Производные изоксазола и фармацевтическая композиция на их основе

Производные изоксазола и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным изоксазола общей формулы I, где R¹ обозначает необязательно замещенную С₆-С₁₄арилгруппу или 5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, кислорода, серы; R² обозначает атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С₁-С₆алкильную группу, С₂-С₆алкенильную группу, С₂-С₆алкинильную группу, С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₃-С₁₀циклоалкенильную группу, цианогруппу, карбоксилгруппу, С₁-С₇алканоилгруппу, С₂-С₇алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоилгруппу; R³ обозначает необязательно замещенную аминогруппу или насыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую атом азота; Х обозначает атом кислорода или атом серы; n обозначает целое число от 2 до 6, и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к моноаминоксидазе типа А, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат - новые производные изоксазола. 2 с. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к производным изоксазола и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходными ингибирующими активностями в отношении моноаминоксидазы типа A; композициям, содержащим соединения для лечения или профилактики нервных заболеваний (в частности, депрессии), включая депрессию, болезнь Паркинсона, деменцию Альцгеймера (нарушение познавательной способности, свойственное болезни Альцгеймера) или цереброваскулярную деменцию (нарушение познавательной способности, свойственное цереброваскулярной деменции); применению соединений для получения фармацевтических препаратов для лечения или профилактики вышеуказанных заболеваний и способу лечения или профилактики указанных заболеваний путем введения фармацевтически эффективного количества соединений теплокровным животным.

Депрессия является заболеванием, которое демонстрирует обычное состояние подавленного настроения из числа расстройств настроения, и одной из ее причин считаются функциональные нарушения в центральных серотонергической и норадренергической нервных системах. Серотонин и норадреналин разлагаются и подвергаются метаболизму моноаминоксидазами (главным образом, моноаминоксидазой типа A) до потери их биологических активностей. Предполагается, что ингибиторы моноаминоксидазы типа A могут использоваться в качестве антидепрессантов, и такие ингибиторы интенсивно исследовались и разрабатывались. В последнее время в клиники поставляется Моклобемид в качестве селективного ингибитора моноаминоксидазы типа A.

Авторы настоящего изобретения проводили в течение нескольких лет интенсивные исследования синтеза производных изоксазола и их фармакологической активности с целью разработки превосходного терапевтического средства против депрессии и обнаружили, что производные изоксазола, имеющие определенную структуру, обнаруживают сильную ингибирующую моноаминоксидазу типа A активность и имеют терапевтические или профилактические действия (в частности, терапевтическое действие) по отношению к нервным заболеваниям (в частности, на депрессию), включая депрессию, болезнь Паркинсона, деменцию Альцгеймера (нарушение познавательной способности, присущее болезни Альцгеймера) или цереброваскулярную деменцию (нарушение познавательной способности, присущее цереброваскулярной деменции).

Данное изобретение относится к производным изоксазола и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной ингибирующей активностью по отношению к моноаминоксидазе типа A; композициям, содержащим соединения для лечения или профилактики нервных заболеваний (в частности, депрессии), включая депрессию, болезнь Паркинсона, деменцию Альцгеймера (нарушение познавательной способности, присущее болезни Альцгеймера) или цереброваскулярную деменцию (нарушение познавательной способности, присущее цереброваскулярной деменции); применению соединений для получения фармацевтических препаратов для лечения или профилактики вышеуказанных заболеваний и способу лечения или профилактики указанных болезней путем введения фармацевтически эффективного количества соединений теплокровным животным.

Производные изоксазола по настоящему изобретению имеют общую формулу (I): где R¹ обозначает C₆-C₁₄ арилгруппу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей и имеющую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы [группой заместителей является галоген; C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ алкил, замещенный галогеном; C₁-C₆ алкокси; фенил; фенокси; бензилокси; бензиламино; нитро; гидроксил; C₁-C₇ алканоил; аминогруппа; R² обозначает атом водорода; атом галогена; C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ алкил, замещенный галогеном; C₂-C₆ алкенил; C₂-C₆ алкинил; C₃-C₁₀ циклоалкил; C₃-C₁₀ циклоалкенил; циано; карбоксил; C₁-C₇ алканоил; C₂-C₇ алкоксикарбонил; карбамоил; монo(C₁-C₆ алкил)карбамоил; R³ обозначает амино, моно C₁-C₆ алкил амино, ди(C₁-C₆ алкил)амино, моно C₁-C₇ алканоиламино, моно C₂-C₇ алкоксикарбониламино, моно C₇-C₁₅арилкарбониламино, или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (присоединенную через атом азота кольца), которая содержит один атом азота и необязательно может содержать еще один атом азота или атом кислорода.

X обозначает атом кислорода или серы и n обозначает целое число от 2.

Кроме того, активным ингредиентом ингибитора моноаминоксидазы данного изобретения является производное изоксазола формулы (I).

В формуле (I) "атом галогена" в определении R² и в определении заместителя, включенного в R¹, может быть, например, атомом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атомом фтора или хлора, более предпочтительно атомом хлора.

В формуле (I) "C₁-C₆ алкилгруппой" в определении R² и в определении заместителя, включенного в R¹, может быть, например, линейная или разветвленная алкилгруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутилгруппа. Заместителем, включенным в R¹, является предпочтительно C₁-C₄ алкилгруппа, более предпочтительно метил или этилгруппа и, наиболее предпочтительно, метилгруппа. Кроме того, R² предпочтительно обозначает C₁-C₄ алкилгруппу, более предпочтительно этил, пропил, изопропил, изобутил или третбутилгруппу, наиболее предпочтительно изопропилгруппу.

В формуле (I) "C₂-C₆ алкенил-группой" в определении R² может быть, например, линейная или разветвленная алкенил-группа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода с одной или двумя двойными связями, такая как винил, 1-пропенил, аллил, 1- метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, изопропенил, алленил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2- пентенил, изопренил, 5-гексенил или 1,4-гексадиенилгруппа, предпочтительно винил, 1-пропенил, аллил, 1-метил-1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил или 3-бутенилгруппа, более предпочтительно аллил, изопропенил или 2-бутенилгруппы, наиболее предпочтительно аллилгруппа.

В формуле (I) "C₂-C₆ алкинилгруппой" в определении R² может быть, например, линейная или разветвленная алкинил-группа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, такая как этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метил-2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 2- метил-2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 5-гексинил или 2-метил-4- пентинилгруппа, предпочтительно этинил, пропаргил, 2-бутинил или 3-бутинил-группа, более предпочтительно пропаргилгруппа.

В формуле (I) "C₃-C₁₀ циклоалкилгруппой" в определении R² может быть, например, 3- до 10-членная насыщенная циклическая углеводородная группа, которая может образовывать конденсированное кольцо, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил или адамантилгруппа, предпочтительно циклопропил, циклопентил или циклогексилгруппа, более предпочтительно циклопропилгруппа.

В формуле (I) "C₃-C₁₀ циклоалкенилгруппой" в определении R² может быть, например, 3- до 10-членная ненасыщенная циклическая углеводородная группа, которая может образовывать конденсированное кольцо, имеющая одну двойную связь, такая как 2-циклопропенил, 2-циклобутенил, 1-циклопентенил, 2- циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 2-циклогептенил, 3-норборненил или 3-адамантенилгруппа, предпочтительно 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 2-циклогексенил или 3-циклогексенилгруппа, более предпочтительно 2-циклопентенилгруппа.

В формуле (I) "C₁-C₆ алкилгруппа, замещенная галогеном в определении R² и в определении заместителя, включенного в R¹, обозначает группу, в которой от 1 до 5 "атомов галогена", указанных выше, связаны с вышеуказанной "C₁-C₆ алкилгруппой".

Группой, в которой галоген связан с C₁-C₆ алкилгруппой, может быть, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3- фторпропил, 3-хлорпропил, 3-бромпропил, 4-фторбутил или 6- иодгексилгруппа.

Заместителем, включенным в R¹, является предпочтительно C₁-C₆ алкилгруппа, замещенная 1-3 атомами галогена или C₁-C₄ алкокси, более предпочтительно фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, метоксиметил или метоксиэтилгруппы, еще более предпочтительно трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или метоксиметилгруппа, наиболее предпочтительной является трифторметилгруппа. Кроме того, R² предпочтительно обозначает фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 1-хлорэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, метоксиметил или метоксиэтилгруппу, более предпочтительно трифторметил, 2-фторэтил, 1-хлорэтил или 2-хлорэтилгруппу, наиболее предпочтительно 1-хлорэтилгруппу.

В формуле (I) "C₁-C₆ алкоксигруппа" в определении заместителя, включенного в R¹, и в определении R² обозначает группу, в которой вышеуказанная "C₁-C₆ алкилгруппа" связана с атомом кислорода, и такой группой может быть, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси или 2-этилбутоксигруппа, предпочтительно C₁-C₄ алкоксигруппа, более предпочтительно метокси или этоксигруппа, наиболее предпочтительно метоксигруппа.

В формуле (I) "C₆-C₁₄ арилгруппа, необязательно имеющая от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы (группой заместителей является галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси)" в определении заместителя, включенного в R¹, обозначает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы заместителей, и такой группой может быть, например, фенил, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, метилфенил, триметилфенил, метоксифенил, инденил, метилинденил, нафтил, дихлорнафтил, фенантренил, гексилфенантренил, антраценил, диметилантраценил или гексилоксиантраценилгруппа, предпочтительно фенилгруппа, необязательно имеющая один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, метила и метокси, более предпочтительно фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенилгруппа, наиболее предпочтительно фенилгруппа.

В формуле (I) "C₁-C₇ алканоилгруппа" в определении заместителя, включенного в R¹, и в определении R² обозначает группу, в которой атом водорода или вышеуказанный "C₁-C₆ алкил" связан с карбонилгруппой, и такой группой может быть, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил или гептаноилгруппа, предпочтительно формил или ацетилгруппа, наиболее предпочтительно ацетилгруппа.

В формуле (I) "моно-C₁-C₆ алкиламиногруппа" в определении R³ обозначает группу, в которой вышеуказанная "C₁-C₆ алкилгруппа" связана с аминогруппой, и такой группой может быть, например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино или гексиламиногруппа, предпочтительно C₁-C₄ алкиламиногруппа, более предпочтительно метиламино или этиламиногруппы, наиболее предпочтительно метиламиногруппа.

В формуле (I) "ди(C₁-C₆ алкил)амино" в определении R³ может быть, например, N, N-диметиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-пропиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-бутил-N-метиламино, N-изобутил-N-метиламино, N-втор-бутил- N-метиламино, N-трет-бутил-N-метиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-пропиламино, N-этил-N-изобутиламино, N,N-дипропиламино, N,N-дибутиламино, N, N-дипентиламино или N,M-дигексиламиногруппа, предпочтительно ди(C₁-C₄ алкил) аминогруппа, более предпочтительно N,N-диметиламино или N,N-диэтиламиногруппа, наиболее предпочтительно N,N-диметиламиногруппа.

В формуле (I) "C₁-C₇ алканоиламиногруппа" в определении R³ обозначает группу, в которой вышеупомянутая "C₁-C₇ алканоилгруппа" связана с аминогруппой.

В формуле (I) "C₂-C₇ алкоксикарбониламиногруппа" в определении R³ обозначает группу, в которой вышеуказанная "C₂-C₇ алкоксикарбонилгруппа" связана с аминогруппой, и такой группой может быть, например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино, втор-бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, пентилоксикарбониламино, изопентилоксикарбониламино, 2-метил-бутоксикарбониламино, неопентилоксикарбониламино, 1-этил-пропоксикарбониламино, гексилоксикарбониламино, 4-метил-пентилоксикарбониламино, 3-метилпентилоксикарбониламино, 2-метилпентилоксикарбониламино, 1-метилпентилоксикарбониламино, 3,3-диметилбутоксикарбониламино, 2,2-диметилбутоксикарбониламино, 1,1-диметилбутоксикарбониламино, 1,2-диметилбутоксикарбониламино, 1,3-диметилбутоксикарбониламино, 2,3-диметилбутоксикарбониламино или 2-этилбутоксикарбониламиногруппа, предпочтительно C₂-C₅ алкоксикарбониламиногруппа, более предпочтительно метоксикарбониламино или этоксикарбониламиногруппа, наиболее предпочтительно метоксикарбониламиногруппа.

В формуле (I) "моно C₇-C₁₅ арилкарбониламиногруппа, необязательно имеющая от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы (группой заместителей является галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси)" в определении заместителя, включенного в R¹, и в определении R³ обозначает группу, в которой вышеуказанная "C₆-C₁₄ арилгруппа, необязательно имеющая от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы (группой заместителей является галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси)", связана с карбониламиногруппой, и такой группой может быть, например, бензоиламино, фторбензоиламино, хлорбензоиламино, дихлорбензоиламино, толуоиламино, триметилбензоиламино, анизоиламино, инденоиламино, метилинденоиламино, нафтоиламино, дихлорнафтоиламино, фенантреноиламино, гексилфенантреноиламино, антраценоиламино, диметилантраценоиламино или гексилоксиантраценоиламиногруппа, предпочтительно бензоиламиногруппа, необязательно имеющая один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, метила и метокси, более предпочтительно бензоиламино, 4-фторбензоил, 4- хлорбензоиламино, 2,4-дихлорбензоиламино, 4-толуиламино или 4- анизоиламиногруппа, наиболее предпочтительно бензоиламиногруппа.

В формуле (I) "5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группой (при условии, что группа присоединена через атом азота кольца), содержащей один атом азота и необязательно содержащей один атом азота или атом кислорода", в определении R³ может быть, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил или морфолинилгруппа, предпочтительно пиперидил или морфолинилгруппа.

В формуле (I) "5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, имеющей один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы" в определении R¹ может быть, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинилгруппа, Кроме того, что касается связи ароматической гетероциклической группы и кольца изоксазола, то связь предпочтительно образуется на атоме углерода на ароматическом гетероцикле.

В формуле (I) X предпочтительно обозначает атом кислорода.

В формуле (I) n предпочтительно обозначает целое число от 2 до 4, более предпочтительно 2.

Соединение (I) по данному изобретению может быть превращено в аддитивную соль с кислотой обычным способом. Например, соль может быть получена путем обработки соединения (I) соответствующей кислотой в растворителе (например, простые эфиры, сложные эфиры или спирты, особенно простые эфиры) при комнатной температуре в течение 5-30 минут и собирания осажденных кристаллов путем фильтрования или удаления растворителя испарением. Такая соль включает соль неорганической кислоты, такую как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; соль сульфоновой кислоты, такую как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соль карбоновой кислоты, такую как фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат и малеат, и соль аминокислоты, такую как глутамат и аспартат, предпочтительно соль неорганической кислоты (более предпочтительно гидрохлорид).

Соединение (I) по данному изобретению иногда имеет асимметричный атом углерода в молекуле, и иногда присутствуют стереоизомеры R-конфигурации и S-конфигурации. Каждый из стереоизомеров или смесь, содержащая изомеры в необязательной пропорции, все это включено в данное изобретение.

Соединение (I) и его соль время от времени абсорбируют влагу, когда их оставляют в атмосфере, и они иногда образуют гидраты, когда их подвергают перекристаллизации. Такие продукты, содержащие воду, также включены в данное изобретение.

Примеры предпочтительных соединений формулы (I) включают: (1) соединения, в которых R¹ обозначает C₆-C₁₄ арил-группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы [группой заместителей является галоген; C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ алкил, замещенный галогеном; C₁-C₆ алкокси; фенил, фенокси, бензилокси; нитро; гидроксильная группа; ацетокси; бензоиламино, (2) соединения, в которых R¹ обозначает C₆-C₁₄ арил-группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы [группой заместителей является галоген; C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ алкил, замещенный галогеном; C₁-C₆ алкокси; фенил], (3) соединения, в которых R¹ обозначает C₆-C₁₄ арил-группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы [группой заместителей является галоген, C₁-C₄ алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, C₁-C₄ алкокси, фенил], (4) соединения, в которых R¹ обозначает фенилгруппу, необязательно имеющего от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующих заместителей, или фурил, тиенил или пиридилгруппу [группой заместителей является галоген, метил, этил, трифторметил, метокси, фенил, метоксикарбонил], (5) соединения, в которых R¹ обозначает фенилгруппу, необязательно имеющую один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или фурил, тиенил или пиридилгруппу [группой заместителей является фтор, хлор, метил, этил, трифторметил и метоксигруппа], (6) соединения, в которых R¹ обозначает фенил, фторфенил, хлорфенил, дифторфенил, дихлорфенил, метилфенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил или 3-тиенилгруппу, (7) соединения, в которых R¹ обозначает фенил, 2- хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фурил или 2-тиенилгруппу, (8) соединения, в которых R² обозначает водород, галоген, C₁-C₆ алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 1-хлорэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, метоксиметил, метоксиэтил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, метокси, этокси, циано, карбоксил, формил, ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил или N,N-диметилкарбамоилгруппу.

(9) соединения, в которых R² обозначает водород, галоген, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинилгруппу, (10) соединения, в которых R² обозначает водород, галоген, C₁-C₄ алкил, аллил, изопропенил, 2-бутенил или пропаргилгруппу, (11) соединения, в которых R² обозначает водород, хлор, этил, пропил, изопропил, изобутил или трет-бутилгруппу, (12) соединения, в которых R² обозначает водород или изопропилгруппу, (13) соединения, в которых R³ обозначает амино, моно C₁-C₆ алкиламино, ди(C₁-C₆ алкил) амино или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (при условии, что группа присоединена через атом азота кольца), имеющую один атом азота и еще необязательно имеющую один атом азота или атом кислорода, (14) соединения, в которых R³ обозначает амино, метиламино, этиламино, N,N-диметиламино, пиперидил или морфолинилгруппу, (15) соединения, в которых R³ обозначает аминогруппу, (16) соединения, в которых X обозначает атом кислорода, и (17) соединения, в которых n равно 2.

Степень предпочтения R¹ повышается в возрастающем порядке от (1) к (7), R² повышается в возрастающем порядке от (8) к (12) и R³ повышается в возрастающем порядке от (13) к (15).

Кроме того, соединения формулы (I) включают комбинации из от двух до пяти, выбранных из группы, состоящей из (1)-(7), (8)-(12), (13)-(15), (16) и (17), и предпочтительные примеры таких комбинаций показаны ниже.

(18) соединения, в которых R¹ обозначает C₆-C₁₄арилгруппу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или 5- или 6- членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей и имеющую один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы [группой заместителей является галоген, C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ алкил, замещенный галогеном или C₁-C₆ алкокси; C₁-C₆ алкокси; C₆-C₁₄ арил, необязательно имеющий от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы (группой заместителей является галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси; циано; C₂-C₇ алкоксикарбонил; карбамоил; моно (C₁-C₆ алкил) карбамоил и ди(C₁-C₆ алкил) карбамоилгруппа], R² обозначает водород, галоген, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинилгруппу, и R³ обозначает амино, моно C₁-C₆ алкиламино, ди(C₁-C₆ алкил) аминогруппу или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (при условии, что группа присоединена через атом азота кольца), содержащую один атом азота и еще один атом азота или кислорода.

(19) соединения, в которых R¹ обозначает C₆-C₁₄арилгруппу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или 5- или 6- членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей и имеющую один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы [группой заместителей является галоген, C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ алкил, замещенный галогеном или C₁-C₆ алкокси; C₁-C₆ алкокси; C₆-C₁₄ арил, необязательно имеющий от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы [группой заместителей является галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси; циано; C₂-C₇ алкоксикарбонил; карбамоил; моно(C₁-C₆ алкил)карбамоил и ди(C₁-C₆ алкил)карбамоилгруппа], R³ обозначает водород, галоген, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинилгруппу, R³ обозначает аминогруппу, X обозначает атом кислорода и n равно 2, (20) соединения, в которых R¹ обозначает C₆-C₁₄ арил-группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно имеющую один или два заместителя и имеющую один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы [группой заместителей является галоген, C₁-C₄ алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, метоксиметил, метоксиэтил, C₁-C₄ алкокси, фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил и N,N-диэтилкарбамоилгруппа], R² обозначает водород, галоген, C₁-C₄ алкил, аллил, изопропенил, 2-бутенил или пропаргилгруппу, R³ обозначает аминогруппу, X обозначает атом кислорода и n равно 2, (21) соединения, в которых R¹ обозначает фенилгруппу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или фурил, тиенил или пиридилгруппу, необязательно имеющую один или два заместителя [группой заместителей является галоген, метил, этил, трифторметил, метокси, фенил, циано, метоксикарбонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил и N,N- диметилкарбамоилгруппа], R² обозначает водород, галоген, C₁-C₄ алкил, аллил, изопропенил, 2-бутенил или пропаргилгруппу, R³ обозначает аминогруппу, X обозначает атом кислорода и n равно 2, (22) соединения, в которых R¹ обозначает фенилгруппу, необязательно имеющую один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из следующей группы заместителей, или фурил, тиенил или пиридилгруппу, необязательно имеющую один заместитель [группой заместителей является фтор, хлор, метил, этил, трифторметил и метоксигруппа] , R² обозначает водород, хлор, этил, пропил, изопропил, изобутил или трет-бутилгруппу, R³ обозначает аминогруппу, X обозначает атом кислорода и n равно 2, (23) соединения, в которых R¹ обозначает фторфенил, хлорфенил, дифторфенил, дихлорфенил, метилфенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил или 3-тиенилгруппу, R² обозначает водород, хлор, этил, пропил, изопропил, изобутил или трет-бутилгруппу, R³ обозначает аминогруппу, X обозначает атом кислорода и n равно 2, (24) соединения, в которых R¹ обозначает фенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фурил или 2-тиенилгруппу, R² обозначает атом водорода или изопропилгруппу, R³ обозначает аминогруппу, X обозначает атом кислорода и n равно 2.

Что касается соединений, описанных выше, степень предпочтения соединений возрастает в возрастающем порядке от (18) к (24).

Представительные соединения по данному изобретению иллюстрируются в табл. 1, но данное изобретение не ограничивается только ими.

В табл. 1 использованы следующие аббревиатуры: Ac: Ацетил All: Аллил Bn: Бензил Bu: Бутил Buⁱ: Изобутил Bu^s: втор-Бутил Bu^t: трет-Бутил Bun (2): 2-Бутенил Bz: Бензоил Et: Этил Fur (2): 2-фурил Hex: Гексил Imid (2): 2-Имидазолил Inde (1): 1-Инденил Isothiz (3): 3-Изотиазолил Isox (3): 3-Изоксазолил Me: Метил Moc: Метоксикарбонил Mor (4): 4-Морфолинил Np (1): 1-Нафтил Np (2): 2-Нафтил Oxa (2): 2-Оксазолил Pen^c (2): 2-Циклопентенил Ph: Фенил Pip (1): 1-Пиперидил Piz (1): 1-Пиперазинил Pn: Пентил Ph^c: Циклопентил Pnⁱ: Изопентил Pr: Пропил Rr^c: Циклопропил Prⁱ: Изопропил Preⁱ: Изопропенил Prg: Пропаргил Pym (2): 2-Пиримидинил Pyr (2): 2-Пиридил Pyr (3): 3-Пиридил Pyr (4): 4-Пиридил Pyrd (1): 1-Пирролидинил Pyrr (3): 3-Пирролил Pyz (2): 2-Пиразинил Pyza (1): 1-Пиразолил Pyzn (3): 3-Пиридазинил Thi (2): 2-Тиенил Thi (3): 3-Тиенил Thiz (2): 2-Тиазолил Из производных изоксазола, представленных в табл. 1 изобретения, предпочтительными соединениями являются 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 36, 48, 50, 54, 66, 70, 74, 93, 95, 99, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 125, 127, 131, 143, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 188, 190, 194, 206, 208, 212, 224, 226, 230, 242, 244, 248, 260, 262, 263, 264, 266, 278, 296, 298, 314, 316, 332, 334, 350, 357, 363, 368, 379, 386, 397, 408, 469, 475, 481, 505, 510, 511, 517, 523, 535, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 562, 568, 574, 580, 586, 592, 598, 604, 610, 616, 622, 628, 724, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 752, 764, 776, 788, 794, 800, 806, 812, 818, 824, 1056, 1061, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1357, 1359, 1386, 1388, 1390, 1392, 1394, 1396, 1398, 1400, 1402, 1404, 1406, 1408, 1410, 1412, 1414, 1416, 1459, 1495, 1499, 1500, 1526, 1545, 1549, 1550, 1576, 1590, 1604, 1618, 1632, 1646, 1660, 1674, 1688, 1702, 1716, 1809 или 1811, более предпочтительными соединениями являются 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 15, 30, 32, 36, 48, 50, 54, 66, 70, 74, 93, 95, 99, 111, 113, 117, 125, 127, 131, 143, 147, 149, 150, 151, 170, 172, 176, 188, 190, 194, 206, 208, 212, 224, 226, 230, 242, 244, 248, 260, 262, 263, 264, 266, 278, 296, 298, 314, 316, 332, 334, 350, 357, 363, 368, 379, 386, 397, 408, 469, 475, 481, 505, 510, 511, 517, 523, 535, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 562, 568, 574, 580, 586, 592, 598, 604, 610, 616, 622, 628, 724, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 752, 764, 776, 788, 794, 800, 806, 812, 818, 824, 1056, 1061, 1392, 1394, 1398, 1809 или 1811, еще более предпочтительными соединениями являются 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 15, 30, 48, 66, 74, 93, 111, 117, 125, 143, 149, 150, 151, 170, 176, 188, 206, 224, 242, 260, 296, 314, 332, 350, 368, 386, 408, 469, 475, 481, 505, 510, 511, 517, 523, 535, 538, 539, 543, 568, 586, 598, 604, 622, 724, 733, 1392, 1394 или 1398, и в частности, предпочтительными соединениями являются 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 66, 93, 111, 117, 125, 143, 149, 150, 151, 170, 176, 224, 260, 332, 386, 510, 535, 539, 543, 604, 1392, 1394 или 1398.

Наиболее предпочтительными соединениями являются: Соединение N 1: 3-(2-аминоэтокси)-5-фенилизоксазол.

Соединение N 5: 3-(2-аминоэтокси)- 4-хлор-5-фенилизоксазол.

Соединение N 7: 3-(2-аминоэтокси)-4-этил-5-фенилизоксазол.

Соединение N 8: 3-(2-аминоэтокси)-5-фенил-4-пропилизоксазол.

Соединение N 9: 3-(2-аминоэтокси)-4-изопропил-5-фенилизоксазол.

Соединение N 11: 3-(2-аминоэтокси)-4-изобутил-5-фенилизоксазол.

Соединение N 117: 3-(2-аминоэтокси)-5-(2-хлорфенил)-4- изопропилизоксазол.

Соединение N 143: 3-(2-аминоэтокси)-5-(4-хлорфенил)-изоксазол.

Соединение N 151: 3-(2-аминоэтокси)-5-(4-хлорфенил)-4-изопропилизоксазол.

Соединение N 176: 3-(2-аминоэтокси)-5-(2,4-дихлорфенил)- 4-изопропилизоксазол.

Соединение N 510: 3-(2-аминоэтокси)-5-(2-фурил)-4-изопропилизоксазол.

Соединение N 535: 3-(2-аминоэтокси)-5-(2-тиенил)изоксазол.

Соединение N 539: 3-(2-аминоэтокси)-4-хлор-5-(2-тиенил)изоксазол.

Соединение N 543: 3-(2-аминоэтокси)-4-изопропил-5-(2-тиенил)изоксазол или Соединение N 1392: 4-аллил-3-(2-аминоэтокси)-5-фенил-изоксазол.

Способы получения соединений данного изобретения иллюстрируются ниже.

Способ А (см. в конце описания).

Защитная группа аминогруппы или моно C₁-C₆ алкиламиногруппы R_a³ может быть использована без особого ограничения, пока эта группа используется в качестве защитной группы для аминогруппы, и может быть, например, C₁-C₆ алканоилгруппой, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил или гексаноил группы; C₁-C₄ алканоилгруппой, замещенной галогеном или C₁-C₄ алкокси, такой как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фторпропионил, 4,4-дихлорбутирил, метоксиацетил, бутоксиацетил, этоксипропионил или пропоксибутирил группы, ненасыщенной C₁-C₄ алканоилгруппой, такой как акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил или изокротоноил группы; C₆-C₁₀арилкарбонилгруппой, необязательно замещенной галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, C₆-C₁₀арилом или нитро, такой как бензоил, - -нафтоил, - нафтоил, 2-фторбензоил, 2-бромбензоил, 2,4-дихлорбензоил, 6-хлор--нафтоил, 4-толуоил, 4-пропилбензоил, 4-трет-бутилбензоил, 2,4,6-триметилбензоил, 6-этил--нафтоил, 4-анизоил, 4-пропоксибензоил, 4-трет-бутоксибензоил, 6-этокси--нафтоил, 2-этоксикарбонилбензоил, 4-трет-бутоксикарбонилбензоил, 6-метоксикарбонил--нафтоил, 4-фенилбензоил, 4-фенил--нафтоил, 6--нафтилбензоил, 4-нитробензоил, 2-нитробензоилгруппа или 6-нитро--нафтоилгруппы; C₁-C₄ алкоксикарбонилгруппой, необязательно замещенной галогеном или три C₁-C₄ алкилсилилом, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, хлорметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-фторпропоксикарбонил, 2-бром-трет-бутоксикарбонил, 2,2-дибром-трет- бутоксикарбонил, триэтилсилилметоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 4-трипропилсилилбутоксикарбонил или трет-бутилдиметилсилилпропоксикарбонилгруппы; C₂-C₅ алкенилоксикарбонилгруппой, такой как винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,3-бутадиенилоксикарбонил или 2-пентенилоксикарбонилгруппы; арилдикарбонилгруппой, такой как фталоилгруппа; аралкилгруппой, такой как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, -нафтилметил, -нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил или -нафтилдифенилметилгруппа или 9-антрилметилгруппы; или C₇-C₁₅