Производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли

Производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли

Реферат

 

Описываются новые производные 4Н-пирана общей формулы (I), в которой А означает циклоалкил с 3-6 углеродными атомами или арил с 6-10 атомами углерода, который может быть одинаково или различно замещен до трех раз нитрогруппой, гидроксигруппой, арилом с 6-10 атомами углерода, галогеном, трифторметилом или алкилом с прямой или разветвленной цепью, алкоксикарбонилом, алкилтио- или алкоксигруппой, содержащими в каждом случае до 6 углеродных атомов, или группой формулы -O-CO-R⁵, где R⁵ означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 6 атомов углерода, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и означают водород, аминогруппу или алкил с прямой или разветвленной цепью, алкокси- или алкиламиногруппу, содержащие в каждом случае до 8 атомов углерода, R³ и R⁴ означают алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 6 атомов углерода, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли, причем за исключением 3,5-диэтоксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-4Н-пирана. Соединения формулы (I) являются модуляторами с селективностью по отношению к кальцийзависимым и чувствительным к харибдотоксину калиевым каналам, в частности, центральной нервной системы. 2 з.п.ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым кислородсодержащим циклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным 4H-пирана, обладающими свойствами модуляторов с селективностью по отношению к кальцийзависимым и чувствительным к харибдотоксину калиевым каналам.

Известны производные 4H-пирана, обладающие свойствами модуляторов с селективностью по отношению к кальций-зависимым и чувствительным к харибдотоксину калиевым каналам (см. заявку EP N 0088276, кл. C 07 D 211/90, опуб. 14.08.1983 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала производных 4H-пирана, обладающих свойствами модуляторов с селективностью по отношению к кальций-зависимым и чувствительным к харибдотоксину калиевым каналам.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными 4H-пирана общей формулы (I) в которой A означает циклоалкил с 3-6 углеродными атомами или арил с 6-10 атомами углерода, который может быть одинаково или различно замещен до трех раз нитрогруппой, гидроксигруппой, арилом с 6-10 атомами углерода, галогеном, трифторметилом или алкилом с прямой или разветвленной цепью, алкоксикарбонилом, алкилтио- или алкоксигруппой, содержащими в каждом случае до 6 углеродных атомов, или группой формулы -O-CO-R⁵, где R⁵ означает алкил с прямой или разветвленной цепью; содержащий до 6 атомов углерода, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и означают водород, аминогруппу или алкил с прямой или разветвленной цепью, алкокси- или алкиламиногруппу, содержащие в каждом случае до 8 атомов углерода, R³ и R⁴ означают алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 6 атомов углерода, смесью их изомеров, отдельными изомерами и их солями.

В рамках изобретения предпочтительными являются физиологически приемлемые соли. Физиологически приемлемыми солями являются обычно соли предлагаемых соединений с неорганическими или органическими кислотами. Предпочтительными являются соли с неорганическими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота или соли с органическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота или метансульфокислота, этансульфокислота, фенилсульфокислота, толуолсульфокислота или нафталиндисульфокислота.

Предлагаемые соединения могут представлять собой прямую или обратную форму (энантиомеры) или не являться таковыми (диастереоизомеры). Изобретение касается как антиподов, так и рацемических форм, а также диастереоизомерных смесей. Рацематы могут быть так же, как и диастереоизомеры, разделены известными способами на отдельные стереоизомерные составные части.

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой A означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или означает фенил, нафтил, которые могут быть одинаково или различно замещены до трех раз нитрогруппой, фтором, хлором, бромом, иодом, фенилом, нафтилом, трифторметилом, гидроксигруппой, или алкилом с прямой или разветвленной цепью, алкоксикарбонилом, алкилтио- или алкоксигруппой, содержащими в каждом случае до 4 углеродных атомов, или группой формулы -O-CO-R⁵, где R⁵ означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 углеродных атомов, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и означают водород, аминогруппу или алкил с прямой или разветвленной цепью, алкокси- или алкиламиногруппу, содержащие в каждом случае до 6 атомов углерода, R³ и R⁴ означают алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 углеродных атомов, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли.

Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой A означает циклопропил, циклогексил или означает нафтил или фенил, которые могут быть одинаково или различно замещены до трех раз нитрогруппой, фтором, хлором, бромом, иодом, фенилом, нафтилом, гидроксигруппой, трифторметилом или алкилом с прямой или разветвленной цепью, алкоксикарбонилом, алкилтио- или алкоксигруппой, содержащими в каждом случае до 4 углеродных атомов, или группой формулы -O-CO-R⁵, где R⁵ означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 атомов углерода, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и означают водород, аминогруппу или алкил с прямой или разветвленной цепью, алкокси- или алкиламиногруппу, содержащие в каждом случае до 4 углеродных атомов, R³ и R⁴ означают алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 углеродных атомов, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены таким образом, что [А] Альдегиды общей формулы (II) A-CHO (II), в которой A имеет указанные выше значения, и соединения общей формулы (III) в которой R⁶ охватывает в каждом случае указанные выше значения R¹ и R² и R⁷ охватывает указанные выше значения R³ и R⁴, или [Б] Илиденовые соединения общей формулы (IV) в которой A, R² и R³ имеют указанные выше значения, и соединения общей формулы (IIIa) или (IIIб) в которых R¹ и R⁴ имеют указанные выше значения и D вместе с CO-группой образует электроно-акцепторный активированный остаток, причем D означает, например, водород, трифторметил, фенил или алкил с 1-4 атомами углерода, преимущественно означает метил, подвергают взаимодействию в инертном растворителе в присутствии вспомогательных веществ и/или в присутствии водоотнимающего средства, а при получении соединений общей формулы (I), в которой R¹/R² означают амино- и/или алкиламиногруппу, исходя из сложных эфиров, сначала получают при омылении соответствующие кислоты, которые при действии, например, тионилхлорида переводят в хлорангидриды карбоновых кислот, которые затем подвергают реакции с аммиаком или алкиламинами.

Вышеописанный способ можно представить в виде следующей схемы: В качестве растворителя могут быть использованы все инертные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним относятся прежде всего простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диглим, этилацетат или ацетонитрил, или амиды, такие как гексаметилфосфотриамид или диметилформамид, или галогенированные углеводороды, как хлористый метилен, четыреххлористый углерод, или ароматические углеводороды, как бензол или толуол, или пиридин, или карбоновые кислоты, как уксусная кислота или трифторуксусная кислота. Возможно также использовать смеси названных растворителей. Предпочтительной является ледяная уксусная кислота.

В качестве водоотнимающих средств годятся ангидриды и хлорангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид, хлористый ацетил, хлорокись фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, или молекулярные сита. Предпочтительным является уксусный ангидрид. Вода, образующаяся в результате реакции, может быть также удалена азеотропно.

Если в реакции используют ацетаты енолов, не требуется водоотнимающее средство.

В качестве вспомогательных веществ подходят, например, четыреххлористый титан, четыреххлористое олово, эфират трехфтористого бора, уксуснокислый цинк, перхлорат лития или хлористый цинк. Предпочтительным является хлористый цинк.

Вспомогательное вещество прибавляют в количестве от 0,1 моля до 5 молей, предпочтительно от 1 моля до 2 молей, каждый раз считая на 1 моль вводимых в реакцию соединений общих формул (II) и (IV).

Процесс проводят обычно при температурах от 0 до 150^oC, предпочтительно от 40 до 80^oC.

Реакции можно проводить при нормальном давлении, но также при повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 3 бар). Как правило, работают при нормальном давлении.

Соединения общих формул (II), (III), (IlIa), (IIIб) и (IV) доступны сами по себе или их можно получить обычными методами.

Энантиомерночистые формы получают, например, при разделении диастереомерных смесей соединений общей формулы (I), в которой R¹ означает оптически активный остаток сложного эфира, обычными методами, сопровождаемыми либо прямой переэтерификацией, либо первоначальным получением хиральных карбоновых кислот, образующих при этерификации энантиомерночистые соединения.

Разделение диастереоизомеров обычно осуществляют либо при фракционной кристаллизации, хроматографии на колонке, либо путем распределения по Крэгу. Какой бы ни был оптимальный способ, решение принимается для каждого отдельного случая, иногда целесообразно использовать комбинации отдельных способов. Особенно подходит разделение путем кристаллизации или распределение по Крэгу, или комбинация обоих способов.

Энантиомерночистые соединения получают также при хроматографии рацемических сложных эфиров на хиральных фазах.

Как указывалось выше, предлагаемые соединения являются модуляторами с селективностью по отношению к кальций-зависимым и чувствительным к харибдотоксину калиевым каналам (K(Ca)-каналы), в частности центральной нервной системы.

На основании их фармакологических свойств предлагаемые соединения могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности, препаратов для лечения заболеваний, вызывающих дегенерацию центральной нервной системы, к таким заболеваниям относятся появление слабоумия, слабоумие, вызванное множественными кровоизлияниями, первичное дегенеративное слабоумие, предстарческое и старческое слабоумие при болезни Альцгеймера, ВИЧ-деменция и другие формы слабоумия. Кроме этого, они могут быть пригодны для лечения болезни Паркинсона или прогрессирующей мышечной атрофии, а также рассеянного склероза.

Далее предлагаемые соединения годятся для лечения нарушений мозговой деятельности в старости, органических мозговых психосиндромов и нарушений памяти, связанных с возрастом.

Они могут быть использованы для профилактики и лечения и для ликвидации последствий нарушений мозгового кровообращения, таких как церебральная ишемия, мозговые инсульты, черепномозговые травмы и субарахноидальные кровотечения.

Предлагаемые соединения полезны для лечения депрессий и психозов, например, шизофрении. Кроме этого, они годятся для лечения нарушений нейроэндокринной секреции и секреции при передаче нервного импульса и связанных с этим нарушений здоровья, таких как маниакальный синдром, алкоголизм, злоупотребление лекарствами, пристрастие или патологическое отношение к еде. Другими областями применения являются лечение мигреней, нарушений сна и невропатий. Помимо этого они пригодны как болеутоляющие средства. Кроме того, могут использоваться для лечения нарушений иммунной системы, в частности, пролиферации T-лимфоцитов, для влияния на гладкую мускулатуру, в частности, матки, мочевого пузыря и бронхиального тракта, поэтому они годятся для терапии связанных с этим болезней, таких как, например, астма и недержание мочи, а также для лечения повышенного кровяного давления, аритмии, стенокардии, диабета, серповидноклеточной анемии, рака, рестеноза, хронических заболеваний легких, сопровождающихся обтурационным синдромом, и отеков.

Предлагаемые соединения могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, которая может иметься в виде любого стандартного препарата.

Активные вещества формулы (I) находятся в этой композиции в предпочтительной концентрации от 0,1 до 99,5 вес.%, в частности, от 0,5 до 95,0 вес.% от общей смеси.

Наряду с активным веществом формулы (I) фармацевтическая композиция может также содержать инертные, нетоксичные, фармацевтически пригодные вспомогательные вещества и носители и другие фармацевтические активные вещества.

Фармацевтическая композиция может быть получена известными методами.

В целом для достижения желаемого результата оказалось весьма эффективным применение одного или нескольких активных веществ формулы (I) в общем количестве примерно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно в количестве примерно от 1 до 50 мг/кг веса тела, каждые 24 часа, в каждом случае в виде нескольких отдельных введений.

В каждом отдельном случае может оказаться полезным отклонение от указанных количеств в зависимости от вида и веса тела объекта лечения, от индивидуальной переносимости лекарства, от вида и тяжести заболевания, от способа приготовления и применения, а также от частоты введения лекарства.

Биологическая активность предлагаемых соединений подтверждается опытом по ингибированию выделения рубидия из клеток глиомы C6-BU1.

Данный опыт проводился в соответствии с методом, описанным Tas et al. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)), с незначительными изменениями. Для этого использовали клетки глиомы C6-BU1 крыс. Детектирование проводили с помощью атомно-абсорбционной спектроскопии.

В данном опыте определялась концентрация соединений примеров 3, 32, 44, 46 и 47 в мкмоль, обеспечивающая 50%-ное ингибирование выделения рубидия, Были получены следующие результаты: 24, 0,4, 150, 8 и, соответственно, 15 мкмоль.

Предлагаемые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Нижеследующие примеры поясняют получение относящихся к изобретению соединений формулы (I).

Пример 1 Диметиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-2,6-диэтил-4H-пиран-3,5- дикарбоновой кислоты 7,0 г (0,05 моля) 4-хлорбензальдегида, 15,6 г (0,12 моля) метилового эфира 3-оксовалериановой кислоты и 6,8 г (0,05 моля) безводного хлористого цинка растворяют при перемешивании в смеси 9,3 г ледяной уксусной кислоты и 10,4 г уксусного ангидрида и затем выдерживают 5 недель при комнатной температуре (20 - 25^oC). Гомогенный раствор выливают в 100 г льда и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановые экстракты промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки дихлорметановой фазы безводным сульфатом натрия фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и остаток (20,3 г) хроматографируют на 600 г силикагеля в толуоле/этилацетате (10:1). Получают 2,7 г однородного бесцветного масла, из которого удаляют остатки растворителя при дистилляции на роторном испарителе (200^oC/0,01 мбар).

Значение R_f (толуол/этилацетат=10:1):0,52 C₁₉H₂₁ClO₅ (364,8): Вычислено, C: 62,55%; H: 5,80% Найдено, C: 62,20%; H: 5,86% ¹H-ЯМР (дейтерохлороформ): м (4, аром. протоны), 4,73 с (1, C4-H), 3,64 с (6, C3-COOCH₃ и C5-COOCH₃), 2,84 и 2,74 дддд, проявляется в виде сигнала из 12 линий (4, C2-CH₂- и C6-CH₂-) и 1,90 м.д. т (6, C2-CH₂-CH₃ и C6-CH₂-CH₃).

Пример 2 3,5-Диацетил-4-(4-хлорфенил)-2,6-диметил-4H-пиран 7,0 г (0,05 моля) 4-хлорбензальдегида, 12,0 г (0,12 моля) пентан-2,4-диона и 6,8 г (0,05 моля) безводного хлористого цинка выдерживают в смеси 8,9 мл ледяной уксусной кислоты и 9,6 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение трех недель. Образовавшийся продукт выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. После упаривания в вакууме получают 13,3 г масла.

Технический продукт, полученный от двух одинаковых партий, подвергают экспресс-хроматографии на силикагеле в толуолеэтилацетате (с возрастающим градиентом), получают 9,6 г смеси 2-ацетил-4-(4-хлорфенил)-бутен-2-она и 3,5-диацетил-4-(4- хлорфенил)-2,6-диметил-4H-пирана. После повторной хроматографии на 700 г силикагеля в толуоле или в толуоле/этилацетате =20:1 получают 4,1 г однородного продукта.

Т.пл.: 86-88^oC (кап.) (из дихлорметана/петролейного эфира).

Значение R_f: 0,20 (толуол/этилацетат=10:1).

C₁₇H₁₇ClO₃ (304,8): Вычислено, C: 67,00%; H: 5,62% Найдено, C: 66,9%; H: 5,77% ¹H-ЯМР (дейтерохлороформ): м (4, аром. протоны), 4,88 с (1, C4-H), 2,32 с (6, C3-COCH₃ и C5-COCH₃) и 2,21 м.д. с (C2-CH₃ и C6-CH₃).

Пример 3 Диметиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-2,6-диметил-4H-пирандикарбоновой кислоты а) К смеси 9,6 мл уксусного ангидрида и 6,8 г (0,05 моля) безводного хлористого цинка прибавляют при 25^oC при перемешивании 13,9 г (0,12 моля) метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 7,0 г (0,05 моля) 4-хлорбензальдегида. При повышении температуры (до примерно 60^oC) получают светло-желтый раствор, который три раза нагревают по 8 часов 60 - 65^oC. Для дальнейшей обработки реакционную смесь выливают в 200 мл ледяной воды и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток (18,8 г) хроматографируют на силикагеле (1650 г) в толуоле/этилацетате = 25:1 и получают 9,8 г (58%) чистого пирана, а также 1,2 г смеси, содержащей равные части пирана и метилового эфира 2-ацетил-3-(4-хлорфенил)-акриловой кислоты. Кристаллизация главной фракции из петролейного эфира/диэтилового эфира дает бесцветные кристаллы с т.пл. 85-86^oC.

б) Указанное в заглавии соединение можно получить при реакции 17,4 г (0,11 моля) метилового эфира 3-ацетоксикротоновой кислоты, 6,8 г хлористого цинка и 7 г (0,05 моля) 4-хлорбенэальдегида. После водной обработки получают 14,9 г технического продукта, который после разделения на силикагеле дает 10,5 г чистого пирана.

Значение R_f (толуол/этилацетат = 10:1): 0,41 C₁₇H₁₇ClO₅ (336,8): Вычислено, C: 60,63%; H: 5,09% Найдено, C: 60,6%; H: 5,20% ¹H-ЯМР (дейтерохлороформ): м (4, аром. протоны), 4,74 с (1, C4-H), 3,64 с (6, C3-COOCH₃ и C5-COOCH₃) и 2,36 м.д. с (6, C2-CH₃ и C6-CH₃).

Пример 4 4-(4-Хлорфенил)-2,6-диметил-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-4H-пиран Смесь 9,5 г (0,04 моля) метилового эфира 2-ацетил-3-(4-хлорфенил)-акриловой кислоты, 5,7 г (0,044 моля) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,4 г (0,04 моля) безводного хлористого цинка и 7,5 мл уксусного ангидрида перемешивают трижды по 8 часов при 60-65^oC. К смеси прибавляют 4 мл ледяной уксусной кислоты и опять перемешивают трижды по 8 часов при 60-65^oC. После обработки, аналогичной описанной выше, технический продукт (15,9 г) хроматографируют на 2000 г силикагеля в толуоле. Получают 5,3 г (30%) кристаллического пирана.

Т.пл.: 67-69^oC (из петролейного эфира).

Значение R_f (толуол/этилацетат=10:1):0,53 ¹H-ЯМР (дейтерохлороформ): = 7,22-7,14 м (4, аром. протоны), 4,73 с (1, C4-H), 4,09 2 к (2, C3-COOCH₂-), 3,64 с (3, C5-COOCH₃), 2,36 с (6, C2-CH₃ и C6-CH₃) и 1,20 м.д. т (3, C3-COOCH₂-CH₃).

Пример 5 Метиловый эфир 5-ацетил-2,6-диметил-4-(4-хлор-3- трифторметилфенил)-4H-пиран-3-карбоновой кислоты 10 г (32,6 ммоля) метилового эфира 2-ацетил-3-(4-хлор-3- трифторметилфенил)-акриловой кислоты и 10 г (97,8 ммол) 2,4- пентандиона перемешивают с 8,4 г хлористого цинка в 20 мл уксусного ангидрида 3 часа при 60^oC. После водной обработки и хроматографии получают 2,83 г соединения, указанного в названии.

Т. пл.: 96^oC (петролейный эфир) ЯМР (дейтерохлороформ): 2,20 (с, 3H), 2,36 (с, 6H), 3,69 (с, 3H), 4,82 (с, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,51 (с, 1H).

C₁₈H₁₈O₄F₃Cl (388,77): Вычислено: C: 55,61%; H: 4,15%; O: 16,46% Найдено: C: 55,55%; H: 4,17%; О: 16,32% Дополнительно продукт по примеру 5 получается в качестве побочного продукта синтеза соединения из примера 32.

Аналогично приведенным выше примерам 1-5 получены соединения, представленные в таблицах 1 и 2.

Пример 41 Амид 5-ацетил-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2,6-диметил-4H- пиран-3-карбоновой кислоты Стадия a) 1,01 г (2,57 ммоля) соединения из примера 5 растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и прибавляют 10 мл метилового спирта и 10 мл 1 н. едкого натра, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель отгоняют, а остаток распределяют между водой и серным эфиром. Доводят pH водной фазы до 5 и образовавшийся осадок отсасывают и промывают. Получают 432 мг (45% от теории) бесцветного порошка, который требует очистки, прежде чем будет подвергнут дальнейшим превращениям.

Стадия б) 1 г полученной выше кислоты растворяют в 10 мл хлористого тионила и кипятят 1,5 ч. Затем хлористый тионил отгоняют, а остаток смешивают с 50 мл тетрагидрофурана.

Прикапывают при охлаждении 10 мл 25%-ного раствора аммиака и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и водой. После экстракции (этилацетатом) сушат над сернокислым магнием и концентрируют.

Технический продукт очищают при хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/уксусная кислота, с градиентом). Получают 319 мг (31%) светло-коричневого порошка.

Т.пл.: 129^oC R_f=0,65 ЯМР (дейтерохлороформ 200 МГц): 2,18 (с, 3H); 2,24 (с, 3H); 2,35 (с, 3H); 4,82 (с, 1H); 5,10-5,40 (м, ушир., 2H) и 7,31-7,52 м.д. (м, 3H).

Примеры 42 и 43 4-(4-Хлорфенил)-2,6-диметил-3-метоксикарбонил-5-(N- метиламидо)-4H-пиран и ди-N-метиламид-4-(4-хлорфенил)-2,6-диметил- 4H-пиран-3,5-дикарбоновой кислоты К суспензии 1,35 г (20 ммолей) хлористого метиламмония в 20 мл абсолютного толуола медленно прибавляют при 5^oC в атмосфере аргона 2,0 мл раствора триметилалюминия (5М в н-гексане). Температуре дают подняться до 25^oC, перемешивают еще 1-2 часа до прекращения выделения газа и получают прозрачный раствор (1М раствор реактива).

В полученный таким способом раствор реактива (20 ммолей) прикапывают 2,0 г (6 ммолей) диметилового эфира 4-(4-хлорфенил)- 2,6-диметил-4H-пиран-3,5-дикарбоновой кислоты в 60 мл абсолютного толуола в атмосфере аргона при 25^oC. После 12-часового нагревания при 80^oC (контроль за ходом реакции с помощью хроматографии в тонком слое) смесь охлаждают до 25^oC и осторожно подкисляют 5%-ной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют, а водную трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Технический продукт (1,5 г) разделяют на силикагеле в толуоле/этилацетате/метаноле (с градиентом) и получают 0,1 г исходного продукта, 0,7 г моно-N-метиламида, а также 0,7 г бис-N-метиламида.

4-(4-Хлорфенил)-2,6-диметил-3-метоксикарбонил-5-(N- метиламидо)-4H-пиран (пример 42) Т.пл.: 163-165^oC (кап.) (из дихлорметана/петролейного эфира), значение R_f:0,18 (толуол/этилацетат 3:1).

C₁₇H₁₈ClNO₄ (335,8): Вычислено: C 60,81%; H 5,40%; N 4,17% Найдено: C 60,6%; H 5,36%; N 4,23% ЯМР (дейтерохлороформ): 2,20 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,70 (д, 6H), 3,60 (с, 3H), 4,55 (с, 1H), 5,20 (ушир. с, 1H) и 7,20-7,30 м.д. (м, 4H), Ди-N-метиламид 4-(4-хлорфенил)-2,6-диметил-4H-пиран-3,5- дикарбоновой кислоты (пример 43) Т.пл.: 256-259^oC (кап.) (из этилацетата), значение R_f (этилацетат): 0,13 C₁₇H₁₉ClN₂O₃ (334,8): Вычислено: C 60,9%; H 5,70%; N 8,66% Найдено: C 60,99%; H 5,72%; N 8,37% ЯМР (дейтерохлороформ): 2,13 (с, 6H), 2,70 (д, 6H), 4,50 (с, 1H), 5,30 (ушир. с, 2H), и 7,20-7,35 м.д. (м, 4H).

По аналогии с представленными выше примерами 41-43 получены соединения по примерам, указанным в таблице 3.

Формула изобретения

1. Производные 4H-пирана общей формулы I в которой A означает циклоалкил 3 - 6 углеродными атомами или арил с 6 - 10 атомами углерода, который может быть одинаково или различно замещен до трех раз нитрогруппой, гидроксигруппой, арилом с 6 - 10 атомами углерода, галогеном, трифторметилом или алкилом с прямой или разветвленной цепью, алкоксикарбонилом, алкилтио- или алкоксигруппой, содержащими в каждом случае до 6 углеродных атомов, или группой формулы -O-CO-R⁵, где R⁵ означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 6 атомов углерода, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и означают водород, аминогруппу или алкил с прямой или разветвленной цепью алкокси- или алкиламиногруппу, содержащие в каждом случае до 8 атомов углерода; R³ и R⁴ означают алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 6 атомов углерода; смеси их изомеров, отдельные изомеры и их соли, причем за исключением 3,5-диэтоксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-4H-пирана.

2. Производные 4H-пирана общей формулы I по п.1, в которой A означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или означает фенил, нафтил, которые могут быть одинаково или различно замещены до трех раз нитрогруппой, фтором, хлором, бромом, иодом, фенилом, нафтилом, трифторметилом, гидроксигруппой, или алкилом с прямой или разветвленной цепью, алкоксикарбонилом, алкилтио-, или алкоксигруппой, содержащими в каждом случае до 4 углеродных атомов, или группой формулы -O-CO-R⁵ означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 углеродных атомов, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и означают водород, аминогруппу или алкил с прямой или разветвленной цепью, алкокси- или алкиламиногруппу, содержащие в каждом случае до 6 атомов углерода, R³ и R⁴ означают алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 углеродных атомов, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли, причем за исключением 3,5-диэтоксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-4Н-пирана.

3. Производные 4Н-пирана общей формулы I по п.1, в которой A означает циклопропил, циклогексил или означает нафтил или фенил, которые могут быть одинаково или различно замещены до трех раз нитрогруппой, фтором, хлором, бромом, иодом, фенилом, нафтилом, гидроксигруппой, трифторметилом или алкилом с прямой или разветвленной цепью, алкоксикарбонилом, алкилтио- или алкоксигруппой, содержащими в каждом случае до 4 углеродных атомов, или группой формулы -O-CO-R⁵, где R⁵ означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 атомов углерода, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и означают водород, аминогруппу или алкил с прямой или разветвленной цепью, алкокси- или алкиламиногруппу, содержащие в каждом случае до 4 углеродных атомов, R³ и R⁴ означают алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий до 4 углеродных атомов, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли, причем за исключением 3,5-диэтоксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-4Н-пирана.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3