Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция

Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к синтетическим производным витамина D общей формулы I, где Q -CH₂- или -C C- и -C₁-C₆ алкилен; R¹-H, C₁-C₄ алкил, группа YR¹, где Y - -SO-, C₁-C₄ алкил, Z-H или гидроксил. Соединения оказывают антивоспалительное и иммуномоделирующее воздействие, а также проявляют сильную активность, стимулируя дифференциацию и ингибируя нежелательное разрастание некоторых клеток. 5 с. и 3 з.п.ф-лы, 9 табл.

Изобретение относится к ранее неизвестному классу соединений, которые оказывают антивоспалительное и иммунодифицирующее воздействие, а также проявляют повышенную активность, стимулируя дифференциацию и ингибируя нежелательное разрастание некоторых клеток, в том числе раковых клеток и клеток кожи. Фармацевтическим препаратом, содержащим указанные соединения, к стандартным дозам указанных препаратов и к их использованию для лечения и профилактики синдрома гиперфункции паращитовидной железы, в частности вторичного синдрома гиперфункции паращитовидной железы, вызванного почечной недостаточностью, ряда болезненных состояний, включая сахарный диабет, гипертонию, угри, облысение кожи, нарушения баланса иммунной системы, воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и астма, заболеваний, характеризующихся ненормальной дифференциацией клеток и/или разрастанием клеток, таких как, например, псориаз и рак, для предотвращения и/или лечения атрофии кожи, вызываемой стероидами, и для стимулирования костеобразования и лечения остеопороза.

Соединения по настоящему изобретению представлены общей формулой I где Q обозначает группу -CH₂-, -CH=CH- или -CC- ; U обозначает C1-C6 алкилен; R¹ обозначает атом водорода, C1-C4 алкил или группу YR', в которой Y обозначает радикалы -SO- или -SO₂-, а R' обозначает C1-C4 алкил.

R² и R³ независимо обозначают атом водорода или C1-C4 алкил, дополнительно R² и R³ вместе с атомом углерода, помеченным звездочкой, могут образовывать C3-C6 карбоцикл; Z обозначает атом водорода или гидроксил.

R², R³ и U необязательно и независимо могут быть замещены одним или большим количеством атомов фтора.

Примерами R² и R³, когда они взяты отдельно, являются, однако ими не ограничиваются, атом водорода, метил, этил, н-пропил и изо-пропил.

Примерами R² и R³, когда они объединены, являются этилен, три-, тетра- и пентаметилен.

Примерами U являются этилен, три-, тетра- и пентаметилен.

Наиболее предпочтительные соединения включают такие, в которых Q обозначает -CH₂-, U обозначает -(CH₂)₂-, R¹ обозначает атом водорода, метил или этил, R² и R³ обозначают этил, а Z обозначает гидроксил.

Как видно из формулы I, соединения по настоящему изобретению образуют несколько диастереомерных форм (в частности, с R- или S-конфигурацией атома C-20 или атома углерода, помеченного звездочкой, с E- или Z-конфигурацией двойной связи в боковой цепи). Изобретение включает все указанные диастереоизомерные формы в чистом виде, а также смеси указанных диастереоизомеров.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие насыщенную боковую цепь с S-конфигурацией атома C-20.

Далее, в обмен притязаний по настоящему изобретению входят предшественники лекарственного средства 1, в которых гидроксильные группы маскированы группами, способными in vivo восстанавливать гидроксильные группы.

Соединения формулы I, в которых Z обозначает атом водорода, составляют другой тип предшественников лекарственного средства. Указанные соединения относительно не активны в условиях in vitro, однако превращаются в активные соединения формулы I под влиянием ферментативного гидроксилирования после назначения пациенту.

Показано, что 1 , 25-дигидрокси-витамин D₃ (1,25(OH)₂D₃) оказывает влияние на воздействие и/или воспроизводство интерлейкинов (Muller et al., Immunol. Lett., 1988, Vol. 17, pp. 361-366), что указывает на потенциальную полезность этого соединения при лечении болезней, характеризующихся дисфункцией иммунной системы, в частности аутоиммунных заболеваний, СПИДа, реакции "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантатов или других состояний, характеризующихся ненормальным воспроизводством интерлейкина-1, в частности воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и астма.

Показано также, что 1,25(OH)₂D₃ способен стимулировать дифференциацию клеток и ингибировать избыточное разрастание клеток (E.Abe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 1981, Vol. 78, pp. 4990-4994) и было высказано предположение, что это соединение может быть полезным при лечении заболеваний, характеризующихся ненормальным разрастанием клеток и/или дифференциацией клеток, таких как лейкемия, миелофиброз и псориаз.

Далее, предложено использовать 1,25(OH)₂D₃ или его предшественник 1 -OH-D₃ при лечении гипертонии (L. Lind et al., Acta Med, Scand., 1987, Vol. 222, pp. 423-427) и сахарного диабета (S.Inomata et al., Bone Mineral, 1986, Vol. 1, pp. 187-192). Другое показание 1,25(OH)₂D₃ следует из недавнего открытия взаимозависимости наследственной невосприимчивости к витамину D и облысением: лечение с использованием 1,25(OH)₂D₃ может способствовать росту волос (Колонка редактора, Lancet, March 4, 1989, p. 478). Тот факт, что местное применение 1,25(OH)₂D₃ уменьшает размер сальных желез в ушах сирийских хомяков, позволяет также предположить, что указанное соединение может быть полезно для лечения угрей (U.L.Malloy et al., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).

Тем не менее терапевтические возможности в таких показаниях 1,25(OH)₂D₃ значительно ограничены по причине хорошо известного потенциального воздействия указанного гормона на обмен кальция: повышенное содержание его в крови приводит к быстрому росту содержания кальция в крови. Таким образом, указанное соединение и его потенциальные синтетические аналоги не являются вполне удовлетворительными для использования в качестве лекарственных средств при лечении, например, псориаза, лейкемии или иммунных заболеваний, которые могут потребовать продолжительного назначения лекарственного средства в сравнительно больших дозах.

Недавно описан ряд аналогов витамина D, которые проявляют некоторую селективность в пользу инициирования дифференциации клеток/ингибирования активности разрастания клеток, в сравнении с влиянием на обмен кальция.

Так, аналог витамина D₃, кальципотриол, содержащий 22,23-двойную связь, 24-гидроксильную группу, в котором атомы углерода 25, 26 и 27 включены в трехчленное кольцо, потенциально является веществом, инициирующим дифференциацию клеток и ингибирующим разрастание клеток, которое проявляет лишь среднюю активность по отношению к обмену кальция in vivo (L.Binderup and E. Bramm, Biochem. Pharmacol., 1988, Vol. 37, pp. 889-895).

Однако эта селективность не проявляется параллельно в условиях испытаний in vitro, которые показывают, что кальципотриол также хорошо связывается с рецептором витамина D кишечника, как и 1,25(OH)₂D₃. Вероятно, низкая активность кальципотриола по отношению к обмену кальция объясняется быстрым метаболизмом указанного соединения, что ограничивает потенциальную пригодность этого соединения для системного использования.

Указывается (U. K. Ostrem, Y.Tanaka, J.Prahl, H.F.DeLuca and N.Ikewara, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, Vol. 84, pp. 2610-2614), что 24-гомо-1,25-дигидроксивитамин D₃ и 26-гомо-1,25-дигидроксивитамин D₃ (вместе с 22,23-дегидроаналогамии) обладает тем же средством, что и 1,25(OH)₂D₃, по отношению как желудочному рецептору крысы и цыпленка, так и рецептору клеточной линии костного мозга человека (HL-60), и тем не менее в десять раз большей потенциальной активностью, чем 1,25(OH)₂D₃, в качестве инициатора дифференциации в клетках HL-60 в условиях in vivo. In vivo-указанные соединения являются, соответственно, "значительно менее эффективными" и "более эффективными", чем 1,25(OH)₂D₃ в исследованиях метаболизма кальция.

26,27-Диметил-1,25-дигидроксивитамин D₃ синтезирован, однако опубликованная информация относительно биологической активности этого соединения противоречива. (H. Sai, S. Takatsuro, N.Hara and N.Ikewara, Chem. Pharm. Bull, 1985, Vol. 33 pp. 878-881 и N.Ikewara, T.Eguchi, N.Hara, S.Takatsuro, A. Honda, J. Mori and S.Ofomo, Chem. Pharm. Bull, 1987, Vol. 35, pp. 4362-4365). Этими же авторами описан близкий аналог 26,27-диметил- 1, 25-дигидроксивитамина D₃; в данном случае он "практически не обладает активностью витамина D" (т. е. по отношению к обмену кальция) и в то же время в 10 раз более эффективен, чем 1,25(OH)₂D₃ при инициировании дифференциации клеток.

В патенте США 4804502 приводятся соединения, содержащие тройную связь в боковой цепи витамина D, и эти соединения заявляются как полезные при лечении болезненных состояний, характеризующихся нарушениями обмена кальция.

Тот факт, что существуют лишь небольшие структурные различия между известными соединениями, упомянутыми выше, указывает на то, что современный уровень знаний не позволяет предсказывать структуру аналогов витамина D, которые могли бы показать благоприятную степень селективности, проявляющуюся в виде более высокой активности при дифференциации клеток в условиях in vitro, по сравнению со сродством связывания к рецептору витамина D кишечника in vitro. Более того, дело осложняется тем, что сродство по отношению к связыванию рецептора в условиях in vitro не всегда параллельно повторяется при исследованиях в условиях in vivo, что вероятно отражает различия в фармакинетике между этими соединениями.

Сообщалось также, что соединения, которые структурно отличаются от указанных выше аналогов витамина D своей конфигурацией метильной группы у атома углерода-20, обладают потенциальной активностью по отношению к дифференциации/разрастанию клеток. Было показано, что эта "неестественная" конфигурация, которая упоминается в нескольких последних патентных публикациях, в том числе нашей предыдущей Международной патентной заявке PCT/DK90/00156, поданной 19 июня 1990, с номером публикации WO 91/00271 и Международной патентной заявке PCT/DK91/00200, поданной 11 июля 1991, с номером публикации WO 92/03414, имеет глубокое и важное биологическое значение.

Вероятно, наличие гидроксильной группы в боковой цепи витамина D или его аналогов необходимо для биологической активности, однако введение других гидроксильных групп в боковую цепь приводит к неактивным или менее активным соединениям (T.Eguchi, M. Yoshida и N.Ikekawa, Bioorg. Chem. 1989, Vol. 17, p. 294: Европейская патентная заявка EP 296800 от 28 декабря 1988).

Соединения по настоящему изобретению отличаются структурно от известных аналогов витамина D тем, что содержат гидроксильную группу или алкилированную гидроксильную группу в 20-положении. Неожиданно было обнаружено, что соединения являются высоко активными и проявляют благоприятную селективность. Так, обнаружено, что соединение формулы I обладает одним или большим количеством преимуществ при сравнении с известными аналогами: а) большей эффективностью по отношению к дифференциации/разрастанию клеток; б) большей селективностью при оказании эффективного воздействия на дифференциацию/разрастание клеток в сравнении с воздействием на обмен кальция; в) большей эффективностью по отношению к воспроизводству интерлейкинов; г) большей селективностью в пользу воздействия на воспроизводство и активность интерлейкинов по сравнению с воздействием на обмен кальция.

По этой причине соединения по изобретению особенно удобны как для местного, так и для системного лечения и профилактики болезней человека и ветеринарных болезней, которые характеризуются 1) ненормальным разрастанием клеток и/или дифференциацией клеток, такими как некоторые заболевания кожи, в том числе псориаз и определенные формы рака, 2) нарушением баланса в иммунной системе, в частности аутоиммунных заболеваний, в том числе сахарного диабета, реакции "трансплантат против хозяина" и отторжение трансплантата; и дополнительно для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и астма. Угри, облысение и гипертония также могут лечиться с использованием соединений по настоящему изобретению. Наконец, поскольку после местного применения соединений по изобретению наблюдается увеличение толщины кожного покрова, то указанные соединения могут быть полезны при лечении или предотвращении старения кожи, в частности старения кожи, которое происходит под воздействием света.

Поскольку рассматриваемые соединения проявляют низкую тенденцию вызывать гиперкальциемию при продолжительном назначении, то они, как ожидается, представляют ценность при длительном лечении синдрома гиперфункции паращитовидной железы ( в частности, вторичного синдрома гиперфункции паращитовидной железы, вызванного почечной недостаточностью) и для стимулирования процесса костеобразования и лечения остеопороза. Для этих показаний рассматриваемые в настоящем описании соединения обладают более высоким терапевтическим индексом, чем соединения, известные из области техники (см. Патент США 4948798 и Европейский патент EP 0385446 A2).

Настоящие соединения могут использоваться в сочетании с другими фармацевтическими препаратами. При предотвращении отторжения трансплантата и при реакции "трансплантат против хозяина" лечение с использованием соединений по настоящему изобретению удобно сочетать, например, с лечением с использованием циклоспорина.

Соединения формулы I удобно получать из производного 1 витамина D (K. Hansen, M.Y. Calverley and L. Binderup; Synthesis and Biological Activity of 2-Oxa Vitamin D analogues. In: Vitamin D, Proc. Eighth Workshop on Vitamin D, Paris, July 5-10, 1991, p. 161; Walther de Gruyter, Berlin 1991) в соответствии со схемой 1.

В настоящем описании используются следующие обычные сокращения: Me = метил; Et = этил; n-Pr = н-пропил; Bu - н-бутил; THP = тетрагидро-4H-пиран-2-ил; TMS = триметилсилил; DMAP = 4-диметиламинопиридин; ТГФ = тетрагидрофуран; TBAF = тригидрат фторида тетра-(н-бутил)аммония; т.кип. = температура кипения; ПТСХ = препаративная тонкослойная хроматография; Tf = трифторметансульфонил; ДМФА = N,N-диметилформамид; "HF" = 5%-ный раствор фтористого водорода в смеси ацентонинтрил:вода (7:1); TBDMS = трет-бутилдиметилсилил; HCl = соляная кислота; A¹A²A³SiX²: силилирующий агент, где A¹, A² и A³, которые могут совпадать или отличаться, обозначают C1-C6 алкил, C1-C6 алкилоксигруппу или арил, а X² обозначает хорошую уходящую группу, такую как -Cl, -Br или -OTf (трифторметансульфонат или трифлат); PPTS = толуол-4-сульфонат пиридиния.

Схема 1. Синтез соединений формулы I.

-R = -Q-U-C(R²)(R³)-Z Z = H или OR⁴ R⁴ = атом водорода или защитная группа для спирта (например, триалкилсилил или THP) R'' = C1-C10 алкил или YR' значения Q, U, R², R³, Y и R' указаны ранее.

Пояснения к схеме 1 a) Присоединение аниона R^-, такого как в RLi или в реактиве Гриньяра RMgX¹ (X¹ = атом галогена, такой как Cl, Br, или I), получаемый из образующего боковую цепь блока RX¹ к карбонильной группе соединения I.

b) Алкилирование C-20 гидроксильной группы с помощью R''X², где X² обозначает уходящую труппу, такую как атом галогена (Cl, Br или I) или п-толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу, в присутствии основания (в частности, KH) с катализатором или без катализатора (в частности, 18-краун-6).

c) Ацилирование C-20 гидроксильной группы хлорангидридом кислоты в подходящем безводном растворителе (в частности, дихлорметане) в присутствии основания (в частности, триэтиламина или пиридина) с катализатором или без катализатора (в частности, DMAP).

d) Необязательная модификация функциональной группы в боковой цепи.

e) Изомеризация из "транс" в "цис" с помощью УФ облучения в присутствии триплетного сенсибилизатора, например антрацена.

f) Удаление защиты у спиртовой группы с помощью "HF".

d) Удаление силильной эфирной защиты у спиртовой группы с помощью TBAF.

h) Удаление THP-защищенной группы в боковой цепи с помощью PPTS.

Реактивы Гриньяра RMgX¹, которые используются на одной из стадий в Схеме 1, получают из фрагментов боковой цепи RX¹, которые являются либо известными соединениями (некоторые из них приводятся в Международной патентной заявке PCT/DK89/00079) или же могут быть получены по методикам, аналогичным описанным в PCT/DK89/00079.

Анионы R^-, полученные из образующих боковую цепь блоков RH (см. Схему 1), могут быть синтезированы из образующих боковую цепь блоков, содержащих кислый атом водорода, в частности соединений формулы VI, путем обработки, например, алкиллитием или реактивом Гриньяра.

В качестве не ограничивающей настоящее изобретение иллюстрации на Схеме 2 приведено получение некоторых соединений формулы VI, где U = (CH₂)_n (n = 0-3) и R⁴ = Si(CH₃)₃ или THP, однако аналогично могут быть получены и другие соединения формулы VI.

Схема 2. Синтез некоторых образующих боковую цепь блоков VI.

Промежуточные соединения для получения образующих боковую цепь блоков, RH из Таблицы 1, являются либо известными соединениями или могут быть, например, получены из соединений, приведенных в Таблице 2. Синтез этих соединений приведен в Препаратах.

Присоединением реагентов, содержащих нуклеофильные атомы углерода (в частности, R^- или реактива Гриньяра RMgX) (см. Схему 1) к карбонильной группе в соединении I получают спирт II в виде смеси двух его C-20 эпимеров. Отношение между двумя эпимерными формами зависит от условий проведения реакции и от типа используемого образующую боковую цепь блока, однако один из эпимеров обычно получается со значительно большим выходом, чем другой. Этот основной эпимер по аналогии с продуктом аналогичной реакции принимается в качестве 20-R формы в соединении, где C-22 атом углерода имеет большее предпочтение в соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога, чем C-17 атом углерода (в частности, соединение 101 в Таблице 8) и в качестве 20-S формы в соединениях, где C-22 имеет меньшее предпочтение, чем C-17 (в частности, соединение 108 в Таблице 8). Хотя абсолютная конфигурация по 20-положению не установлена, термины 20-R и 20-S используются в настоящем описании в качестве характеристики двух изомеров. Два C-20 эпимера соединения формулы II могут быть легко разделены (в частности, хроматографически), или же разделение можно осуществить позднее на любой удобной стадии синтеза.

Алкилирование или ацилирование C-20-гидроксильных производных (II или IV) с образованием соответствующих соединений формул III или V может быть проведено стандартными способами в условиях, подходящих для реакций стерически затрудненных спиртов.

Таблицы 3, 4, 5, 6 и 7 содержат не ограничивающие, а лишь поясняющие настоящее изобретение примеры соединений формулы II, III, IV, V, X и XI соответственно. Помимо стадий, приведенных на Схеме 1, может потребоваться одна или большее количество модификаций. Так, группа R в соединениях II, III, IV, V, X, и XI необязательно имеет то же значение в течение проведения всей синтетической цепочки. Превращение R в группу Q-U-C-(R²)(R³)Z может потребовать проведения нескольких стадий и может включать временную защиту чувствительной триеновой системы молекулы. Если не касаться необходимых модификаций в боковой цепи, превращение соединения формулы II в соединение формулы I включает стадию фотоизомеризации и стадию удаления защиты, аналогичные стадиям, которые используются на последних этапах синтеза аналогов витамина D (см. Европейский патент 0227836).

Отдельные примеры соединений формулы 1 по настоящему изобретению приведены в Таблице 8.

Настоящие соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые полезны при лечении болезней человека и ветеринарных болезней, указанных выше.

Необходимое количество соединения формулы I (далее обозначается как активный ингредиент) для достижения терапевтического воздействия будет, естественно, изменяться как в зависимости от конкретного соединения, так и от пути назначения и вида млекопитающего, лечение которого проводится. Соединения по изобретению могут назначаться парентерально, внутрисуставно, энтерально или местно. Они хорошо усваиваются при энтеральном введении, и этот путь является предпочтительным способом назначения при лечении системных заболеваний. При лечении кожных заболеваний, таких как псориаз, предпочтительными формами являются местное или энтеральное назначение.

При лечении респираторных заболеваний, таких как астма, предпочтительны аэрозоли.

Хотя активный ингредиент можно назначать сам по себе в виде чистого вещества, предпочтительнее назначать его в виде фармацевтических составов. Удобное количество активного ингредиента составляет от 0,1 ч/млн до 0,1% по отношению к весу композиции.

Под термином "единичная доза" понимается однократная доза, которая может быть назначена пациенту и которую легко можно упаковать и транспортировать, сохраняющаяся как физически и химически стабильная однократная доза, содержащая активное соединение в чистом виде или в виде его смеси с твердым или жидким фармацевтическими разбавителями или носителями.

Составы как для ветеринарного использования, так и для лечения людей по настоящему изобретению содержат активный ингредиент вместе с фармацевтически приемлемым для этого носителем и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. Носители должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не должны оказывать вредного воздействия на самого пациента.

Композиции включают, например, составы в форме, пригодной для орального, ректального, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного), внутрисуставного, местного и внутриглазного назначения.

Составы могут быть представлены в удобном виде в форме единичной дозы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными из области фармацеи. Все эти методы включают стадию смешения активного ингредиента с носителем, который включает один или несколько вспомогательных ингредиентов. В общем случае композиции готовят путем тщательного и однородного смешения активного ингредиента с жидким носителем или тщательно измельченным твердым носителем или же с обоими указанными носителями, а затем, если необходимо, придания композиции нужной формы.

Составы по настоящему изобретению, пригодные для орального назначения, могут быть в форме дискретных доз, таких как капсулы, бляшки, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента: в форме порошка или гранул: в форме раствора или суспензии в водной или неводной среде: или в форме водно-масляной эмульсии. Активный ингредиент можно также назначать в форме болюсов, лекарственной кашки или пасты.

Таблетки могут готовиться путем прессования или заливки активного ингредиента в пресс-форму, необязательно вместе с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Таблетки можно приготовить, спрессовывая в соответствующей машине активный ингредиент в виде порошка или гранул, необязательно смешанного со связующим, смазывающим средством, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом и диспергирующим средством. Таблетки, полученные с помощью пресс-формы, можно приготовить прессованием в соответствующей машине смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Составы для ректального назначения могут быть в форме суппозиторий, содержащих активный ингредиент и носитель, такой как шоколадное масло, или в форме клизмы.

Составы, пригодные для парентерального назначения, удобно готовить с использованием стерильной масляной или водной композиции активного ингредиента, которая предпочтительно изотонична с кровью пациента.

Составы, пригодные для внутрисуставного назначения, могут быть в форме стерильных водных составов активного ингредиента, которые могут быть в микрокристаллической форме, например в виде жидкой микрокристаллической суспензии. Липосомные составы и системы на основе биоразлагаемых полимеров также могут использоваться как для внутрисуставного, так и для внутриглазного назначения активного ингредиента.

Составы, пригодные для местного назначения, в том числе глазные композиции, включают жидкие или полужидкие композиции, такие как линименты, лосьоны, аппликации, эмульсии масла в жидкости и жидкости в масле, такие как кремы, мази, в том числе глазные мази, пасты; или растворы или суспензии, такие как капли, в том числе глазные капли.

Для лечения астмы могут использоваться ингаляция порошка, самораспыляющиеся или пульверизующиеся композиции, распыляемые с помощью баллончика, пульверизатора или распылителя. Распыляемые составы преимущественно содержат частицы с размерами от 10 до 100 мкм.

Указанные составы наиболее предпочтительно готовятся в виде тонко измельченного порошка для внутрилегочного назначения с помощью порошкового ингалятора или самораспыляющихся составов на основе порошковых дисперсий. В случае самораспыляющихся растворов и распыляемых композиций эффект достигается либо за счет подбора вентиля, имеющего требуемые параметры (т.е. способного генерировать аэрозоль с нужными размерами частиц) либо путем включения активного ингредиента в форме суспендированного порошка с контролируемым размером частиц. Указанные самораспыляющиеся композиции могут представлять собой как порошковые диспергирующиеся композиции, так и композиции, в которых активный ингредиент диспергирован в виде капель раствора или суспензии.

Составы на основе самораспыляющихся порошковых дисперсий предпочтительно содержат диспергированные частицы или твердые активные ингредиенты и жидкий газ-вытеснитель с температурой кипения ниже 18^oC при атмосферном давлении. Жидким газом-вытеснителем может быть любой газ-вытеснитель, для которого известно, что он подходит для медицинского использования и может содержать одно или большее количество C1-C6 алкил углеводородов или их смесей или галоидированных C1-C6 алкил углеводородов или их смесей: особенно предпочтительным являются хлорированные и фторированные C1-C6 алкил углеводороды. В общем случае газ-вытеснитель составляет от 45 до 99,9% от веса состава, в то время как активный ингредиент составляет от 0,1 ч/млн до 0,1% вес. от состава композиции.

Помимо уже указанных ингредиентов составы по изобретению могут включать один или несколько дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферные добавки, ароматизирующие соединения, связующие, поверхностно-активные вещества, загустители, смазывающие средства, консерванты, в частности метилгидроксибензоат (в том числе антиоксиданты), эмульгирующие средства и т. п.

Композиции могут содержать также другие терапевтически активные соединения, которые обычно используют при лечении указанных ранее патологических состояний.

Настоящее изобретение касается также способа лечения пациентов, страдающих от указанных выше патологических состояний, при этом указанный способ заключается в назначении пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества одного или большего количества соединений формулы I в чистом виде или в сочетании с одним или большим количеством терапевтически активного соединения, которое обычно используют при лечении указанных патологических состояний. Лечение с использованием заявляемых соединений и/или других терапевтически активных соединений может быть непрерывным или проводится через определенные промежутки времени.

При лечении системных заболеваний назначаются дневные дозы, включающие 0,1-100 мкг, предпочтительно 0,2-25 мкг соединения формулы I. При местном лечении кожных заболеваний назначаются мази, кремы или лосьоны, содержащие 0,1-500 мкг/г, преимущественно 1-100 мкг/г соединения I. Для местного использования назначаются глазные мази, капли или гели, содержащие 0,1-500 мкг/г, преимущественно 0,1-100 мкг/г соединения формулы I. Составы для орального назначения готовятся преимущественно в виде таблеток, капсул или капель, содержащих 0,05-50 мкг, преимущественно 0,1-25 мкг соединения формулы I на одну единичную дозу.

Изобретение далее поясняется следующими неограничивающими его общими методиками, Препаратами и Примерами.

Общие методики. Препараты и Примеры.

Общие замечания Выборочные соединения формулы I представлены в Таблице 8.

Для спектров ядерного магнитного резонанса (300 МГц) величины химических сдвигов () приводятся для растворов в дейтерохлороформе относительно тетраметилсилана ( = 0) или хлороформа ( = 7,25), используемых в качестве внутреннего стандарта. Значения для мультиплета как разрешенного (дублет (д), триплет (т), квартет (кв)), так и неразрешенного (м) приведены приблизительно для средней точки, за исключением того случая, когда приводится интервал (с = синглет, ш - широкий). Константы взаимодействия (J) приведены в герцах и иногда округлены до целого значения.

Эфир обозначает диэтиловый эфир, который сушат над натрием. ТГФ сушат над смесью натрий-бензофенон. Петролейный эфир обозначает пентановую фракцию. Реакции, если специально не оговаривается, проводят при комнатной температуре. Выделение продуктов реакций включает разбавление указанным растворителем (в противном случае органическим растворителем, используемым в реакции), промывку водой и насыщенным раствором соли, сушку над сульфатом магния и упаривание в вакууме с получением остатка. Хроматографию проводят на силикагеле.

Общие методики Общая методика 1: Взаимодействие кетонов R²R³C=O с металлоорганическим реагентом, полученным из бромистого пропаргила и алюминия, с образованием соответствующего третичного спирта VI (Схема 2, Таблица 2) (Препарат 1) Смесь алюминиевых чешуек (3,6 г), хлористой ртути (0,1 г и сухого ТГФ (20 мл) перемешивают в атмосфере аргона при температуре 20^oC в течение 20 минут. При перемешивании в течение 40 минут добавляют раствор бромистого пропаргила (23,8 г) в сухом ТГФ (20 мл), время от времени охлаждающая смесь так, чтобы температура ее составляла 25-30^oC. Реакционную смесь перемешивают при температуре 40-45^oC, нагревая в случае необходимости в течение 30 минут, охлаждают до температуры приблизительно 25^oC и в течение одного часа при перемешивании и небольшом охлаждении так, чтобы температура поддерживалась приблизительно на уровне 25^oC, добавляют раствор соответствующего кетона R²R³C=O (0,2 мол) в сухом эфире (25 мл). Перемешивают еще в течение получаса при температуре 30-35^oC, после чего реакционную смесь разрабатывают (эфиром). Остаток очищают перегонкой в вакууме, используя колонку Подбельняка длиной 50 см, и получают целевое соединение препарата в виде масла.

Общая методика 2: Защита третичных спиртов VI или VII с образованием соответствующих 2-тетрагидропиранильных производных соединений VI или VII (Схема 2, Таблица 1) (Препараты 2, 4, 8 и 10) Смесь соответствующего Соединения VI или VII (0,01 мол), 4,4-дигидро-2H-пирана (1,26 г), PPTS (0,25 г) и сухого дихлорметана (25 мл) перемешивают в атмосфере аргона в течение 4 час при температуре 20^oC. К реакционной смеси добавляют 100 мл эфира и 50 мл полунасыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают в вакууме, получая сырой продукт, который очищают хроматографически (элюент - смесь эфира и петролейного эфира) и получают целевое соединение препарата).

Общая методика 3: Взаимодействие этилового (*) эфира 4-пентановой кислоты с реактивом Гриньяра. R²MgX¹, с образованием соответствующего третичного спирта VI (Схема 2, Таблица 2) (Препараты 3 и 9) (X = Cl, Br, I) К 1,1 г магниевых стружек (для приготовления реактивов Гриньяра) в сухой колбе добавляют по каплям при перемешивании раствор соответствующего алкилгалогенида R²X¹ (0,045 мол) в сухом эфире (20 мл). Реакция в атмосфере аргона при перемешивании и при кипячении с обратным холодильником заканчивается в течение 20 минут. Перемешивание и кипячение продолжают еще в течение 10 минут.

Полученный реактив Гриньяра в атмосфере аргона переносят в капельную воронку и по каплям добавляют при перемешивании и охлаждении приблизительно до температуры минус 20^oC к раствору этилового (*) эфира 4-пентановой кислоты (1,9 г) в сухом эфире (20 мл). Добавляют в течение 15 минут, после чего перемешивание продолжают при температуре минус 20^oC в течение 20 минут, а затем в течение одного часа при температуре 30^oC.

Реакционную смесь при перемешивании выливают в смесь 100 г льда и воды и 4N раствора соляной кислоты (15 мл). После добавления водного раствора бикарбоната натрия, с тем чтобы довести pH раствора приблизительно до значения 5, смесь дважды (по 25 мл) экстрагируют эфиром. Органические вытяжки объединяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и упаривают в вакууме, получая сырой продукт. Его очищают либо перегонкой в вакууме, либо хроматографически (элюент - смесь эфира и петролейного эфира), получая целевое соединение препарата.

(*) Вместо этилового эфира можно использовать эквимолярное количество соответствующего низшего алкилового эфира, в частности метилового или пропилового эфира.

Общая методика 4: Защита третичных спиртов VI или VII с образованием соответствующих A¹A²A³ силильных производных соединений VI или VII (Схема 2. Таблица 1) (Препарат 7) К раствору соответствующего Соединения VI или VII (14 ммол) в подходящем сухом растворителе, в частности дихлорметане или ДМФА, добавляют в атмосфере аргона при перемешивании и при охлаждении в бане со льдом одно или несколько подходящих оснований, в частности триэтиламин, DMAP или имидазол. По каплям при температуре 0^oC в течение 20 минут добавляют подходящий силилирующий агент A¹A²A³SiX, в частности TMSCl, триэтилсилилитрифлат или дифенилметилсилилхлорид. Перемешивание продолжают в течение необходимого количества времени (обычно от 0,5 до 24 час), при нужной температуре реакционной смеси получают целевое соединение препарата.

Общая методика 5: Превращение TMS-защищенных спиртов типа VI или VII в соответствующие THP-защищенные производные Соединений типа VI или VII (Схема 2, Таблица 2) (Препарат 5) К раствору соответствующего TMS-защищенного третичного спирта VI или VII (0,02 мол) в метаноле (25 мл) добавляют 5 капель 6М раствора хлористого водорода в метаноле и смесь перемешивают при температуре 20^oC в течение 15 минут. Упаривают смесь до полного удаления метанола и остаток растворяют в дихлорметане (40 мл). К полученному раствору добавляют 3,4-дигидро-2H-пиран (3,3 г) и порциями при перемешивании и при охлаждении в бане со льдом PPTS (0,16 г). Затем смесь в течение 3 часов перемешивают при температуре 20^oC и разбавляют эфиром (200 мл). Эфирную фазу отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором соли, сушат и упаривают в вакууме, получая сырой продукт. Его очищают хроматографически (элюент - смесь эфира и петролейного эфира), получая целевое соединение препарата в виде масла.

Общая методика 6: Превращение Соединения VII с концевым атомом брома в соответствующее Соединение VI с концевой этинильной группой (Схема 2, Таблица 1) (Препарат 6) Через безводный жидкий аммиак (приблизительно 75 мл) при перемешивании барботируют ацетилен со скоростью приблизительно 200 мл в минуту. Одновременно в течение 5 минут небольшими порциями вносят натрий (0,5 г). Еще через 5 минут подачу ацетилена прекращают и в течение 5 минут добавляют соответствующее бромпроизводное Соединения VII (3 ммол); перемешивание при комнатной температуре продолжают до полного испарения аммиака (от 2 до 4 час). Добавляют при перемешивании петролейный эфир (100 мл) и смесь льда и воды (100 г). Органическую фазу отделяют, промывают несколько раз водой до нейтральности, сушат и упаривают в вакууме, получая сырой продукт. Его очищают хроматографически (элюент - дихлорметан или смесь дихлорметана и петролейного эфира), получая целевое соединение препарата.

Общая методика 7: Взаимодействие Соединения I с образующими боковую цепь блоками VI (RH) с образованием Соединения II (Схема 1, Таблица 3) (Препараты 11-13) К раствору