкилтио.

Полипептидные соединения (I) настоящего изобретения получают способами, приведенными на схеме 1 в конце описания, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый имеет значения, указанные выше, R_a³ - ацилокси, R_a⁴ - гидроксисульфонилокси, R_a⁵ - низший алкил, который может быть замещен одним или более заместителями, R_a⁶ - гидрокси или ацил(низший)алкилтио, R⁶ - ацил(низший)алкил, R_c⁶ - гидрокси.

Соответствующие фармацевтически приемлемые соли данных соединений (I) представляют собой обычные нетоксичные моно- и ди-соли и включают соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.д.) и соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния и т.д.), аммонийную соль и соли органических оснований (например соль триэтиламина, соль триметиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и т.д.), соли органических кислот (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метилсульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.), соли неорганических кислот (например гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и т.д.), соли с аминокислотами (например, соль с аргинином, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.) и другие подобные.

В приведенных выше и в последующих описаниях данного изобретения примеры различных определений объясняются в деталях следующим образом.

Понятие "низший" имеет в виду в среднем от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, если не указано особо.

Понятие "высший" имеет в виду в среднем от 7 до 20 атомов углерода, предпочтительно 7-15 атомов углерода, более предпочтительно 7-10 атомов углерода, если не оговорено особо.

Подходящая "ацилгруппа" и "ацил"-часть в понятии "ацилокси" может быть алифатическим ацилом, ароматическим ацилом, гетероциклическим ацилом, арилалифатическим ацилом и гетероциклическим ацилом, производным карбоновой кислоты, угольной кислоты, карбаминовой кислоты, сульфокислоты и других подобных.

Подходящим примером "ацил"-части, таким образом представленной, может быть: низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, гексаноил, пивалоил и т.д.), который может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, таких как галоген (например, фтор, хлор, бром, йод); арил (например, фенил, нафтил, антрил и т. д. ), который может иметь один или более (преимущественно 1-3) подходящих заместителей, таких как гидрокси, высший алкокси, как объяснено ниже, вышеназванный арил или подобные; низший алкокси, как объяснено ниже; амино; защищенная аминогруппа, предпочтительно ациламино, такая как алкоксикарбониламино (например метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, пентилоксикарбониламино, гексилоксикарбониламино, и т.д.); или другие подобные; ди(низший)алкиламино (например, диметиламино, N-метилэтиламино, диэтиламино, N-пропилбутиламино, дипентиламино, дигексиламино и т.д.); низший алкоксиимино (например метоксиимино, этоксиимино, пропоксиимино, бутоксиимино, трет-бутоксиимино, пентилоксиимино, гексилоксиимино, и т.д.); арил(низший) алкоксиимино, такой как фенил (низший) алкоксиимино (например, бензилоксиимино, фенэтилоксиимино, бензгидрилоксиимино и т.д.), которые могут иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, подобные высшим алкокси, как объяснено ниже, или подобные; гетерилтио, предпочтительно пиридилтио, которые могут иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей подобно высшим алкил (например, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, 3,7-диметолокстил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, 3-метил-10-этилдодецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, икозил и т. д. ) или подобные; гетеромоноциклическая группа (например, тиенил, имидазол; пиразолил, фурил, тетразолил, тиадиазолил и т.д.), которая может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей подобно амино, вышеуказанной защищенной аминогруппе, вышеназванной высшей алкилгруппе или подобным; или аналогично; высший алканоил (например, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, лауроил, тридеканол, миристоил, пентадеканоил, пальмитоил, 10,12-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, стеароил, нонадеканоил, икозаноил и т.д.); низший алкеноил (например, акрилоил, меткарилоил, кротоноил, 3-пентеноил, 5-гексеноил и т.д.), который может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, таких как вышеназванный арил, который может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей подобным высшим алкокси, как объяснено ниже, или другие подобные; высший алкеноил (например, 4-гептеноил, 3-октеноил, 3,6-дикедиеноил, 3,7,11 -триметил -2,6,10 -додекатриеноил, 4,10- -гептадекадиеноил и т.д.; низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.); высший алкоксикарбонил (например, гептилоксикарбонил, октилоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, нонилоксикарбонил, децилоксикарбонил, 3,7-диметилоктилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил, тридецилоксикарбонил, тетрадецилоксикарбонил, пентадецилоксикарбонил, 3-метил-10-этилдодецилоксикарбонил, гексадецилоксикарбонил, гептадецилоксикарбонил, октадецилоксикарбонил, нонадецилоксикарбонил, икозилоксикарбонил и т.д.); арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил нафтилоксикарбонил и т.д.); арилглиоксикарбонил (например, фенилглиоксилоил, нафтилглиоксилоил и т. д.); арил(низший)алкоксикарбонил, который может иметь один или более подходящих заместителей, такой как фенил (низший) алкоксикарбонил, который может включать нитро или низший алкоксил (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил и т.д. ); низший алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изо-пропилсульфонил, пентилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.); арилсульфонил (например, фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д.), который может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, таких как низший алкил, объяснено ниже, высший алкокси, как объяснено ниже, или другие подобные; арил (низший) алкилсульфонил, такой как фенил(низший) алкилсульфонил (например, бензилсульфонил, фенэтилсульфонил, бензгидрилсульфонил и т.д.) или другие подобные; ароил (например, бензоил, нафтоил, антрилкарбонил и т.д.), который может иметь один или более (предпочтительно 1-5) подходящих заместителей, таких как вышеназванный галоген; низший алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.); вышеназванный высший алкил; низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, третбутокси, пентилокси, 4-метилпентилокси, гексилокси и т.д.), который может иметь один или более (предпочтительно 1-10) подходящих заместителей, подобно вышеназванным низшему алкокси, галогену, арилу или другим подобным; высший алкокси (например, гептилокси, оксилокси, 2-этилгексилокси, нонилокси, децилокси, 3,7-диметилоктилокси, ундецилокси, додецилокси, тридецилокси, тетрадецилокси, пентадецилокси, 3-метил-10-этилдодецилокси, гексадецилокси, гептадецилокси, октадецилокси, нонадецилокси, икозилокси и т.д.), который может иметь один или более (предпочтительно 1-17) подходящих заместителей, аналогичных вышеназванному галогену; высшим алкенилокси (например, 3-гептенилокси, 7-октенилокси, 2,6-октадиенилокси, 5-ноненилокси, 1-деценилокси, 3,7-диметил-6-октенилокси, 3,7-диметил-2,6-октадиенилокси, 8-ундеценилокси, 3,6,8-додекатриенилокси, 5-тридеценилокси, 7-тетрадеценилокси, 1,8-пентадекадиенилокси, 15-гексадеценилокси, N-гептадеценилокси, 7-октадеценилокси, 10-нонадеценилокси, 18-иконизилокси и т.д.); карбокси; вышеназванным арилам, которые могут иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, подобно вышеназванному высшему алкокси, арилокси (например, фенокси, нафтилокси, аптрилокси и т.д.), который может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей подобно вышеназванному высшему алкокси; или другие подобные; и другие.

"Ацилгруппа" предпочтительно может быть ароилом, который может иметь один или более (предпочтительно 1-5) подходящих заместителей, таких как i) низший алкокси, ii) высший алкокси, или iii) арил, который может иметь один или более (предпочтительно 1-3) низших алкокси или высших алкокси; более предпочтительно - бензоилом или нафтоилом, каждый из которых может иметь 1-3 подходящих заместителей, выбранных из групп, состоящих из низшего алкокси, высшего алкокси и фенила, который может иметь 1-3 высших алкокси; еще более предпочтительно бензоилом, который может иметь 1-3 (C₇-C₁₆)-алкокси или фенил, который может содержать 1-3 (C₅-C₁₆)-алкокси; или нафтоилом, который может иметь 1-3 (C₇-C₁₆)-алкокси; и наиболее предпочтительно может быть 4-октилоксибензоилом, 4-(4-гептилоксифенил)бензоилом, 6-гептилокси-2-нафтоилом и 6-октилокси-2-нафтоилом, 4-(4-пентилоксифенил)бензоилом, 4-(4-нонилоксифенил)бензоилом, 4-(4-метилпентилоксифенил)бензоилом, 6-(4-метилпентилокси)-2-нафтоилом, 6-гексилокси-2-нафтоилом, 4-(4-гексилоксифенил)бензоилом; среди других предпочтительных значений "ацилгруппа" может быть вышеназванным высшим алканоилом, из которых более предпочтительными могут быть (C₇-C₁₇)-алканоилы и наиболее предпочтительным - пальмитоил.

Предпочтительной "ацилокси" может быть низший алканоилокси.

В группе "ацил(низший)алкилтио" предпочтительная "ацильная" часть может быть карбокси; или защищенная карбокси, такая как этерифицированная карбоксигруппа (например, низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т. д.) и т.д.), из которых более предпочтительна карбокси.

Подходящим "(низшим)алкилом" в группе "ацил(низший)алкилтио" может быть алкил, проведенный ранее в качестве примера для "низшего алкила" в "низшем алкиле, который может быть замещен одним или более подходящими заместителями".

Подходящий "низший алкил" в "низшем алкиле, который может иметь один или более подходящих заместителей", может включать прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и другие подобные, из которых более предпочтительным может быть (C₁-C₆)-алкил и наиболее предпочтительным - метил.

Этот "низший алкил" может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, таких как гидрокси, ацил (например, карбокси, защищенный карбокси (например, низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.) и т.д.), ди(низший)алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, N-метилэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-трет-бутилбутиламино, дипентиламино, дигексиламино и т.д.), циклический амино, в котором может быть другой гетероатом(ы) (например, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолино, 1-пиридил, дигидропиридин-1-ил и т.д.), и другие подобные.

Предпочтительным примером "низшего алкила", который имеет один или более подходящих заместителей", может быть низший алкил, имеющий гидрокси или карбокси группы, низший алкил, содержащий ди(низший) алкиламино; и низший алкил, содержащий циклический амино, из которых более предпочтителен (C₁-C₄)-алкил, имеющий гидрокси и карбокси группы; (C₁-C₄)-алкил, содержащий ди(C₁-C₄)-алкиламино; и (C₁-C₄)-алкил, имеющий пиперидино, и наиболее предпочтительным алкилом может быть 1-гидрокси-1-карбоксиметил, диметиламинометил и пиперидинометил.

Из соединений (I), как объяснено выше, (1) предпочтительными являются соединения, где R¹ - водород, R² - ароил, который может иметь один или более подходящих заместителей, выбранных из групп, включающих i) низший алкокси, ii) высший алкокси и iii) арил, который может иметь один или более низших алкокси или высших алкокси; или высший алканоил; R³ - гидрокси или ацилокси, R⁴ - гидрокси или гидроксисульфонилокси, R⁵ - водород или низший алкил, который может иметь один или более подходящих заместителей, выбранных из группы, включающих гидрокси, ацил, ди(низший) алкиламино и циклический амино и R⁶ - водород, гидрокси или ацил(низший) алкилтио и (2) более предпочтительными являются соединения, где R² - бензоил или нафтоил, каждый из которых может иметь 1-3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низший алкокси; высший алкокси; и фенил, который может иметь 1-3 высших алкокси заместителей, R³ - гидрокси, R⁵ - водород и R⁶ - водород или гидрокси, R¹ и R⁴ - каждый имеет значения, приведенные выше, и (3) наиболее предпочтительными являются соединения, где R² - бензоил, имеющий высший алкокси, бензоил, имеющий фенил, который включает высший алкокси, нафтоил, содержащий низший алкокси, или нафтоил, содержащий высший алкокси, и R⁶ - водород, R¹, R³, R⁴ и R⁵ - каждый имеет значения, приведенные выше в (2), (4) еще наиболее предпочтительными могут быть i) соединения, где R² - бензоил, имеющий высший алкокси, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - каждый имеет значения, приведенные выше в (3), или ii) соединения, где R² - бензоил, имеющий фенил, который содержит высший алкокси, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - каждый имеет значения, приведенные выше в (3), или iii) соединения, где R² - нафтоил, имеющий низший алкокси, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - каждый имеет значения, приведенные выше в (3), или iv) соединения, где R² - нафтоил, имеющий высший алкокси, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - каждый имеет значения, приведенные выше в (3), и (5) другими наиболее предпочтительными могут быть соединения, где R¹ - водород, R² - бензоил, содержащий высший алкокси, бензоил, содержащий фенил, который имеет высший алкокси, нафтоил, имеющий низший алкокси, или нафтоил, имеющий высший алкокси, R³ - водород, R⁴ - водород или гидроксисульфонилокси, R⁵ - водород и R⁶ - водород и (6) другими еще более предпочтительными могут быть i) соединения, где R² - бензоил, имеющий высший алкокси, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - каждый имеет значения, приведенные в (5), или ii) соединения, где R² - бензоил, имеющий фенил, который содержит высший алкокси, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - каждый имеет значения, приведенные в (5), или iii) соединения, где R² - нафтоил, имеющий низший алкокси, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - каждый имеет значения, приведенные в (5), или iv) соединения, где R² - нафтоил, содержащий высший алкокси, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - каждый имеет значения, приведенные в (5).

Способ получения данных соединений и их солей настоящего изобретения приводится далее в деталях.

Способ 1.

Данные соединения (I) или их соли могут быть получены восстановлением соединений (II) или их солей.

Пригодными солями соединений (I) и (II) могут быть те же соли, которые приведены в качестве примера для соединения (I).

Реакция может проводиться обычным способом, а именно химическое восстановление или каталитическое восстановление.

Подходящими восстановителями, используемыми в химическом восстановлении, являются комбинация металлов (например, олово, цинк, железо и т.д.) или соединения металлов (например, хлорид хрома, ацетат хрома и т.д.) и органические или неорганические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, гидридные реагенты, такие как алюмогидриды (например, алюмогидрид лития, три-трет-бутоксиалюмогидрид лития, и т.д.), боргидридные соединения (например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д.) или подобные.

Подходящими катализаторами для использования в каталитическом восстановлении являются обычные катализаторы, такие как платиновый катализатор (например, платиновая пластинка, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, окись платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевый катализатор (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, окись палладия, палладий на углероде, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария, и т.д.), никелевый катализатор (например, измельченный никель, окись никеля, никель Ренея и т.д.), кобальтовый катализатор (например, измельченный кобальт, кобальт Ренея и т.д.), катализатор железа (например, измельченное железо, железо Ренея и т.д.), катализатор меди (например, измельченная медь, медь Ренея, медь Ульмана и т.д.) или другие подобные.

Реакция этого способа выполняется обычно в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и т.д.), уксусная кислота, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, хлористый метилен и т.д. или их смеси.

Реакция предпочтительно выполняется в сравнительно мягких условиях, таких как при охлаждении к нагреванию.

В область настоящего изобретения включается, что "гидрокси" в R_a⁶ может быть восстановлен до "водорода" в процессе реакции.

Способ 2.

Целевое соединение (Ib) или его соль может быть получено с помощью восстановления соединений (Ia) или его соли реакцией восстановления.

Эта реакция может быть выполнена, в основном, тем же способом, что и в способе 1, и поэтому метод реакции и условия реакции (например, температура реакции, растворитель и т.д.) выбираются такими же, как в способе 1.

Способ 3.

Целевое соединение (Id) или его соль могут быть получены при проведении реакции алкилирования соединения (Ic) или его соли.

Подходящим алкилирующим агентом для этой реакции алкилирования может быть: 1) Низший альдегид (например, формальдегид, этаналь, пропаналь, бутаналь, трет-бутаналь, пентаналь, гексаналь и т.д.), который может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, как те, которые приведены в качестве примера для заместителей "низшего алкила (который имеет один или более подходящих заместителей)".

2) Соединение формулы (где R⁶ и R⁷ - каждый представляет собой низший алкил, как указано ранее).

3) Соединение формулы где группа формулы: является циклической аминиумгруппой, в которой может присутствовать другой гетероатом(ы) (например, пирролидиниум, пиперидиниум, пиперадиниум, морфолиниум и т.д.) и другие подобные.

Эта реакция обычно выполняется в обычном растворителе, который не оказывает влияния на реакцию, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и т. д. ), тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоссид, N,N-диметилформамид, ацетон или их смесь.

Температура реакции является не критической величиной и реакция выполняется обычно при охлаждении к нагреванию.

Способ 4.

Целевое соединение (If) или его соль может быть получена проведением реакции замещения соединения (Ie) или его соли с ацил(низший)алкилтиолом.

Эта реакция обычно выполняется в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, хлористый метилен, этиленхлорид, хлороформ, диоксан, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не влияет на реакцию или их смесь.

Температура реакции не является критической величиной и реакция обычно проводится от охлаждения до нагревания.

Реакция обычно выполняется в присутствии кислоты, включая кислоту Льюиса.

Подходящая кислота может быть органической (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота и т.д.) и неорганической кислотой (например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород, галогенид цинка (например, хлорид цинка, бромид цинка и т.д.) и т.д.) и другие подобные.

Когда кислота или исходные соединения являются жидкими, они могут использоваться в качестве растворителя.

Способ 5.

Целевое соединение (Ih) или его соль могут быть получены при ацилировании соединения (Ig) или его соли.

Подходящим ацилирующим агентом для настоящего ацилирования могут быть соединения формулы: R_b³ - OH (III) (где R_b³ - низший алканоил) или их реакционноспособные производные или их соли.

Подходящий "низший алканоил" в соединении (III) может включать алканоил, приведенный выше в качестве примера для "низшего алканоила в группе "низший алканоилокси".

Подходящие реакционные производные по карбоксильной группе соединения (III) могут включать хлорангидрид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный эфир и другие подобные. Подходящими примерами реакционных производных могут быть хлорангидрид кислоты; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота галогенированная фосфорная кислота и т. д.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота (например, метансульфокислота и т.д.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т.д.); ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т.д.); симметричный ангидрид кислоты (например, ангидрид уксусной кислоты и т. д.); активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом, тетразолом или 1-гидрокси-1H-бензтриазолом; активированный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир [(CH₃)₂N⁺ = CH-], виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, п-нитрофенилтиоэфир, п-толилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолилтиоэфир и т.д.) или эфир с N-гидрокси соединением (например, N,N-диметилгидроксиламин, 1-гидрокси-2-1H-пиридон, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1H-бензотриазол и т.д.) и другие подобные. Эти реакционные производные могут вероятно быть выбраны из них согласно типу соединения (III).

Подходящие соли соединения (II) и его реакционных производных могут быть названы из примеров, приведенных для соединения (I).

Реакция обычно выполняется в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Этот обычный растворитель может также быть использован в смеси с водой.

В этой реакции, когда соединение (III) используется в форме свободной кислоты или в форме его соли, реакция предпочтительно проводится в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N,N-диэтилкарбодиимид, N,N-диизопропилкарбодиимид, N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбадиимид; N, N-карбонил-бис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетон-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; хлорокись фосфора (фосфорилхлорид); треххлористый фосфор; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалогенформиат (например, этилхлорфомиат, изопропилхлорформиат и т.д.); трифенилфосфин; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевая соль; 2-этил-5-(м-сульфоненил) изоксазолий гидроокись, внутримолекулярная соль; 1-(п-хлорбензосульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; так называемый реагент Вильсмайера, полученный реакцией N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлороформиатом, хлорокисью фосфора, метансульфонилхлоридом и т.д.; или другие подобные.

Реакция может также выполняться в присутствии неорганических или органических оснований, таких как карбонит щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, (три)низший алкиламин (например, триэтиламин и т.д.), пиридин, ди(низший) алкиламинопиридин (например, 4-диметиламинопиридин и т.д.), N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди-(низший) алкилбензиламин или другие подобные.

Температура реакции не является критической, реакцию выполняют обычно при охлаждении к нагреванию.

Исходные соединения (II) могут быть получены ферментацией и синтетическим способом, описанным в EP 0462531 A2 и Методиках этого описания.

Культура Coleophoma p. Г - 11899, использующаяся в вышеназванном способе ферментации, получена из Fermentation Research Institute Agency of. Industrial Scienceanol. Technology (1, -3, Higaski 1 Chome, Tsukuba-shi, IBARAKI 305 JAPAN в октябре 26, 1989 под номером FERM BP - 2635.

Биологические свойства полипептидных соединений (I) настоящего изобретения.

Для того чтобы показать полезность полипептидных соединений настоящего изобретения (I), ниже приведены данные по биологической активности некоторых соединений.

Тест A (Антимикробная активность).

Антимикробную активность in vitro соединений примеров 2, 10, 11 и 19 (основные соединения), примеры получения которой представлены ниже, определяют методом, основанным на использовании в качестве подложки двукратно разбавленного агара.

Методика теста.

Одну петлю культуры, культивируемой в течение ночи, каждого тестируемого микроорганизма в бульоне sabouraud, содержащем 2% глюкозы (10⁵ жизнеспособных клеток на мл), наносят в виде штриховой линии на дрожжевой агар, на основе азотной декстрозы (YNBDA), содержащий определенные концентрации тестируемого соединения (I), и после инкубирования при 30^oC в течение 24 часов определяют минимальную ингибирующую концентрацию (МIС), выраженную в мкг/мл.

Результаты теста см. в табл. 1.

Из результатов теста видно, что полипептидные соединения (I) настоящего изобретения имеют антимикробную активность (особенно антифунгицидную активность).

Данные по биологической активности.

Тест проведен по методике, представленной выше.

Тестируемые соединения: (1) Соединение примера 2 (2) Соединение примера 10 (3) Соединение примера 11 Результаты теста см. в табл. 2.

Данные по токсичности заявленных соединений.

Тест (субострая токсичность).

Методика теста.

Тестируемое соединение, растворенное в физиологическом растворе, вводят каждой из пяти самок и самцов крыс с дозой 20 мг/кг/день в течение 2 недель.

Тестируют соединение примера 1.

Результаты теста.

Никаких признаков токсического действия не было обнаружено при введении тестируемого соединения с дозой 20 мг/кг/день в течение 2 недель.

Из результатов теста видно, что полипептидное соединение (I) настоящего изобретения имеет антимикробную активность (особенно антифунгальную активность).

Фармацевтический состав этого изобретения может использоваться в виде фармацевтического препарата, например, в твердой, полутвердой или жидкой формах, который содержит полипептидное соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в смеси с органическим или неорганическим носителем или эксципиентом, подходящим для ректального, легочного (носовая или ротовая ингаляция) носового, глазного, наружного (местного), орального или парентерального (включая подкожное, внутривенное и внутримышечное) введения или вдувания. Активным ингредиентом может быть состав, например с обычным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем для использования в виде таблеток, пеллет, лепешек, капсул, суппозиториев, кремов, мазей, аэрозолей, порошков для вдувания, растворов, эмульсий, суспензий и любых других форм.

В случае необходимости могут быть использованы дополнительно вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и окрашивающие агенты и отдушки. Полипептидное соединение (I) или его фармацевтически пригодная соль включается в фармацевтический состав в количестве, необходимом для продуцирования требуемого антимикробного действия на течение или условия болезней. При использовании составов для человека предпочтительно применение внутривенного, внутримышечного, легочного или орального введения или вдувания. Доза терапевтически эффективного количества полипептидного соединения (I) изменяется и зависит от возраста и индивидуального состояния каждого пациента, в случае внутреннего введения ежедневная доза, требуемая для лечения или профилактики инфекции составляет 0,01-20 мг полипептидного соединения (I) на 1 кг веса человека, в случае внутримышечного введения - 0,1 - 20 мг полипептидного соединения (I) на 1 кг веса человека, при оральном введении - 0,5 - 50 мг полипептидного соединения (I) на 1 кг человека.

Особенно в случае лечения или профилактики инфекции Pneumocystis Carinii их применение описано далее.

При введении ингаляцией соединения настоящего изобретения обычно доставляются в форме аэрозольного опрыскивания из пульверизатора и составы порошка могут вводиться ингаляцией при вдувании его с помощью ингалятора. Предпочтительной системой доставки для ингаляции является дозированная аэрозольная ингаляция, аэрозоль может быть получен при рецептурировании суспензии или раствора соединения в пригодном пропелленте, таком как фторированные углеводороды или углеводороды.

Вследствие того что желательна прямая обработка легких и бронх, предпочтительным методом введения является аэрозольное введение. Вдувание также является приемлемым методом, особенно когда инфекция распространяется на уши и другие полости тела.

Альтернативно парентеральное введение может применяться при использовании капельного внутривенного введения.

Следующие методики и примеры приведены с целью более детально проиллюстрировать настоящее изобретение.

Пример 1. Исходные.

К раствору метилтрихлорсилана (0,82 мл) в ацетонитриле при охлаждении льдом прибавляют 1-этоксиметилпиперидин (1 г), перемешивают 5 минут при этой температуре, добавляют диэтиловый эфир, образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и получают 1-метиленпипепидиниум хлорид (0,88 г).

ИК (нуйол): 3100, 2700, 1420, 1110, 920 см^-1.

ЭИ-МС: e/z = 133 (M⁺).

Пример 2. Исходные.

Смесь 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты (1,04 г), 10% водного раствора гидроокиси натрия (4,44 мл) и диметилсульфоксида (18 мл) перемешивают 0,5 часа при 80^oC, вносят гептилбромид (0,972 мл), перемешивают 5 часов при 60^oC. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл), подкисляют до pH 3 концентрированной соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и получают 6-гептилокси-2-нафтойную кислоту (1,39 г).

ИК (нуйол): 1660, 1620, 1210 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ): 0,88 (3H, т, J = 6,6 Гц), 1,2-1,6 (8H, м), 1,7 - 1,9 (2H, м), 4,10 (2H, т, J = 6,5 Гц), 7,18 (1H, дд, J = 8,9 Гц и 2,4 Гц), 7,35 (1H, д, J = 2,4 Гц), 7,79 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,9 - 8,1 (2H, м), 8,45 (1H, с).

Пример 3. Исходные.

Следующие соединения получают по методике, подобной способу из примера 2.

4-(4-пентилоксифенил)бензойная кислота.

ИК (KBr): 1678, 1605, 1200, 833 см^-1.

Пример 4. Исходные.

Следующее соединение получают по методике, аналогичной способу из примера 2.

4-(4-нонилоксифенил)бензойная кислота.

ИК (нуйол): 1886, 1604, 12003, 837 см^-1.

Пример 5. Исходные.

Следующее соединение получают по методике, аналогичной способу из примера 2.

6-(4-метилпентилокси)-2-нафтойная кислота.

ИК (KBr): 1674, 1624, 1292, 1213 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, ): 0,64 (6H, д, J = 6,6 Гц) , 1,3-1,5 (2H, м), 1,65 (1H, м), 1,78-2,0 (2H, м), 4,08 (2H, т, J = 6,6 Гц), 7,15 (1H, д, J = 2,3 Гц), 7,21 (1H, дд, J = 2,3 и 8,9 Гц), 7,76 (1H, д, J = 8,7 Гц), 8,08 (1H, дд, J = 2,3 и 8,7 Гц), 8,63 (1H, с).

Пример 6. Исходные.

К суспензии N-гидроксисукцинимида (0,56 г) и 6-гептилокси-2-нафтойной кислоты (1,39 г) в хлористом метилене (42 мл) прибавляют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,21 г), перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют. Фильтрат упаривают при уменьшенном давлении и получают сукцинимид-6-гептилокси-2-нафталата (1,48 г).

ИК (нуйол): 1760, 1740, 1620 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, ): 0,91 (3H, т, J = 6,6 Гц), 1,2-1,6 (8H, м), 1,7 - 2,0 (2H, м), 2,93 (4H, с), 4,10 (2H, т, J = 6,5 Гц), 7,1-7,3 (2H, м), 7,77 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,84 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,03 (1H, дд, J = 8,9 Гц и 2,4 Гц), 8,65 (1H, с).

Пример 7. Исходные.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной примеру 6.

1-4-(4-пентилоксифенил)бензоил 1H-бензотриазол-3-оксид.

ИК (KBr): 1776, 1605, 1194, 985 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, ): 0,96 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,3-1,6 (4H, м), 1,84 (2H, квинтет, J = 6,8 Гц), 4,03 (2H, т, J = 6,5 Гц), 7,03 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,35-7,68 (3H, м), 7,63 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,79 (2H, д, J = 8,4 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8,2 Гц), 8,32 (2H, д, J = 8,4 Гц).

Пример 8. Исходные.

Следующее соединение получают по методике примера 6.

1-4-(4-нонилоксифенил)бензоил-1H-бензотриазол-3-оксид.

ИК (KBr): 1774, 1600 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, ): 0,89 (3H, т, J = 6,8 Гц), 1,1-1,6 (12H, м), 1,83 (1H, квинтет, J = 6,5 Гц), 4,03 (2H, т, J = 6,5 Гц), 7,03 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,35-7,68 (3H, м), 7,64 (2H, д J = 6,8 Гц), 7,79 (2H, д, J = 6,8 Гц