Производные аминокислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ подавления множественной лекарственной устойчивости

Производные аминокислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ подавления множественной лекарственной устойчивости

Реферат

 

Описываются новые соединения формулы I, где В и D независимо друг от друга обозначают водород или Аr-замещенный (C₁-С₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью; R₁ - (C₁-С₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью или Аr-замещенный (C₁-С₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью; J обозначает (C₁-С₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью; К обозначает (C₁-С₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, фенилзамещенный (C₁-С₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, где фенил может быть замещен галогеном; Х обозначает фенил, замещенный O-(C₁-С₆)-алкилом; Аr обозначает фенил, или Аr является гетероциклической ароматической группой, выбираемой из группы, включающей 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и имидазолил, причем Аr может быть замещен галогеном, которые могут быть использованы для подавления множественной лекарственной устойчивости. Описывается также способ их получения, фармацевтическая композиция и способ подавления множественной лекарственной устойчивости. 6 c. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые способны сохранять, увеличивать или восстанавливать чувствительность клеток к терапевтическим или профилактическим средствам. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению специально предназначены для воздействия на клетки с множественной лекарственной устойчивостью, для предотвращения развития c множественной лекарственной устойчивостью и для лечения злокачественных опухолей с множественной лекарственной устойчивостью.

Главной проблемой, влияющей на эффективность химиотерапевтического лечения, является эволюция клеток, которые под воздействием химиотерапевтического средства приобретают устойчивость к большому количеству неродственных в структурном отношении лекарственных и терапевтических средств. Такая множественная лекарственная устойчивость часто возникает в случае избытка продуцирования P-гликопротеина мембраны 170 кДа (gp-170). Белок gp-170 присутствует в плазматических мембранах некоторых здоровых тканей, помимо линий раковых клеток, и гомологичен бактериальным транспортным белкам (Hait et al. Cancer Communications, vol. 1(1), 35 (1989); West, TIBS, vol. 15, 42 (1990)). Этот белок действует как экспортирующий насос, вызывая лекарственную устойчивость в результате активного вытеснения токсичных химических веществ. Хотя механизм действия этого насоса не известен, существует мнение, что белок gp-170 вытесняет вещества, обладающие определенными химическими и физическими характеристиками, такими как гидрофобность, наличие карбонильных групп или присутствие глутатионового конъюгата (см. West).

Другой белок с множественной лекарственной устойчивостью, MRP (белок, связанный с лекарственной устойчивостью), был недавно обнаружен в клетках H69AR, линии клеток с множественной лекарственной устойчивостью, у которой отсутствует детектируемый P-гликопротеин [S.P.C. Cole et al. Science, 258, p. 1650-54 (1992)]. Лекарственно-устойчивый белок был обнаружен также в других линиях клеток с множественной лекарственной устойчивостью, не имеющих P-гликопротеина, таких как клетки рака груди HL60/ADR и MCF-7 [(E. Schneider et al. Cancer Res., 54, p. 152-58 (1994); и N. Krishnamachary et al. Cancer Res. 53, p. 3658-61 (1993)].

Ген лекарственно-устойчивого белка кодирует мембранный белок 190 кДа, который является еще одним членом суперсемейства АТФ-связывающих кассет. Лекарственно-устойчивый белок подобно P-гликопротеину действует как насос, удаляющий натуральные лекарственные средства из клетки. Возможной физиологической функцией лекарственно-устойчивого белка может быть АТФ-зависимый перенос глутатионовых S-конъюгатов [G. Jedlitschky et al. Cancer Res., 54, p. 4833-36 (1994); I. Leier et al., J. Biol. Chem., 269, p. 27807-10 (1994); и Muller et al., Proc. Nail. Acad. Sci., USA, 91, p. 13033-37 (1994)].

Роль лекарственно-устойчивого белка в области клинической лекарственной устойчивости еще предстоит установить, но вполне вероятно, что лекарственно-устойчивый белок может быть еще одним белком, определяющим широкую устойчивость к противораковым лекарственным средствам.

Разные химические средства использовали для подавления множественной лекарственной устойчивости и восстановления чувствительности к лекарственным средствам. Хотя некоторые лекарственные средства улучшают чувствительность клеток с множественной лекарственной устойчивостью в отношении химиотерапевтических средств, их введение часто сопровождается нежелательными побочными эффектами (см. Hait и др.). Например, хотя циклоспорин A (CsA), широко применяемый иммуносупрессор, может повышать чувствительность определенных раковых клеток в отношении химиотерапевтических средств (Slater et al., Br. J. Cancer, vol. 54, 235 (1986)), концентрации, необходимые для достижения такого эффекта, вызывают значительную иммуносупрессию у больных, иммунные системы которых уже ослаблены химиотерапией (см. Hait и др.). Кроме того, использование CsA часто сопровождается вредными побочными эффектами, включающими нефротоксичность, гепатотоксичность и расстройства центральной нервной системы. Аналогичным образом блокаторы кальциевого переноса и ингибиторы кальмодулина сенсибилизируют клетки с множественной лекарственной устойчивостью, но каждый из них вызывает нежелательные физиологические эффекты (см. Hait et al.; Twentyman et al., Br. J. Cancer, vol. 56, 55 (1987)).

Последние исследования привели к созданию лекарственных средств, которые потенциально обладают гораздо большим клиническим значением в отношении сенсибилизации клеток с множественной лекарственной устойчивостью. Эти средства включают аналоги CsA, которые не оказывают иммуносупрессивного действия, такие как 11-метиллейцинциклоспорин (11-met-leu CsA) (см. Hait et al.; Twentyman et al.), или средства, которые могут быть эффективными при низких дозах, такие как иммуносупрессор FK-506 (Epand and Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). Публикация PCT WO 94/07858 относится к новому классу средств, модифицирующих множественную лекарственную устойчивость, которые по своей структуре несколько схожи с иммуносупрессорами FK-506 и рапамицином. Несмотря на эти разработки, по-прежнему существует необходимость в более эффективных средствах, которые можно использовать для ресенсибилизации клеток с множественной лекарственной устойчивостью в отношении терапевтических или профилактических средств или предотвращения развития множественной лекарственной устойчивости.

Краткое изложение сущности изобретения Настоящим изобретением предусматриваются новые соединения, которые неожиданно обладают более высокой способностью по сравнению с ранее описанными модификаторами множественной лекарственной устойчивости (MDR), сохранять, увеличивать или восстанавливать чувствительность к лекарственным средствам в лекарственно-устойчивых клетках, композиции, содержащие эти соединения, и способы их применения. Соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами с целью сохранения, увеличения или восстановления терапевтического или профилактического действия лекарственных средств в клетках, особенно в клетках с множественной лекарственной устойчивостью, или с целью предотвращения образования клеток с множественной лекарственной устойчивостью. В соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения эти новые соединения, композиции и способы успешно используются для усиления схемы химиотерапевтического лечения или профилактики рака и других болезней.

Настоящим изобретением предусматриваются также способы получения соединений по данному изобретению и промежуточных продуктов, полезных при осуществлении этих способов.

Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к новому классу соединений, выраженных формулой (I): где R₁, В и D независимо друг от друга обозначают: Ar, (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₂-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью, (C₅-C₇)-циклоалкилзамещенный (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₅-C₇)-циклоалкилзамещенный (C₃-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью, (C₅-C₇)-циклоалкенилзамещенный (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₅-C₇)-циклоалкенилзамещенный (C₃-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью, Ar-замещенный (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, Ar-замещенный (C₃-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью; где любая из CH₂ групп указанных алкильных цепей может быть необязательно замещена гетероатомом, выбираемым из группы, включающей О, S, SO, SO₂ и NR, где R выбирают из группы, включающей водород, (C₁-C₄)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₃-C₄)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью и (C₁-C₄) мостиковый алкил, где мостиковая связь образована между азотом и атомом углерода указанной содержащей гетероатом цепи с образованием кольца и где указанное кольцо необязательно связано с Ar группой; В и D могут также быть водородом; J выбирают из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₃-C₆)-алкенил с прямой или разветвленной цепью, Ar-замещенный (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью и Ar-замещенный (C₃-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью; К выбирают из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, Ar-замещенный (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, Ar-замещенный (C₂-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью и циклогексилметил; X выбирают из группы, включающей Ar, -OR₂ и -NR₃R₄; где R₂ имеет те же значения, что и R₁; R₃ и R₄ независимо друг от друга имеют те же значения, что В и D, или R₃ и R₄, вместе взятые, образуют 5-7-членное гетероциклическое алифатическое или ароматическое кольцо; где Ar является карбоциклической ароматической группой, выбираемой из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или Ar является гетероциклической ароматической группой, выбираемой из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пираксолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4- тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b] фуранил, бензо[b]тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил; где Ar может иметь один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, нитро, -SO₃H, трифторметил, трифторметокси, (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₂-C₆)-алкенил с прямой или разветвленной цепью, O-[(C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью] , O-[(C₃-C₄)-алкенил с прямой или разветвленной цепью], О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, -NR₅R₆, карбоксил, N-(C₁-C₅-алкил с прямой или разветвленной цепью или C₃-C₅-алкенил с прямой или разветвленной цепью)-карбоксамиды, N,N-ди-(C₁-C₅-алкил с прямой или разветвленной цепью или C₃-C₅-алкенил с прямой или разветвленной цепью)-карбоксамиды, морфолинил, пиперидинил, O-М, CH₂-(CH₂)_q-M, O-(CH₂)_q-M, (CH₂)_q-O-M и CH=CH-М; где R₅ и R₆ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₃-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью и бензил; М выбирают из группы, включающей 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, 3-тиенил и пиримидил; и q означает 0-2; и m означает 0 или 1.

Предпочтительно, чтобы по крайней мере один из В или D независимо от другого был выражен формулой -(CH₂)_r-(Z)-(CH₂)_s-Ar, где: r означает 1-4; s означает 0-1; Ar имеет значения, указанные выше для соединений формулы (I); и каждый Z независимо от других выбирают из группы, включающей CH₂, О, S, SO, SO₂ и NR, где R выбирают из группы, включающей водород, (C₁-C₄)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₃-C₄)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью и (C₁-C₄) мостиковый алкил, где мостиковая связь образована между атомом азота и Ar группой.

Предпочтительными Ar группами по данному изобретению являются фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, где указанный Ar может иметь один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, нитро, трифторметил, (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, O-[(C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью], галоген, SO₃H и NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₃-C₆)-алкенил с прямой или разветвленной цепью, водород и бензил; или где R₃ и R₄, вместе взятые, могут образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо.

Примеры некоторых предпочтительных соединений формулы (I) имеют формулу (II) или (III): где J и K независимо друг от друга обозначают (C₁-C₆)- алкил с прямой или разветвленной цепью или Ar-замещенный (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью; каждый Ar независимо от других является одной из предпочтительных арильных групп по данному изобретению, указанных выше; и каждый w означает 1 или 2.

В таблице 1 приведены некоторые примеры предпочтительных соединений формулы (I), где X является 3,4,5-триметоксифенильной группой и m означает O (формула (I')), где В, D, J, K и R₁ имеют указанные значения для каждого соединения, где Pyr - пиридильный радикал, Ph - фенильная группа и Im - имидазолильная группа.

Другое воплощение данного изобретения относится к соединениям формулы (XXXI): (XXXI) где m, В, D, J и K имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I); R₇ имеет те же значения, что и R₁, указанные выше для соединений формулы (I); W является О или S; Y является О или N, где, когда Y означает О, тогда R₈ является одиночной парой (термин "одиночная пара" относится к одиночной паре электронов, такой как одиночная пара электронов, присутствующая в двухвалентном кислороде) и R₉ выбирают из группы, включающей Ar, (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью и (C₃-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью; и когда Y означает N, тогда R₈ и R₉ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Ar, (C₁-C₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью и (C₃-C₆)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью; или ₈ и R₉, вместе взятые, образуют гетероциклическое 5-6-членное кольцо, выбираемое из группы, включающей пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин и пиперазин; где Ar имеет значение, указанное выше для соединений формулы (I).

Предпочтительно, чтобы W в соединениях формулы (XXXI) был кислородом. Кроме того, предпочтение отдается соединениям формулы (XXXI), где по крайней мере один из В или D независимо от другого выражен формулой -(CH₂)_r-(Z)-(CH₂)_s-Ar, где: r означает 1-4; s означает 0-1; и каждый Z независимо от других выбирают из группы, включающей CH₂, О, S, SO, SO₂ и NR, где R выбирают из группы, включающей водород, (C₁-C₄)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (C₃-C₄)-алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью и (C₁-C₄)-алкил с мостиковой связью, где мостик образован между атомом азота и Ar-группой.

Как указывалось выше, соединения по данному изобретению включают все оптические и рацемические изомеры.

Как указывалось выше, все соединения по данному изобретению включают свои фармацевтически приемлемые производные. "Фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого эфира соединения по данному изобретению или любое другое соединение, которое при введении нуждающемуся субъекту способно предоставить ему (прямо или косвенно) соединение по данному изобретению, его метаболит или остаток, отличающийся способностью сохранять, увеличивать или восстанавливать чувствительность клеток с множественной лекарственной устойчивостью к терапевтическим или профилактическим средствам или предотвращать развитие множественной лекарственной устойчивости.

Соединения по данному изобретению, выраженные формулами (I) и (I'), можно получить с помощью любого известного метода. Эти соединения предпочтительно синтезируют химическим путем из готовых исходных веществ, таких как альфа-аминокислоты. Предпочтение отдается также модулярным и конвергентным методам синтеза. В соответствии с конвергентным методом, например, крупные части конечного продукта соединяют на последних стадиях синтеза вместо последовательного добавления небольших частей к растущей молекулярной цепи.

Схема 1 иллюстрирует типичный пример конвергентного процесса синтеза соединений формулы (I) (где m означает 0 или 1). Этот процесс включает связывание защищенной аминокислоты формулы (IV), где P является защитной группой, с амином формулы (V), в результате чего образуется аминоамид формулы (VI). Защищенные альфа-аминокислоты хорошо известны в этой области и многие из них коммерчески доступны. Например, обычные защитные группы и известные способы защиты аминокислот описываются в книге T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Для защиты атома азота в соединениях формулы (IV) предпочтение отдается алкоксикарбонильным группам, причем более предпочтительными являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), аллилоксикарбонил (Alloc) и триметилсилилэтоксикарбонил (Teoc).

После связывания у соединений формулы (VI) удаляют защитные группы в приемлемых условиях удаления защитных групп (см. Greene, выше), после чего свободную аминогруппу формулы (VII) ацилируют, используя заранее полученный ацилхлорид формулы (VIII') или любую другую активированную форму соединения формулы (VIII). Галоген хлорсодержащей группы в соединении (VIII') может быть заменен другими отщепляемыми группами или активирующими группами, известными в этой области, такими как другие галогены, имидазолильные или пентафторфеноксигруппы.

Амины формулы (V), где m означает 0 (формула (V')) можно также получить в соответствии с известными способами, например, так, как показано на схемах 2, 3 и 4. В результате взаимодействия металлорганического реагента формулы (XV) с карбоновой кислотой формулы (XVI) или эквивалентным веществом (например, амидом Вейнреба) получают кетоны формулы (XVII).

Такие кетоны можно легко превратить в амины формулы (V') с помощью любого процесса, хорошо известного в этой области, например, путем восстановительного аминирования (схема 2).

Альтернативно (схема 3) в результате взаимодействия, катализируемого металлическим катализатором, 1,6-гептадиин-4-ол можно связать с ароматическими галогенидами формулы (XVIII), в результате чего получают спирт формулы (XIX). Дальнейшая гидрогенизация дает спирт формулы (XX). Окисление в кетон формулы (XVII') и последующее аминирование позволяют получить необходимый амин формулы (V").

В соответствии с другим воплощением способов по данному изобретению (схема 4) восстанавливают кетодиен формулы (XXII), получаемый из альдегида формулы (XXI), с получением кетона формулы (XVII"). В результате выполнения стандартной редакции аминирования получают амин формулы (V"').

Таким образом, данным изобретением предусматривается также способ получения соединений формулы (I), включающий стадии: (а) связывания аминокислоты формулы (IV) с амином формулы (V) с получением амида формулы (VI) (b) удаление защитных групп из амида формулы (VI) с получением аминоамида формулы (VII); и (с) ацилирование аминоамида формулы (VII) соединением формулы (VIII).

Специалистам в этой области должно быть понятно, что в соответствии со способами, проиллюстрированными на схемах синтеза 1-4, можно легко получить много разных соединений формулы (I). Те же способы можно использовать для синтеза многих других конечных продуктов путем варьирования исходных веществ.

Оптически активные соединения формулы (I) можно также получить, используя оптически активные исходные вещества, в результате чего устраняется необходимость разделения энантиомеров или отделения диастереомеров на последней стадии синтеза.

Схема 5 иллюстрирует типичный пример способа получения предпочтительного подкласса соединений формулы (XXXI), где W является кислородом. Как показано на схеме 5, мочевины и карбаматы формулы (XXXI') получают аналогично способам получения соединений формулы (I), изображенным на схеме 1. Так, защищенную аминокислоту формулы (IV) можно связать со вторичным амином формулы (V^iv). Удаление защитных групп с последующим ацилированием хлорангидридом формулы (XXX) дает желаемое соединение формулы (XXXI').

Специалистам в этой области должно быть также понятно, что вышеуказанные схемы синтеза не включают полный перечень всех способов, с помощью которых можно синтезировать соединения или промежуточные продукты по данному изобретению.

Специалистам в этой области должны быть очевидны другие способы или модификации вышеуказанных общих схем.

Соединения по данному изобретению можно модифицировать путем присоединения соответствующих функциональных групп с целью усиления специфических биологических свойств. Такие модификации известны в этой области и включают те, которые увеличивают биопроницаемость в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают доступность лекарственного средства при пероральном введении, повышают растворимость, что делает возможным парентеральное введение, изменяют метаболизм и скорость экскреции.

Соединения по данному изобретению отличаются способностью увеличивать, восстанавливать или сохранять чувствительность клеток с множественной лекарственной устойчивостью в отношении цитотоксичных соединений, например, таких, которые применяют в химиотерапии. На основании этой способности соединения по данному изобретению преимущественно используют в виде химиосенсибилизирующих средств с целью увеличения эффективности химиотерапии у лиц, имеющих лекарственно-устойчивые злокачественные опухоли, метастазы или подобные болезни. Кроме того, соединения по данному изобретению способны сохранять чувствительность к терапевтическим или профилактическим средствам в нерезистентных клетках. Поэтому соединения по данному изобретению полезны для лечения или предупреждения множественной лекарственной устойчивости у нуждающихся субъектов. В частности, эти соединения полезны для лечения или предупреждения множественной лекарственной устойчивости, опосредованной P-гликопротеином и лекарственно-устойчивым белком.

Используемый в тексте данной заявки термин "нуждающийся субъект" относится к млекопитающим, включая человека. Термин "клетка" относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека.

Термины "сенсибилизирующее средство", "сенсибилизатор", "химиосенсибилизирующее средство", "химиосенсибилизатор" и "модификатор множественной лекарственной устойчивости" означают соединение, обладающее способностью увеличивать или восстанавливать чувствительность клетки с множественной лекарственной устойчивостью либо сохранять чувствительность нерезистентной клетки к одному или нескольким терапевтическим или профилактическим средствам. Термин "сенсибилизация множественной лекарственной устойчивости", "сенсибилизация" и "ресенсибилизация" относятся к действию такого соединения в отношении сохранения, увеличения или восстановления чувствительности к лекарственным средствам.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически-приемлемых солей, получаемых из неорганических или органических кислот и оснований. Такими кислыми солями являются следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфосульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли, образуемые с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин, и соли аминокислот, такие как аргинин, лизин и подобные. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать с помощью таких веществ, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилкалогениды, такие как бензил и фенетилбромиды, и другие. В результате этого получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляции, местного применения, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или в виде имплантированных дозированных лекарственных форм, содержащих известные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и связующие. Термин "парентеральный" включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, интраартикулярные, внутрисуставные, внутригрудинные, подоболочечные, внутрипеченочные, внутриопухолевые и внутричерепные инъекции или вливания.

Фармацевтические композиции по данному изобретению включают любые соединения по этому изобретению или их фармацевтически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или связующим. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и связующие, которые можно использовать в фармацевтических композициях по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийфосфат, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, парафины, блоксополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

В соответствии с данным изобретением фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, например, стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эту суспензию можно получить с помощью известных методов, используя приемлемые диспергаторы, смачивающие и суспендирующие агенты. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых связующих и растворителей можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Помимо этого в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. С этой целью можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъекционных препаратов, так же как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированном виде. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать спиртовой разбавитель или диспергатор с длинной цепью, такой как Ph. Helv. или аналогичный спирт.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить перорально в любой пригодной для перорального введения дозированной форме, включающей, но не ограничивающейся ею, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток, предназначенных для перорального введения, обычно применяемыми носителями являются лактоза и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют такие смазывающие вещества, как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсул полезны такие разбавители, как лактоза и сухой кукурузный крахмал. Когда для перорального введения требуются водные суспензии, активный ингредиент соединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

Альтернативно фармацевтические композиции по данному изобретению можно использовать в виде суппозиториев для ректального введения. Их можно получить путем смешивания лекарственного средства с приемлемым нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре и жидким при ректальной температуре, поэтому он плавится в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие вещества включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также использовать для местного применения, особенно, когда целью лечения являются легкодоступные участки или органы, включая болезни глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Приемлемые составы для местного применения можно легко приготовить для каждого из этих участков или органов.

Местное применение для нижнего отдела кишечника может осуществляться с помощью составов ректальных суппозиториев (см. выше) или в виде приемлемого состава для клизмы. Кроме того, можно использовать пластыри местного чреcкожного действия.

Для местного применения фармацевтические композиции можно использовать в виде приемлемой мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгируемый парафин и воду. Альтернативно фармацевтические композиции можно получить в виде приемлемого лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть получены в виде очень тонких суспензий в изотоническом pH-отрегулированном стерильном физиологическом растворе или предпочтительно в виде растворов в изотоническом pH-отрегулированном стерильном физиологическом растворе с консервантом, таким как хлорид бензилалкония или без него. Альтернативно для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть получены в виде мази на основе вазелина.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также вводить в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методами, хорошо известными в фармации, и они могут представлять собой растворы в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других приемлемых консервантов, промоторов абсорбции, усиливающих биологическую доступность, фторуглеродов и/или других солюбилизаторов или диспергаторов.

Количество активного ингредиента, которое можно соединить с носителями с целью получения однократной дозы, будет изменяться в зависимости от нуждающегося субъекта и определенного режима введения. Однако следует понять, что специфичная доза и схема лечения для любого нуждающегося субъекта будет зависеть от ряда факторов, включающих активность используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и питание нуждающегося субъекта, время введения и скорость выведения соединения, определенные сочетания лекарственных препаратов, назначение лечащего врача и серьезность заболевания, подлежащего лечению. Количество активного ингредиента может также зависеть от терапевтического или профилактического средства, если оно применяется, вместе с которым вводится данный ингредиент. Термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, оказывающему эффективное действие по предотвращению множественной лекарственной устойчивости или по сохранению, увеличению или восстановлению чувствительности к лекарственному средству у клеток с множественной лекарственной устойчивостью.

Полезные дозы составляют от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,5 до около 50 мг/кг массы тела в день соединения активного ингредиента. Типичный препарат должен содержать от около 5 до 95% активного соединения (в весовом отношении). Такие препараты, предпочтительно, содержат от около 20 до около 80% активного соединения.

Если соединения по данному изобретению вводят в процессе комбинированной терапии вместе с другими средствами, их можно вводить нуждающемуся субъекту последовательно или одновременно. Альтернативно фармацевтические или профилактические композиции по данному изобретению могут содержать соединение по этому изобретению и другое терапевтическое или профилактическое средство.

Например, эти соединения можно вводить отдельно или в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами, такими как химиотерапевтические средства (например, актиномицин D, доксорубицин, винкристин, винбластин, этопозид, амсакрин, митоксантрон, тенипазид, таксол и колхицин) и/или химиосенсибилизирующее средство (например, циклоспорин A и его аналоги, фенотиазины и тиоксантеры), с целью увеличения чувствительности клеток с множественной лекарственной устойчивостью у нуждающегося субъекта к лекарственному средству или средствам.

Более полному пониманию данного изобретения способствуют приводимые ниже примеры. Эти примеры служат только для иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Примеры Общие методы Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (¹H ЯМР) регистрировали при 500 МГц на спектрометре Bruker AMX 500. Химические сдвиги выражены в частях на миллион () относительно Me₄Si ( 0,0). Аналитическую жидкостную хроматографию высокого разрешения выполняли с помощью жидкостного хроматографа Waters 600 E или Hewlett Packard 1050.

Пример 1 1,5-Ди(пиридин-4-ил)-пент-1,4-диен-3-он (соединение 1) К раствору 1,3-ацентондикарбоновой кислоты (21,0 г, 0,144 ммоль) в абсолютном этаноле (200 мл) по каплям добавляют 4- пиридинкарбоксальдегид (30,8 г, 0,288 ммоль). В процессе добавления происходит выделение газа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь обрабаты