Производные оксазолидинона, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения

Производные оксазолидинона, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения

Реферат

 

Описываются новые производные окcазолидинона формулы (I), где R¹ обозначает амидинофенил, R₃ обозначает Н, А, C₁ - C₁₀-алканоил, C₁ - C₈-алкоксикарбонил, бензоил, нафтоил, C₁ - C₆-алкилсульфонил, бензилсульфонил или незамещенный или монозамещенный C₁ - C₆-алкилом фенилсульфонил, R³ обозначает водород или C₁ - C₆-алкил, А обозначает алкил с 1 - 16 С-атомами, а а также их физиологически приемлемые соли. Соединения оказывают тормозящее воздействие на привязывание фибриногена к соответствующему рецептору и могут использоваться для лечения тромбозов, остеопорозов, раковых заболеваний, артериосклероза и остеолитических заболеваний. Описываются также способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения. 5 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение касается новых производных оксазолидинона формулы I где R¹ обозначает амидинофенил, R² обозначает H, A, C₁-C₁₀-алканоил, C₁-C₈-алкоксикарбонил, бензоил, нафтоил, C₁-C₆-алкилсульфонил, бензилсульфонил или незамещенный или монозамещенный C₁-C₆-алкилом фенилсульфонил, R³ обозначает водород или C₁-C₆-алкил, A обозначает алкил с 1-16 C-атомами, а также их физиологически приемлемых солей.

Аналогичные соединения известны из заявки EP-A1-0381033.

Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств.

Эта задача была решена с помощью изобретения. Было обнаружено, что соединения формулы I, а также их сольваты и соли при хорошей переносимости обладают ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего они действуют как интегрин-ингибиторы, при этом они, в частности, тормозят взаимодействие рецепторов ₃ - или ₅ -интегрина с лигандами. Особую эффективность соединения обнаруживают в случае интегринов и a_{v 3}, a_{v 5}, a_{IIb 3}. Эта активность может быть, например, доказана по методу, который описывается J.W.Smith et al. Biol. Chem. 2265, 12267-12271 (1990). В частности, они тормозят связывание фибриногенов, фибронектина и фактора фон Виллебранда с фибриногенным рецептором кровяных пластинок (гликопротеин IIb/IIIa), а также связывание их и других адгезивных протеинов, таких как витронектин, коллаген и ламинин с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Таким образом, эти соединения влияют на взаимодействие типа клетка-клетка и клетка-матрица. Они, в частности, предотвращают возникновение тромбов кровяных пластинок и поэтому могут применяться для лечения тромбов, апоплексии, сердечного инфаркта, ангины pectoris, остеолитических заболеваний, в частности остеопороза, антиангиогенеза и рестеноза после ангиопластии, ишемии, воспалений, артериосклероза и острой почечной недостаточности. Далее соединения оказывают эффективное воздействие на раковые клетки, сдерживая образование метастазов. Таким образом, они могут также использоваться в качестве антиракового средства.

Имеются показания, что раковые клетки через микротромбы попадают в сосуды и таким образом защищают себя от обнаружения клетками иммуносистемы. Микротромбы способствуют также привязыванию раковых клеток к стенкам сосудов. Так как образование микротромбов находится во взаимосвязи с фибриногенной привязанностью к фибриногенному рецептору (гликопротеин IIb/iiia), то ингибиторы фибриногенной связи считаются также ингибиторами метастазов.

Соединения пригодны также в качестве антимикробных активных веществ, которые могут препятствовать развитию инфекций, таких, например, которые вызваны бактериями, грибком или дрожжами. Эти вещества можно давать поэтому предпочтительным образом в качестве сопутствующих антимикробных активных веществ, если предпринимаются воздействия на организм, при которых используются вещества, чуждые организму, такие как, например, биоматериалы, имплантанты, катетеры или стимуляторы сердца. Они действуют как антисептические средства. Антимикробная активность соединений может быть, например, доказана методом P. Valentin - Weigand et al., который описан в Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).

Другие свойства соединений могут быть определены по методике, описанной в описании изобретения EP-A1-0462960. Торможение фибринной связи с фибриногенным рецептором может быть доказано по методике, указанной в описании изобретения EP-A1-0381033. Действие подавления агрегации тромбоцитов может быть определено в лабораторных условиях по методике Борна (Nature 4832, 927-929, 1962).

Далее предметом изобретения является способ получения соединения указанной формулы I, а также его солей, отличающийся тем, что а) соединение формулы I освобождают из одного из его функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим средством, или что б) соединение формулы II где Z означает Cl, Br, I, OH или реакционно-способную этерифицированную OH-группу, и R¹ имеет указанное выше значение, вводят в реакцию взаимодействия с соединением формулы III, где R² и R³ имеют указанные значения, а X означает OH или остаток, образованный из OH по типу соли, или что (в) соединение формулы IV где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, вводят в реакцию взаимодействия с реакционно-способным производным угольной кислоты, или что (г) соединение формулы V где R² и R³ имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы VI где B имеет указанное значение, и Y означает или где m и n имеют уже указанные значения, а X' означает Cl, Br, I или другую легко нуклеофильно вытесняемую отходящую группу, (д) для получения гуанидинометильного соединения формулы I (R¹ = фенильный остаток, однократно замещенный группой H₂N-C(=NH-CH₂-) аминное соединение, соответствующее формуле I, которое содержит, однако, вместо остатка R¹ аминометилфенильную группу, обрабатывают амидинирующим средством, или что (е) один остаток R³ превращают в другой остаток R³ путем омыления сложного эфира формулы I, или карбоновую кислоту формулы I, подвергают этерификации, или что (ж) остаток (остатки) R¹ и/или R² превращают в другой остаток (другие остатки) R¹ и/или R², и/или что (з) соединение формулы I переводят в одну из его солей путем обработки кислотой или основанием.

Соединения формулы I обладают, по меньшей мере, одним хиральным центром и могут поэтому выступать в нескольких энантиомерных формах. Все эти формы (например, формы D и L) и их смеси (например, формы DL) включены в формулу I.

Выше и ниже остатки или соответственно параметры A, B, D, X, Y, Z, R¹-R³, Ac, Ar, k, m, и n имеют значения, указанные в формулах I-VI, если четко не указано что-либо другое. Если в молекуле имеются несколько одинаково обозначенных групп, то они могут независимо друг от друга принимать различные определения.

В вышеуказанных формулах группа A имеет 1-6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома C. В частности, A означает предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил или третичный бутил, далее также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил.

R¹ является предпочтительно фенильным остатком, замещенным в 4-м положении, но также и во 2-м или 3-м положении, в особенности предпочтительно 2-, 3- или (в особенности) 4-аминометилфенилом, 2-, 3- или (в особенности) 4-амидофенил, 2-, 3- или 4-гуадинометилфенил, причем во всех случаях первичные аминогруппы могут иметь также аминозащитные группы. Далее R¹ является также предпочтительным образом 4-пиперидильным, 4-пиперидилметильным, 4-пиперидилэтильным, 1-амидино-4-пиперидильным, 1-амидино-4-пиперидилметильным, 4-пиперазинилэтильным, 4-пиперазинилпропильным, 4-пиперазинилбутильным, 1-амидино-4-пиперазинилэтильным или 1-амидино-4-пиперазинилпропильным остатком.

R² представляет предпочтительно водород, метил, этил, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил или н-бутилсульфонил, толуолсульфонил или аминозащитную группу, если она имеется.

R³ является предпочтительно водородом, метилом или этилом.

Ar является предпочтительно незамещенным фенилом или 4-метилфенилом, Ac означает предпочтительно алканоил с 1-6 атомами C, как, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил или капроил, далее бензоил, толуил, 1- или 2-нафтоил или фенилацетил.

Параметры k и m означают предпочтительно 0 или 1. Параметр n - это предпочтительно 2 или 3.

Среди соединений формулы I предпочтительными являются те, в которых, по меньшей мере, один из указанных остатков, одна из указанных групп и/или один из указанных параметров имеет одно из указанных предпочтительных значений. Некоторые группы предпочтительных соединений - это те из формул Ia - If, которые соответствуют формуле I, где, однако, в Ia R¹ означает амидинофенил; в Iб R¹ означает амидинофенил и R² означает водород; в Iв R¹ означает аминометилфенил и R³ означает водород или метил; в Iг R¹ означает амидинофенил и R³ означает водород или метил; в Iд R¹ означает пиперидилметил и пиперидилэтил и R² означает водород или -A-SO₂; Iе R¹ означает 1-амидинопиперидилметил и R² означает водород или A-SO₂-; Iж R¹ означает пиперазиноэтил или пиперазинопропил и R² означает водород или A-SO₂-; Iз R¹ означает 1-амидинопиперазиноэтил или 1-амидинопиперазинопропил и R² означает водород или A-SO₂.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения получают обычно по известным методикам, которые описаны в литературе (например, в Houben - Wey 1, Методы органической химии, издательство Georg - Thieme, Штуттгарт; далее описание изобретения - EP-A1-0381033, EP-A1-0462960), а именно в условиях реакции, которые известны и пригодны для названных реакций обмена. При этом можно использовать также сами по себе известные варианты, которые здесь более подробно не упоминаются.

Исходные вещества можно получать при желании in situ так, что затем их не надо выделять из реакционной смеси, а можно вводить сразу же в реакцию обмена с образованием соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены путем их выделения из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза или гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или соответственно гидрогенолиза являются такие вещества, которые обычно соответствуют формуле I, но вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксигруппы, предпочтительным образом такие, которые вместо атома H, связанного с атомом N, несут аминозащитную группу, в частности такие, которые вместо группы HN несут группу R'-N, где R' означает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо атома H гидроксигруппы несут гидроксизащитную группу, например, такие, которые соответствуют формуле I, однако вместо группы -COOH несут группу -COOR'', где R'' означает гидрозащитную группу.

В молекуле исходного вещества могут также присутствовать несколько одинаковых или разных защищенных амино- и/или гидроксигрупп. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, то они могут во многих случаях селективно отщепляться.

Выражение "аминозащитная группа" является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогруппы от химических превращений, но которые к тому же могут легко быть удалены после того, как желаемая химическая реакция прошла на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например 2,4-динитрофенил, (DNP)), аралкоксиметильные (например, бензоилоксиметил (BOM)) или аралкильные (например, 4-нитробензил, трифенилметил) группы. Так как аминозащитные группы удаляются после проведения желаемой реакции (или серии реакций), то их вид и размер в общем не являются критическими: предпочтительными являются, однако, такие группы с 1-20, в частности, 1-8 атомами C. Выражение "ацильная группа" следует воспринимать в связи с настоящим способом в самом широком смысле. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, а также, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ациловых групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, такой как феноксиацетил; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (BOC), 2-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил (FMOC). Предпочтительными защитными группами являются BOC, DNP и BOM, далее CBZ, бензил и ацетил.

Выражение "гидроксизащитная группа" является также общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксигруппы от химических превращений, но которые могут быть легко удалены после того, как желаемая химическая реакция прошла на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются названные выше незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, далее также алкильные группы. Природа и размер гидроксизащитных групп не являются критическими, так как после завершения желаемой химической реакции или последовательности реакций они вновь подлежат удалению; предпочтительными являются группы с 1-20, в частности с 1-10 атомами C. Примерами гидроксизащитных групп являются, кроме того, трет.-бутил, бензил, р-нитробензил, р-толуолсульфонил и ацетил, причем особое предпочтение отдается бензилу и ацетилу.

Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы I могут быть получены по обычной методике, так как это описано в вышеназванных справочниках и заявках на выдачу патента, например, путем реакции обмена соединений, которые соответствуют формулам II и III, причем, однако, по меньшей мере, одно их этих соединений содержит защитную группу вместо атома H.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных удается осуществить в зависимости от использованной защитной группы, например, с помощью сильных кислот, целесообразным образом с помощью трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, но и с помощью других сильных неорганических кислот, таких как соляная кислоты или серная кислота, с помощью сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфоновых кислот, таких как бензольная или п-толуолсульфоновая кислота. Возможно присутствие дополнительного инертного растворителя, но это требуется не всегда.

В качестве инертного растворителя пригодны предпочтительно органические, например карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, в простой эфир, как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как диметилформамид (DMF), галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, сульфоксиды, такие как - диметилсульфоксид (DMSO), далее также спирты, такие как метанол, этанол, или изопропанол, а также вода. Далее могут применяться смеси названных выше растворителей. Трифторуксусная кислота применяется предпочтительно в избыточном количестве без добавления другого растворителя, хлорная кислота - в форме смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной кислоты в соотношении 9:1. Реакционные температуры для расщепления лежат целесообразным образом в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50^oC. Работают предпочтительно в интервале между 15 и 30^oC (комнатная температура).

Группа BOC может отщепляться, например, предпочтительно с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью приблизительно 3-5н. HCl в диоксане при 15-60^oC, группа FMOC - с помощью приблизительно 5-20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в DMF при 15-60^oC. Отщепление группы DNP удается произвести, например, также с помощью приблизительно 3-10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в DMF/вода при 15-30^oC.

Защитные группы (например, BOM, CBZ или бензил), которые могут удаляться гидрогенолитически, могут быть, например, удалены путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора благородного металла, как палладий, целесообразным образом, на носителе, таком как уголь). В качестве растворителя пригодны при этом названные выше растворители, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как DMF. Гидрогенолиз проводится, как правило, при температурах между приблизительно 0 и 100^oC и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительным образом при 20-30^oC и 1-10 бар. Гидрогенолиз группы CBZ удается хорошо провести, например, на 5-10%-ном Pd-C в метаноле при 20-30^oC.

Соединения формулы I могут быть получены предпочтительным образом также с помощью реакции соединения формулы II с производным фенола формулы III. При этом пользуются целесообразным образом, известными методиками получения простых эфиров.

Летучая группа Z означает предпочтительным образом Cl, Br, I, C₁-C₆-алкилсульфонилокси, как метан- или этансульфонилокси или C₆-C₁₀-арилсульфонилокси, как бензол, р-толуол- или 1- или 2-нафталинсульфонилокси.

Реакция протекает предпочтительным образом в присутствии дополнительного основания, например гидроксида или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, как то: гидроксид натрия, калия или кальция, карбонат натрия, калия или кальция, в инертном растворителе, например в галогенированном углеводороде, как то: дихлорметан, в простом эфире, как то: THF или диоксан, в амиде, как то: DMF или диметилацетамид, в нитриле, как то: ацетонитрил, при температурах между приблизительно -10 и 200^oC, предпочтительным образом между 0 и 120^oC. Если летучая группа E отличается от I, то рекомендуется добавление йодида, такого как йодид калия.

Исходные вещества формулы II являются, как правило, новыми. Они могут быть получены, например, с помощью реакции замещенного анилина формулы R¹-NH₂ с соединением формулы R⁵CH₂-chr⁶-CH₂OH (где R⁵Z, R⁶OH или R⁵ и R⁶ вместе означают также O)а с образованием соединения формулы R¹-NH-CH₂-chr⁸-CH₂OH (где R⁸ означает OH), с помощью реакции с производным угольной кислоты, таким как диэтилкарбонат с получением 3-R¹-5-гидроксиметил-2-оксазолидинонов и при необходимости с помощью превращения гидроксиметиловой группы в группу CH₂Z, например, с помощью SOCl₂, SOBr₂, метансульфонилхлорида или n-толуолсульфонилхлорида. Соединения формулы III, как правило, известны или могут быть получены по аналогии с известными соединениями из подходящих фенольных производных или из фенола.

Соединения формулы I могут быть далее получены посредством реакции соединения формулы IV (или его реакционноспособного производного) с реакционным производным угольной кислоты.

В качестве производных угольной кислоты пригодны, в частности, диалкилкарбонаты, такие как диэтилкарбонат, далее также алкиловый эфир хлормуравьиной кислоты, как то этилхлорформиат. Предпочтительным образом производное уксусной кислоты, которое целесообразным образом используется в избыточном количестве, служит также растворителем или суспензионным средством. Но может присутствовать также один из указанных растворителей, если он в данной реакции обмена является инертным. Далее рекомендуется добавлять основание, в частности алкоголят щелочного металла, как то трет.-бутилат калия. Работа ведется предпочтительным образом, при реакционных температурах между 0 и 150^oC, предпочтительным образом между 70 и 120^oC.

Исходные вещества формулы IV являются, как правило, новыми. Их можно, например, получать за счет функционализирования названных выше соединений формулы R¹-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂OH в соединения формулы R¹-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-Z и реакции с соединениями формулы III.

Для получения соединений формулы I, где R¹ означает гуадинофенильную группу, можно обработать соответствующее аминофенильное соединение амидинирующим средством. В качестве амидинирующего средства предпочтение отдается 1-амидино-3,5-диметилпиразолилу, который, в частности, используется в форме своего нитрата. Работают целесообразным образом с добавлением основания, такого как триэтиламин или этил-диизопропиламин в инертном растворителе или смеси растворителей, например вода/диоксан при температурах между 0 и 120^oC, предпочтительно между 60 и 120^oC.

Далее имеется возможность в соединении формулы I превратить один остаток R³ в другой остаток R³ путем омыления сложного эфира формулы I или с помощью этерификации карбоновой кислоты формулы I.

Для осуществления этерификации можно обработать кислоту формулы I (R³ = H) избыточным количеством спирта формулы R³-OH (R³ = A или бензил), целесообразно в присутствии сильной кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, при температурах между 0 и 100 предпочтительным образом между 20 и 50^oC.

И наоборот, сложный эфир формулы I (R³ = A или бензил) можно превратить в соответствующую кислоту формулы (R³ = H), целесообразно с помощью сольволиза или гидрогенолиза в соответствии с одной из указанных выше методик, например, с помощью NaOH или KOH в смеси воды и диоксана при температурах между 0 и 40^oC, предпочтительно между 10 и 30^oC.

Кроме того, имеется возможность превращения одного остатка ¹ и/или R² в другой остаток R¹ и/или R².

В частности, можно первичные или вторичные аминогруппы алкилировать, ацилировать, амидинировать или снабжать временными аминозащитными группами или алкил- или арилсульфонилгруппами или, наоборот, освобождать их путем удаления этих групп.

Для получения амидина формулы I (R¹ = амидинофенил) можно присоединять к нитрилу формулы I (R¹ = цианфенил) аммиак. Присоединение осуществляется в процессе нескольких этапов, путем превращения известным способом а) нитрила с помощью H₂S в тиоамид, который с помощью алкилирующего средства, например CH₃I, переводится в соответствующий сложный S-алкил-имидотиоэфир, который со своей стороны реагирует с NH₃ с образованием амидина, способом б) нитрила с помощью спирта, например этанола, в присутствии HCl в соответствующий сложный имидоэфир, который подвергается обработке аммиаком, и способом в) путем вступления нитрила в реакцию обмена с бис-(триметилсилил)-амидомлития и последующим гидролизом продукта.

Аналогичным образом можно получать соответствующие N-гидрокси-амидины формулы I (R¹ = фенил, замещенный HO-NH-C(=NH)) из нитрилов, если работать по методике а) или б), но вместо аммиака использовать гидроксиламин. Далее из этих продуктов могут быть получены производные в процессе восстановления их, например, с помощью газообразного водорода.

Основание формулы I с помощью кислоты может переводиться в соответствующую кислотно-аддитивную соль. Для этого взаимодействия применяются, в частности, кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, например серная кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие как, хлорводородная кислота или бромводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумарная кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталиновая моно- и дисульфоновая кислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически непроницаемыми кислотами. Например, пикраты, могут применяться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Свободные основания формулы I могут освобождаться, при желании, из их солей после обработки сильными основаниями, такими как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Можно также превращать карбоновые кислоты формулы I (R³ = H) путем реакции обмена с соответствующими основаниями в их соли металлов или аммония, например, соли натрия, калия или кальция.

Соединения формулы I содержат один или несколько хиральных центров и могут поэтому присутствовать в рацемической или в оптически активной форме. Полученные рацематы с использованием известных методик могут разделяться механически или химически на энантиомеры. Предпочтительным образом, из рацемической смеси с помощью реакции обмена с оптически активным разделяющим средством образуются диастереомеры. В качестве разделяющего средства пригодны, например, оптически активные кислоты, такие как D-формы и L-формы винной кислоты, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или различные оптически-активные камфарносульфоновые кислоты, такие как -сульфокамфарная кислота. Предпочтительным является также разделение энантиомеров с помощью колонки, наполненной оптически активным разделительным средством (например, динитробензоил-фенил-глицином); в качестве растворителя (в хроматографии) пригодна, например, смесь гексана/изопропанола/ацетонитрила, например, в объемном соотношении 82:15:3.

Естественно имеется возможность получения оптически активных соединений формулы I согласно описанным выше методикам, когда используют исходные вещества (например, такие вещества формулы II), которые уже являются оптически активными.

Новые соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться для получения фармацевтических препаратов, если их вместе с, по меньшей мере, одним веществом-носителем или вспомогательным веществом и, при желании, вместе с одним или несколькими другими активными веществами, перевести в соответствующую дозировочную форму. Полученные таким образом препараты могут использоваться в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии. В случае веществ-носителей речь идет об органических и неорганических веществах, которые пригодны для энтерального (например, орального или ректального) или парентерального введения или для введения в форме спрея для ингаляций, и не реагируют с новыми соединениями: например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетаты и другие глицериды жирных кислот, желатины, соевый лецитин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза. Для орального применения служат, в частности, таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; интерес представляют таблетки, имеющие лаковое покрытие, и капсулы с оболочками, обладающими устойчивостью против воздействия желудочного сока. Для ректального применения служат суппозитории, для парентерального введения - растворы, предпочтительным образом маслянистые или водные растворы, далее суспензии, эмульсии или имплантаты.

Для введения в виде спрея для ингаляций могут применяться спреи, которые содержат активное вещество либо в растворенном виде, либо в виде суспензии в смеси рабочего газа. При этом целесообразным образом применяют активное вещество в микронизированной форме, причем могут добавляться одно или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Ингаляционные растворы могут приготовляться с помощью обычных ингаляторов. Новые соединения могут также лиофилизироваться, а полученные лиофилизиты могут использоваться, например, для получения инъекционных препаратов. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматические вещества. При желании, они могут содержать также одно или несколько дополнительных активных веществ, например один витамин или несколько витаминов.

Соединения по изобретению принимаются, как правило, по аналогии с другими известными, имеющимися в продаже фармацевтическими средствами, в частности, по аналогии с соединениями, описанными в EP-A-459256, предпочтительным образом в виде дозировок, составляющих приблизительно 5 мг и 1 г, в частности 50 и 500 мг на дозировочную единицу. Ежедневная дозировка составляет предпочтительным образом приблизительно 0,1 и 20 мг/кг, в частности 1 и 10 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента зависит, однако, от различных факторов, например, от активности использованного специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от времени и способа приема, от скорости выведения, от комбинации лекарств и тяжести соответствующего заболевания, которое подвергается терапии. Предпочтительным является оральное введение.

Выше и ниже температура указывается в градусах Цельсия. В приводимых ниже примерах выражение "приготовление обычным способом означает: при необходимости добавляют воду, в зависимости от конституции конечного продукта устанавливают значение pH между 2 и 8, проводят фильтрацию через ионообменную колонку, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, упаривают, при необходимости лиофилизируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или с помощью кристаллизации. В последующих примерах выражение "4-пиперидилэтил" означает всегда "2-(4-пиперидил)-этил", выражение "4-пиперидилпропил" всегда "3-(4-пиперидил)-пропил" и выражение "4-пиперидилбутил" всегда "4-(4-пиперидил)-бутил". Точно так же выражение "4-пиперазинилэтил" означает всегда "2-(4-пиперазиниил)-этил", выражение "4-пиперазинилпропил" - "3-(4-пиперазинил)-пропил" и выражение "4-пиперазинилбутил" - "4-(4-пиперазинил)-бутил". Включены также и снабженные защитными группами производные, например BOC-защищенные соединения.

Пример 1 К раствору 1,9 г метилового эфира 2-N-BOC-амино-3-(4-гидрокси-фенил)-пропановой кислоты ("A") (получаемого из тирозина путем этерификации с метанолом и введения защитной группы BOC) в 20 мл диметилформамида (DMF) добавляют 1 эквивалент NaH и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 1,8 г 3-п-N-BOC-амидино-фенил-5-метан-сульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она (получаемого в результате реакции п-аминобензонитрила с 2,3-эпоксипропан-1-олом с образованием p-(N-2,3-дигидроксипропил-амино)-бензонитрила, реакции обмена с диэтилкарбонатом в присутствии трет.-бутилатакалия с образованием 3-п-цианфенил-5-гидроксиметил-оксазолидин-2-она, реакции обмена с H₂S, метилйодидом и ацетатом аммония с получением амидина, путем введения защитной группы BOC в амидин и последующей этерификации с помощью метансульфонилхлорида, растворенного в 10 мл DMF, и снова перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После удаления растворителя и осуществления "приготовления обычным способом" получают 3-п-BOC-амидино-фенил-5-[п-2-метоксикарбонил-2-N-BOC-амино-этил)- фенокси] -метилоксазолидин-2-он.

Аналогично посредством реакции обмена "A" получают с помощью 3-(4-N-BOC-пиперидил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(4-N-BOC-пиперидил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC-аминоэтил)- фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-N-BOC-пиперидилметил)-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-она 3-(4-N-BOC-пиперидилметил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-N-BOC-пиперидилэтил)-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-она 3-(4-N-BOC-пиперидилэтил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-N-BOC-пиперидилпропил)-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-она 3-(4-N-BOC-пиперидилпропил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-N-BOC-пиперидилбутил)-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-она 3-(4-N-BOC-пиперидилбутил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-она 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилметил)-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилметил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N- BOC-аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилэтил)-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-она 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилэтил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N- BOC-аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилпропил)-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-она 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилпропил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2- N-BOC-аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилбутил)-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-она 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперидилбутил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N- BOC-аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-она 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-метил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-она 3-(1-метил-4-пиперидилметил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-N-BOC-пиперазинилэтил)-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-она 3-(4-N-BOC-пиперазинилэтил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-N-BOC-пиперазинилпропил)-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-она 3-(4-N-BOC-пиперазинилпропил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-N-BOC-пиперазинилбутил)-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-она 3-(4-N-BOC-пиперазинилбутил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинилэтил)-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинилэтил)-5-[п-(2-метоксикарбонил-2- N-BOC-аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинилпропил)-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинилпропил)-5-[п-(2-метоксикарбонил- 2-N-BOC-аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинилбутил)-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-N-BOC-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-[п-(2-метоксикарбонил- 2-N-BOC-аминоэтил)-фенокси]-метил-оксазолидин-2-он.

Пример 2 Раствор 0,9 г 3-п-циан-фенил-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC- аминоэтил)-фенокси] -метил-оксазолидин-2-она, получаемый по примеру 1 с помощью реакции обмена метилового эфира 2-N-BOC-амино-3-(4-гидрокси-фенил)-пропановой кислоты с 3-п-циан-фенил-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном] в 40 мл 10%-ного метанольного раствора NH₃, гидрируются на 0,6 г никеля Ренея при комнатной температуре и давлении в 1 бар до окончания поглощения H₂. После фильтрации и упаривания получают, используя "приготовление обычным способом", 3-п-аминометил-фенил-5-[p-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC-аминоэтил)- фенокси]-метил-оксазолидин-2-он.

По аналогии получают: из 3-м-циан-фенил-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC-аминоэтил)- фенокси] -метил-оксазолидин-2-она 3-м-аминометил-фенил-5-[п-(2-метоксикарбонил-2-N-BOC-аминоэтил)- фенокси]-метил-оксазол