Антигистаминная композиция
Реферат
Изобретение может быть использовано в медицине для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы и др. аллергических реакций. Композиция выполнена в виде сиропа и содержит, г/100 мл: лоратадин 0,01-5,0; сахарид 10,0-70,0; спирт 0,5-45,0; фармацевтически приемлемая кислота - до создания рН 2-4, вода - до 100 мл. pН композиции предпочтительно 2,5-3,5. Она может дополнительно содержать ароматизатор и краситель. Композиция устойчива при хранении длительное время (не менее 2 лет) и имеет хорошее органолептические свойства. 3 з.п.ф-лы, 3 табл.
Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы, в том числе хронической идиопатической крапивницы, отека Квинке, псевдоаллергических реакций, вызванных высвобождением гистамина, зудящих дерматозов, аллергических реакций на укусы насекомых, а также при зуде различной этиологии.
В последние годы особое место в терапии аллергических заболеваний заняли антигистаминные препараты (блокаторы H1-рецепторов), среди которых слезет выделить лоратадин (или этиловый эфир 4-[8-хлор-5.6-дигидро-11Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридин-11-илиден]-1-пиперидинкарбоновой кислоты), относящийся к лекарственным средствам последнего поколения [Машковский М.Д. Лекарственные средства, T.I, изд.13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 283]. Соединение блокирует гистаминовые Н-1 рецепторы, что обуславливает его противоаллергическое, противозудное и противоэкссудативное действие. Эффективность лоратадина при однократном применении за сутки, отсутствие седативного и антихолинергического действия делает привлекательным его применение не только для лечения взрослых больных, но и в педиатрической практике. В последнем случае несомненное преимущество, особенно для лечения детей младшей возрастной группы, имеют жидкие лекарственные формы, в частности сиропы, которые также могут применять больные других возрастных групп. В примере патента США N 4282233, 1981 г, описана противогистаминная композиция в виде сиропа, которая включает следующие ингредиенты, г/100 мл: Действующее вещество - 0,01 Сахароза - 60,0 Сорбитол - 14,0 Спирты (пропиленгликоль, этанол) - 2,2 Консерванты (эфиры п-оксибензойной кислоты) - 0,12 Краситель (F.D.& C. Yellow N 6) - 0,0225 Ароматизатор, мл - 0,1 Вода - Остальное В качестве действующего вещества композиция может содержать 11-((1-замещенные карбокси/ или сульфонил)-4- пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пиридины, а также их дегидрированные или хлорзамещенные аналоги, в том числе лоратадин. Однако композиция имеет низкую концентрацию действующего вещества (0,01%), а увеличение этой концентрации существенно понижает стабильность состава в ходе хранения (помутнение, образование осадка) и, соответственно, срок годности препарата. Таким образом, по-прежнему актуальной является проблема создания стабильного при хранении антигистаминного препарата на базе лоратадина, который соответствует фармакопейным требованиям и удобен в применении. Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новая антигистаминная композиция, выполненная в виде сиропа, устойчива в течение достаточно длительного периода (не менее 2 лет) и при этом соответствует фармакопейным требованиям, удобна в применении и имеет хорошие органолептические свойства. Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая антигистаминная композиция в виде сиропа, содержащая в качестве действующего вещества лоратадин и в качестве вспомогательных веществ сахарид, спирт и воду, дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту при следующем содержании ингредиентов, г/100 мл: Лоратадин - 0,01-5,0 Сахарид - 10,0-70,0 Спирт - 0,5-45,0 Фармацевтически приемлемая кислота - До pH 2-4 Вода, мл - До 100 Заявляемый состав ингредиентов найден экспериментально и обеспечивает стабильность композиции и соответствие ее качества требованиям ГФ XI. Введение в композицию фармацевтически приемлемой кислоты наряду с применением остальных вспомогательных веществ в заявляемых пределах неожиданно позволило улучшить стабильность показателей качества композиции и повысить содержание лоратадина до 5 г на 100 мл без помутнения сиропа и выпадения осадка и, таким образом, увеличить срок годности композиции (свыше 2 лет). Кроме того, применение фармацевтически приемлемой кислоты в указанном количестве дает возможность избежать обязательного наличия в составе консервантов для соответствия композиции требованиям ГФ XI по микробиологической чистоте. Предпочтительно применять фармацевтически приемлемую кислоту в количестве, обеспечивающем pH композиции в интервале 2,5-3,5. Фармацевтически приемлемая кислота означает, что кислота не должна существенно увеличивать токсичность как активного соединения, так и композиции в целом. Фармацевтически приемлемая кислота включает в себя винную, бензойную, лактобионовую, лимонную, молочную, яблочную, янтарную кислоты, метансульфокислоту, глутаминовую, пироглутаминовую, аспарагиновую, фосфорную, соляную и другие кислоты. Из них предпочтительны винная, лимонная, янтарная и бензойная кислоты или их смеси в различных пропорциях. В качестве сахарида используют моно-, ди- или полисахарид или смесь cахаров. Примерами таких веществ являются сахароза, глюкоза, ксилит, сорбит и другие сахара, предпочтительно сахароза. В качестве спирта используют фармацевтически приемлемые моно-, ди- или полиатомные спирты, например, этиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин или их смесь. Введение в композицию корригентов цвета, вкуса и запаха (красителя, ароматизатора) позволяет улучшить органолептические свойства состава и, тем самым, привлекательность лекарственного средства для применения у детей, особенно младшей возрастной группы. В качестве ароматизатора можно применять пищевые ароматические эссенции, например лимон, барбарис, грейпфрут, апельсин, вишня, клубника, малина, яблоко и другие, а также эфирные масла. В качестве красителя можно использовать любой фармацевтически приемлемый краситель, например тропеолин O, кислотный красный 2C, индигокармин или их смесь. Оптимальное содержание ароматизатора в композиции составляет от 0,1 мг до 5 г на 100 мл, красителя - от 0,1 мг до 2 г на 100 мл. Нижний предел содержания как ароматизатора, так и красителя определяется наличием или отсутствием соответствующего эффекта, а верхний - экономической целесообразностью. Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде сиропа, что обеспечивает технологичность последующей фасовки и удобство применения. Заявляемое лекарственное средство может быть получено известными стандартными способами, применяемыми для получения сиропов. Целью клинической апробации предлагаемой композиции было изучение ее переносимости и клинической эффективности при применении у детей для лечения аллергического ринита (сезонного и круглогодичного). В ходе исследования была определена динамика основных клинических симптомов аллергического ринита на фоне лечения заявляемым средством, возможность побочных действий и оценено удобство применения препарата в виде сиропа для приема внутрь. Под наблюдением находилось 20 детей, страдавших аллергическим ринитом, в возрасте от 2 до 15 лет. Нозологическая и этиологическая структура ринитов представлена в таблице 1. Критериями включения детей в программу исследования являлись: Возраст от 2 до 15 лет. Наличие ринита, существующего более 3 месяцев. Доказательство атопического генеза ринита (обязательны все пункты): достоверное повышение уровня общего сывороточного иммуноглобулина Б; наличие прямых родственников в 2 поколениях по линии матери и/или отца, страдавших атопическим заболеванием (бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, конъюнктивитом, атопическим дерматитом); положительные кожные скарификационные/провокационные пробы с ингаляционными аллергенами; совпадение данных анамнеза об обострении ринита и воздействия "виновного" аллергена; Наличие на время начала испытания клинических проявлений ринита ринореи (отека слизистой оболочки) и/или заложенности носа. Наличие протокола информированного согласия на проведение исследования, подписанного хотя бы одним из родителей ребенка. Атопический генез ринита подтверждался у всех детей наличием близких родственников по линии матери или отца (до 2 поколения), страдавших тем или иным атопическим заболеванием, умеренно или значительно повышенным уровнем общего сывороточного иммуноглобулина E (более среднего возрастного значения плюс от 1 до 2 и более стандартных отклонений), положительными кожными скарификационными пробами с бытовыми и/или пыльцевыми аллергенами. При этом у всех детей по данным анамнеза обнаруживалась четкая связь между воздействием причинно-значимого аллергена и обострением заболевания. У всех детей исследование проводилось в период обострения заболевания. Исходное состояние больных оценивалось в 1 день исследования до назначения новой композиции. Лечащий врач определял тяжесть клинических симптомов ринита в баллах по следующей шкале: 1 балл - незначительные симптомы, не беспокоящие больного; 2 балла - умеренно выраженные симптомы, определенно присутствуют и наблюдаются. Они беспокоят пациента в течение некоторого времени; 3 балла - тяжелые симптомы, ярко выражены и беспокоят пациента большую часть времени. Такая оценка проведена также на 7 и 28 дни лечения. Кроме того, определялась клиническая эффективность применения препарата по 6-ти бальной системе: 6 баллов - отличный клинический эффект (полное отсутствие симптомов); 5 баллов - хороший клинический эффект (клинические проявления незначительны, нет потребности в приеме медикаментов); 4 балла - удовлетворительный клинический эффект (имеются клинические проявления, но менее выраженные и на фоне приема препарата не мешают повседневной деятельности; 3 балла - слабый клинический эффект (симптомы беспокоят часто, но на фоне приема препарата не требуют дополнительного введения медикаментов других групп); 2 балла - без эффекта (препарат не контролирует симптомы заболевания и появляется необходимость усилить терапию); 1 балл - ухудшение состояния. Клиническая эффективность применения новой композиции определялась лечащим врачом на 7 и 28 дни испытания. Помимо врачебной оценки, родители и больные старшего возраста проводили собственную оценку эффективности лечения, основанную на субъективных ощущениях. Эта оценка производилась ежедневно в течение всего срока испытания. Полученные результаты фиксировались в дневнике самоконтроля пациента. Заявляемое средство назначали в зависимости от возрастай массы тела больного: детям от 2 до 12 лет - по 5 мг (1 чайная ложка сиропа) 1 раз в сутки; детям с массой тела более 30 кг и старше 12 лет - по 10 мг (2 чайных ложки сиропа) 1 раз в сутки. Препарат применяли в течение 28 дней у каждого ребенка. Прерывания исследования, клинических событий и случаев, которые требовали бы экстренных мероприятий, связанных с применением препарата, отмечено не было. Динамика клинических симптомов аллергического ринита на фоне лечения предлагаемым средством представлена в таблице 2. Из таблицы следует, что на 7 и 28 день лечения число детей с умеренно и тяжело выраженной ринореей уменьшилось с 18 до 7 и 2 соответственно, при этом у 9 детей констатировано исчезновение ринореи при осмотре на 28 день. При анализе динамики заложенности носа обращает внимание то, что уже на 7 день терапии из 12 детей с тяжелой выраженностью симптома остался лишь 1 ребенок. Быстрое, к концу 1 недели лечения, исчезновение чихания отмечалось у большинства детей. Так, из 15 больных с тяжелой и умеренной выраженностью этого симптома он отмечался всего у 4 на 7 день терапии и лишь у 1 через 28 дней. К 7 дню лечения у 16 из 18 детей отмечались незначительные признаки или отсутствие зуда в носу. Дети любого возраста охотно принимали заявляемое средство. Случаев отказа от приема препарата в связи с его органолептическими свойствами не было. Каких-либо неприятных ощущении со стороны слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта при приеме сиропа у детей не возникало. В результате проведенного исследования можно констатировать, что препарат в виде сиропа для приема внутрь хорошо переносится детьми. Уменьшение степени выраженности симптомов аллергического ринита, независимо от его генеза, происходит на 2-3 день терапии и продолжается до конца 2 - 3 недели лечения. На 28 день терапии не наблюдалось детей с тяжелыми проявлениями какого-либо симптома аллергического ринита. Предлагаемое средство в виде сиропа для приема внутрь целесообразно рекомендовать для применения детям, страдающим как сезонным, так и круглогодичным аллергическим ринитом. Изучение клинической эффективности и переносимости четырехнедельного лечения заявленным составом у взрослых больных (20 человек) с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом показало высокую клиническую эффективность заявляемого средства у больных с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом. У 95% - выявлен хороший и отличный результаты 4-х недельного лечения и у 5% выявлен удовлетворительный результат лечения. У всех больных отмечена хорошая переносимость препарата. Таким образом, данные проведенных клинических испытаний нового состава позволяют заключить, что предлагаемое средство обладает выраженным терапевтическим действием и может быть рекомендовано для широкого медицинского применения. Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу 3): Пример 1. Смешивают 85,1 г окрашенного сахарного сиропа (приготовленного из 50,0 г сахарозы, 0,1 г тропеолина O и 35,0 г воды). 10 г пропиленгликоля, 0,44 г моногидрата лимонной кислоты (0,4 г в пересчете на 100% кислоту), 0,1 г бензойной кислоты и раствор 0,1 г лоратадина в 2,1 г ректификованного этилового спирта (2,0 г 100% этанола), после чего вносят 0,1 г ароматической пищевой эссенции (лимон). Перемешивают до получения однородной сиропообразной массы желтого цвета, и доводят объем сиропа водой до 100 мл (pH раствора составляет 3,0). Готовый сироп перемешивают 30 минут и фильтруют от механических примесей через сито N 61. Полученный сироп удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство (по внешнему виду, микробиологической чистоте и другим показателям). Примеры 2-4 выполняют аналогично. Полученные композиции (сироп) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты изготовления сиропа представлены в таблице 3.Формула изобретения
1. Антигистаминная композиция в виде сиропа, включающая в качестве действующего вещества лоратадин и в качестве вспомогательных веществ сахарид, спирт и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту при следующем содержании ингредиентов, г/100 мл: Лоратадин - 0,01 - 5,0 Сахарид - 10,0 - 70,0 Спирт - 0,5 - 45,0 Фармацевтически приемлемая кислота - До рН 2 - 4 Вода, мл - До 100 2. Антигистаминная композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ароматизатор в количестве 0 - 5,0 г на 100 мл и краситель в количестве 0 - 2,0 г на 100 мл. 3. Антигистаминная композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве ароматизатора содержит пищевую ароматическую эссенцию, а в качестве красителя тропеолин О. 4. Антигистаминная композиция по п.3, отличающаяся тем, что ее рН составляет 2,5 - 3,5.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3