Ди- и тривалентные небольшие молекулы ингибиторов селектина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования селектина

Ди- и тривалентные небольшие молекулы ингибиторов селектина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования селектина

Реферат

 

Изобретение относится к новым ди- и тривалентным небольшим ингибиторам селектина формулы II, где X выбран из группы, включающей -CN, -(CH₂)_nCO₂H, -(CH₂)_nCONHOH, -O(CH₂)_m-CO₂H, -(CH₂)_nCOZ, -(CH₂)_nZ, -CH(CO₂H), (CH₂)_mCO₂H, -OH; Y = -(CH₂)_f; R₁, R₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, -OZ, -NO₂, -NH₂; R₃ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, гидрокси-низший алкил, амино-низший алкил, низший алкил-карбоновую кислоту; f = 1 - 6; n = 0 - 2; b = 0 - 2; m = 1 - 3; Z представляет низший алкил, фенил, или к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, амидам. Также раскрыты фармацевтическая композиция на основе новых соединений и способ ингибирования связывания Е-селектина или Р-селектина с sLe^x или sLe^a. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область техники Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют связывание E-селектина, P-селектина или L-селектина с сиалил-Льюис^x и сиалил-Льюис^a и к способам ингибирования связывания E-селектина, P-селектина или L-селектина с сиалил-Льюис^x и сиалил-Льюис^a, с использованием указанных соединений. Это изобретение, кроме того, относится к фармацевтически активным композициям, содержащим соединения, которые ингибируют связывание E, P или L-селектина с сиалил- Льюис^x и сиалил-Льюис^a.

Предшествующий уровень изобретения E-селектин, который также называют ELAM-1 для эндотелиальной адгезии лейкоцита к молекуле-1 и LECAM-2 для адгезии молекулы к лектину клетки, представляет собой гликопротеин, который находится на поверхности эндотелиальных клеток, клеток, которые выстраиваются в ряд вдоль внутренней стенки капилляров. E-селектин узнает и связывается с углеводным сиалил-Льюис^x (sLe^x), который присутствует на поверхности некоторых лейкоцитов. E-селектин помогает клеткам белой крови (лейкоцитам) узнавать и прилипать к стенке капилляра в местах, где ткань, окружающая капилляр, инфицирована или повреждена. E-селектин в действительности представляет один из трех известных в настоящее время селектинов. Двумя другими являются L-селектин и P-селектин. P-селектин экспрессирует в воспаленный эндотелий и тромбоциты, и имеет очень большое структурное сходство с E-селектином и может также узнавать сиалил-Льюис^x. L-селектин экспрессирует в лейкоциты и также имеет большое структурное сходство с P- и E-селектинами. Структура сиалил-Льюис^x и сиалил- Льюис^a (sLe^a) представлена формулами I_a и I_b, приведенными в конце описания.

Когда ткань поражается микроорганизмом или повреждается, белые кровяные клетки, также называемые лейкоцитами, играют главную роль в ответе на воспаление. Одним из наиболее важных аспектов ответа на воспаление является адгезия клетки. Обычно лейкоциты циркулируют в кроветоке. Однако, когда ткань инфицируется или становиться поврежденной, лейкоциты должны уметь узнавать пораженную или поврежденную ткань и должны быть способны связываться со стенкой капилляра около затронутой ткани и диффундировать через капилляр в затронутую ткань. E-селектин помогает двум конкретным типам лейкоцитов распознавать затронутые места и связываться со стенкой капилляра так, чтобы эти лейкоциты могли диффундировать в затронутую ткань.

Существуют три главных типа белых кровяных телец (лейкоцитов): гранулоциты, моноциты и лимфоциты. Среди этих категорий E-селектин узнает sLe^x, представленный как гликопротеин или гликолипид на поверхности моноцитов и нейтрофилов. Нейтрофилы представляют подкласс гранулоцитов, которые фагоцитируют и разрушают небольшие организмы, особенно бактерии. Моноциты, после того как они покинут кровоток через стенку капилляра, созревают в макрофаги, которые фагоцитируют и разлагают инфицирующие микроорганизмы, инородные тела и физиологически состаренные клетки.

Моноциты и нейтрофилы способны узнавать место, где ткань повреждена, путем связывания с E-селектином, который продуцирует в поверхность эндотелиальных клеток, выстилающих (расположенных вдоль линии) капилляров, когда ткань, окружающая капилляр, поражена или повреждена. Обычно продуцирование Е-селектина и P-селектина усиливается, когда затронута примыкающая к капилляру ткань. P-селектин присутствует, в основном, в гранулах-хранилищах, из которых он может быть быстро мобилизован к поверхности клетки после того, как активирован эндотелий. В противоположность, Е-селектин требует de novo РНК и синтез белка, и пик экспресии достигается через приблизительно 4-6 часов после активации и снижается до базового уровня через приблизительно 24-48 часов. Белые кровяные тельца распознают затронутые области, поскольку sLe^x части, присутствующие на поверхности клеток белой крови, связываются с E-селектином и P-селектином. Это связывание замедляет скорость циркулирования клеток белой крови в кровотоке, поскольку он является промежуточным звеном скатывания лейкоцитов вдоль активированного эндотелия вплоть до опосредованного интегрином присоединения и миграции, и помогает локализовать клетки белой крови в областях повреждения или инфекции.

Хотя миграция белых кровяных телец к месту повреждения помогает бороться с инфекцией и разрушать инородное вещество, аккумуляция чрезмерного числа клеток белой крови может вызвать распространенное повреждение ткани. Соединения, способные блокировать этот процесс, поэтому могут использоваться в качестве терапевтических агентов. Поэтому было бы полезно разработать ингибиторы, которые бы предотвращали связывание белых кровяных телец с E-селектином и P-селектином. Например, к некоторым из болезней, которые можно было бы лечить путем ингибирования связывания селектина с sLe^x, относятся ARDS (респираторный дистресс-синдром у взрослых), болезнь Крона, септический шок, травматический шок, множественное повреждение органа, аутоиммунные заболевания, астма, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, ревматоидный артрит, реперфузионная травма, которая происходит после сердечных приступов, ударов, трансплантантации органов. Кроме того, будучи найденным на некоторых белых кровяных тельцах, sLe^a, близкий родственный химический изомер sLe^x, обнаружен на различных раковых клетках, включая раковые клетки легкого и толстой кишки. Предполагается, что адгезия клетки, включающей sLe^a, может быть вовлечена в метастаз некоторых раковых опухолей.

Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям, имеющим следующую структуру формулы II: где X выбирают из группы, состоящей из -CN, -(CH₂)_nCO₂H, -(CH₂)_nCONHOH, -O(CH₂)_mCO₂H, -O(CH₂)_mCONHOH, -(CH₂)_nCONHNH₂, -(CH₂)_nCOZ, -(CH₂)_nZ, -CH(CO₂H)(CH₂)_mCO₂H, -(CH₂)_nO(CH₂)_mCO₂H, -CONH(CH₂)_mCO₂H, -CH(OZ)(CO₂H), -CH(Z)(CO₂H), -(CH₂)_nSO₃H, -(CH₂)_nPO₃D₁D₂, -NH(CH₂)_mCO₂H, -CONH(chr₃)CO₂H, (1-H-тетразолил-5-алкил-), и -OH.

Для дивалентных структур Y представляет -(CH₂)_f-, -CO(CH₂)_fCO, -(CH₂)_fO(CH₂)_f, - CO(CH₂)_fO(CH₂)_fCO-, -(CH₂)_gS(O)_b(CH₂)_f S(O)_b(CH₂)_g-, -CO(CH₂)_gS(O)_b(CH₂)_fS(O)_b (CH₂)_gCO-, -(CH₂)_fV(CH₂)_f-, -(CH₂)_fCOVCO(CH₂)f-, -CO(CH₂)_fCOVCO(CH₂)_fCO-, -CO(CH₂)_fV(CH₂)_fCO-, -CONH(CH₂)_fNHCO-, -CO(CH₂)_fW(CH₂)_fCO-, -(CH₂)_fWSW(CH₂)_f-, -(CH₂)_fCONH(CH₂)_fNHCO(CH₂)_f-, -(CH₂)_fCOW(CH₂)_fWCO(CH₂)_f-, или -(CH₂) (CH₂)_fW(CH₂)_fCH₂-, где V представляет -N[(CH₂)_q]₂N- и q является, независимо, 2-4, и W представляет арил или гетероарил; Для тривалентных структур Y представляет: и T выбран из группы, включающей -(CH₂)_f-, -CO(CH₂)_f-, -(CH₂)_gS(O)_b(CH₂)_f-, и -CO(CH₂)_gS(O)_b(CH₂)_f-, где карбонильная группа расположена смежно с бифенильным звеном; R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, галоген, -OZ, -NO₂, -(CH₂)_nCO₂H, -NH₂ и -NHZ; R₃ выбран из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкилкарбоновую кислоту и алкилкарбоксамид; f равно 1-16, g равно 0-6, n равно 0-6, m равно 1-6, p равно 0-6, b равно 0-2, Z представляет алкил, арил или аралкил, и D₁ и D₂ представляют, независимо, водород или алкил, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства.

Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формулы III: где X представляет -COOH, -(CH₂)_nCOOH или -O(CH₂)_nCOOH и Y представляет -(CH₂)_n-, -(CH₂)_nW(CH₂)_n-, -(CH₂)_nWOW(CH₂)_n-, -(CH₂)_nS(CH₂)_nS(CH₂)_n-, -СО(CH₂)_nСО- , или -(CH₂)_nCOW(CH₂)_nWCO(CH₂)_n- где W и n такие, как определено выше.

К особенно предпочтительным соединениям относятся соединения A-J (см. в конце текста).

Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы II или формулы III и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение относится к способу ингибирования связывания E-селектина, P-селектина, или L-селектина с sLe^x или sLe^a, включающему стадию введения пациенту эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы II или формулы III для того, чтобы ингибировать связывание E-, P- или L-селектина или P-селектина с sLe^x или sLe^a, или фармацевтически активной композиции, содержащей соединение формулы II или III и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы в способах лечения заболеваний, таких как ARDS, болезнь Крона, септический шок, травматический шок, множественное повреждение органа, аутоиммунные заболевания, астма, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, ревматоидный артрит, реперфузионная травма, которая происходит после сердечных приступов, ударов, трансплантантации органов, и рак, которые заключаются во введении животному, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу II или формулы III, для уменьшения симптомов заболевания.

Подробное описание предпочтительных вариантов воплощения изобретения Было обнаружено, что соединения, имеющие формулу (II), представленные выше, ингибируют связывание E-, P-, или L-селектина с sLe^x или sLe^a.

Используемый здесь термин "алкил" означает моновалентную группу с прямой или разветвленной цепью из 5-12 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Термин "низший алкил" обозначает любую алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода.

Термин "галоген" обозначает любой атом, выбранный из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, и иода.

Термин "алкокси" обозначает алкильную группу, прикрепленную к молекуле посредством атома кислорода, включая, но ими не ограничиваясь, метокси, этокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и т. п.

Термин "алкиламино" означает группы, имеющие структуру -NH-(алкил), или -N-(алкил)₂, включая, например, метиламино, этиламино, изопропиламино и т.п.

Термин "арил" означает карбоциклические ароматические группы, включая, но не ограничиваясь ими, фенил, 1 или 2-нафтил, флуоренил, (1,2)-дигидронафтил, инденил, инданил, тиенил, бензотиенил, тиенопиридил и т.п.

Термин "аралкил" (также называемый арилалкил) означает арильную группу, связанную с алкильной группой, включая, но не ограничиваясь, бензил, 1 и 2-нафтилметил, галобензил, алкоксибензил, гидроксибензил, аминобензил, нитробензил, гуанидинобензил, флуоренилметил, фенилметил (бензил), 1-фенилэтил, 2-фенил-этил, 1-нафтилэтил и т.п.

Термин "гидроксиалкил" означает -ОН, связанный с алкильной группой.

Термин "аминоалкил" означает группу, имеющую структуру - NR_xR_y, связанную с алкильной группой. Группы R_x и R_y, независимо, выбирают из, например, водорода, алкила и арила.

Термин "алкил карбоновая кислота" означает карбоксильную группу (-CO₂H), связанную с алкильной группой.

Термин "алкил карбоксамид" означает группу, имеющую формулу -CONR_xR_y, связанную с алкильной группой, где R_x и R_y такие, как определено выше для аминоалкила.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства" относится к тем карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений данного изобретения, которые, в пределах обозначенной (озвученной) медицинской оценки, пригодны для использования в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, возбуждения, аллергической реакции и т.п., соответствуют разумному соотношению польза/риск, и эффективны для своего предполагаемого использования, а также относится к цвиттерионным формам соединений данного изобретения, где они возможны. Термин "соли" относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот соединений данного изобретения. Эти соли можно получить in situ во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в его свободной форме с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием, и выделения полученной таким путем соли. Иллюстративные примеры таких солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат, лаурилсульфонатные соли, и т.п. Они могут включать соли катионов щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п., а также нетоксичные соли катионов аммония, кватернизованного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. (Смотри, например, S.M.Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm.Sci., 66: 1-19 (1977), на который здесь ссылаются).

Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров соединений по данному изобретению включают C₁-C₆ алкильные сложные эфиры, где алкильная группа представляет прямую или неразветвленную цепь. К приемлемым сложным эфирам также относятся C₅-C₇ циклоалкильные сложные эфиры, а также арилалкильные сложные эфиры, такие как бензильные, но ими не ограничиваются. C₁-C₄ алкильные сложные эфиры предпочтительны. Сложные эфиры соединений данного изобретения можно получить согласно обычным способам.

Примеры соединений фармацевтически приемлемых, нетоксичных амидов по данному изобретению включают амиды, полученные из аммиака, первичных C₁-C₆ алкил аминов и вторичных C₁-C₆ диалкил аминов, где алкильные группы представляют прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов, амин также может быть в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Амиды, полученные из аммиака, ₁-C₃ алкил первичные амиды и C₁-C₂ диалкил вторичные амиды предпочтительны. Амиды соединений по данному изобретению можно получить согласно обычным способам.

Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро превращаются in vivo в родственное соединение вышеуказанной формулы, например, при гидролизе в крови. Основательная дискуссия приводится в Т. Higuchi и V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, на обе из которых здесь ссылаются.

Данное изобретение также относится к фармацевтически активным композициям, которые содержат соединения по данному изобретению. Также предполагается, что фармацевтически активные композиции могут содержать соединение по данному изобретению и другие соединения, которые ингибируют или конкурируют с E-селектином или P-селектином за связывание с sLe^x или sLe^a, включая sLe^x или sLe^a самих по себе.

Фармацевтически активные композиции по данному изобретению содержат физиологический носитель и соединение формул II или III.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать одно или несколько соединений, имеющих вышеуказанные структуры II или III, вместе с одним или несколькими нетоксичными, физиологически приемлемыми носителями, адъювантами или разбавителями, которые обобщенно называют здесь носителями, для парентерального введения, для перорального применения в твердой или жидкой форме, для ректального или местного применения и т.п.

Композиции могут быть применены к людям и животным либо орально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно, или подкожно), внутрицистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (порошки, мази или капли), либо буккально или путем ингаляции (распыляемые, или в виде аэрозолей для носа).

Композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для превращения в стерильные растворы для инъекций или дисперсии. Примеры приемлемых водных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиол (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), приемлемые их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло или канноловое (cannola) масло) и инъекцируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лицитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.

Эти композиции могут также содержать добавки, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие, и диспергирующие средства. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Кроме того, может быть желательно включение изотонических средств, например, сахаров, хлорида натрия и т. п. Используя средства, замедляющие абсорбцию, например, моностеарат алюминия и желатин, можно осуществить пролонгированную абсорбцию инъецируемой фармацевтической формы.

При необходимости и для более эффективного распределения, соединения могут быть включены в системы доставки замедленного или хронометрированного действия или в системы доставки целенаправленного действия, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Их можно стерилизовать, например, с помощью фильтрации через бактерии-удерживающий фильтр или путем включения стерилизующих средств в виде стерильной воды или другой стерильной инъецируемой среды непосредственно перед использованием.

К твердым лекарственным формам для орального применения относятся капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение или пролекарство-сложный эфир смешивают с, по крайней мере, одним инертным обычным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальций фосфат или (а) наполнителями или (сухими) разбавителями, как, например, крахмалы, лактоза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующими, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) увлажнителями, как например, глицерин, (d) дезинтеграторами, как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крупа из крахмала, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлителями растворения, как, например, парафин, (f) ускорителями абсорбции, как, например, соединения четвертичного аммония, (д) смачивающими средствами, как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (h) абсорбентами, как, например, каолин и бентонит, и (i) смазками, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрий лаурилсульфат или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать забуферивающие агенты.

Твердые композиции аналогичного типа можно также применять в виде наполнителей в мягко- и твердонаполненных желатиновых капсулах, используя такие наполнители, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно приготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные в данной области. Они могут содержать вещества, делающие материал непрозрачным, и, кроме того, они могут представлять такую композицию, которая высвобождает активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным способом. Примерами композиций заливки, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски.

Активные соединения могут быть также в микрокапсулированной форме, если требуется, с одним или более из вышеупомянутых наполнителей.

Жидкие лекарственные формы для орального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, как например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3- бутилен-гликоль, диметилформамид, масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, канноловое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот или смеси этих веществ и т.п.

Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также содержать добавки, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие вещества, вещества, придающие вкус и запах.

Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие средства, как например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилен сорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и т.п.

Композиции для ректального применения предпочтительно являются суппозиториями, которые можно получить путем смешения соединений данного изобретения с подходящими, не вызывающими раздражение наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активный компонент.

Лекарственные формы для местного применения на основе соединения по данному изобретению включают смазки, порошки, аэрозоли и препарат для ингаляции.

Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и необходимыми консервантами, буферами или пропеллантами, когда это требуется. Предполагается также, что офтальмические составы, глазные мази, суспензии, порошки и растворы входят в объем данного изобретения.

Соединения по данному изобретению могут также применяться в виде липосом. Как известно в данной области, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются с помощью моно- или мультиламеллярных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергируются в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Предлагаемые композиции в липосомной форме могут содержать, помимо связывающих селектин ингибиторов данного изобретения, стабилизаторы, консерванты, наполнители и т. п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидил холины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы получения липосом хорошо известны в данной области.

Фактические уровни доз активного ингредиента в композициях данного изобретения можно изменять с тем, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для получения требуемого терапевтического ответа на конкретную композицию и способ введения. Поэтому выбранный уровень дозы зависит от требуемого терапевтического действия, пути введения, требуемой длительности лечения и других факторов.

Суммарная суточная доза соединений по данному изобретению, вводимая хозяину в разовой или разделенных дозах, может находиться в диапазоне от около 0,3 мг до около 50 мг на килограмм веса тела. Стандартные дозированные могут содержать такие составные части единицы дозирования, которые можно использовать для составления суточной дозы. Следует учесть, однако, что точный уровень дозы для любого конкретного пациента, независимо от того, будет ли это человек или животное, будет зависеть от ряда факторов, включая вес тела, состояние здоровья, пол, диету, время и путь введения, степень абсорбции и выделения, сочетание с другими лекарственными средствами и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению.

В частности, соединения по данному изобретению могут использоваться для лечения ряда заболеваний, относящихся к воспалению и клетка-клетка узнаванию и адгезии. Например, соединения по данному изобретению можно применять к пациенту для лечения септического шока, хронических воспалительных заболеваний, таких как псориаз и ревматоидный артрит, и реперфузионной тканевой травмы, которая происходит после сердечных приступов, ударов и трансплантации органов, травматического шока, множественного повреждения органа, аутоиммунных заболеваний, астмы, воспалительного заболевания кишечника. В каждом случае, при необходимости такого лечения, эффективное количество соединений по данному изобретению вводят пациенту как таковое или как часть фармацевтически активной композиции. Также установлено, что, при необходимости такого введения, пациенту можно вводить сочетания соединений. Соединения по данному изобретению можно также применять для лечения других болезней, которые связаны с клетка-клетка адгезией. Поскольку предлагаемые соединения ингибируют связывание E-селектина или P-селектина с sLe^x или sLe^a, то любая болезнь, которая связана с таким взаимодействием, может потенциально лечиться посредством ингибирования этого связывающего взаимодействия.

Помимо обнаружения на некоторых белых кровяных тельцах, sLe^a обнаружен на различных раковых клетках, включая клетки рака легкого и ободочной кишки. Предполагается также, что клеточная адгезия, включающая sLe^a, может включаться в метастаз некоторых раков и что ингибиторы sLe^a связывания могут использовать при лечении некоторых форм рака.

Многие из соединений данного изобретения можно синтезировать по следующим общим синтетическим схемам 1-8.

В схеме 1 замещенный бифенил Пат. США N 5444050) взаимодействует с хлорангидридом дикислоты, что дает диарилдион Предпочтительные примеры включают хлорангидриды линейных или разветвленных закисей от пяти до 16 углеродами и хлорангидриды арил и аралкил дикислот. Эти соединения можно восстановить одним из множества способов, известных специалистам в данной области, а именно путем каталитического гидрирования, восстановлением Вольфа-Кижнера, с гидридами металлов, такими как триэтилсилан, или восстановлением по Клеменсу. Полученные соединения преобразуют в фенол путем действия трибромида бора в галогенированном растворителе, предпочтительно при от 0^oC до комнатной температуры (кт). Гликозилирование с использованием защищенного маннозного звена в присутствии эфирата трифторидбора, с последующим щелочным гидролизом обеспечивает требуемое соединение (схема 2).

В некоторых случаях желательно выстроить мостик между двумя кольцами, которые позднее замещают звеном маннозы перед присоединением кольца, которое несет карбоксикислоту. Например, в этой схеме соединение, такое как 4-(4-метокси-фенил)бутановая кислота, образуют хлорангидрид, используя тионилхлорид, а затем реакцией Фриделя-Крафтса с анизолом получают кетон Восстановление кетона одним из ряда различных способов, известных специалистам в данной области, дает соединение Введение лития в орто-положение по отношению к метоксильным группам с последующим преобразованием в бороновую кислоту и палладий-опосредованное биарильное соединение дает Деметилирование эфиров с последующим гликозилированием и снятием защиты дает мишень-соединение В других примерах (см. схему 3) может быть целесообразно осуществить реакцию Фриделя-Крафтса на соединении, таком как (Пат. США N 5444050), в котором сахарная часть находится уже на месте. Например, может быть обработан янтарным ангидридом в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с получением кетокислоты Восстановление кетона одним из ряда способов, известных специалистам в данной области, дает кислоту которую преобразуют в хлорангидрид используя тионилхлорид, в галогенированном растворителе при низкой температуре, или другой подходящий способ. Хлорангидрид подвергают взаимодействию с одним из ряда первичных или вторичных аминов, особенно диаминов, подобных этилендиамину, пиперазину, гомопиперазину, 4,4'-триметилен-дипиперидину, или другим алкилдиамином, получая мультимерные соединения, такие как Восстановление амидов с использованием борана или другого подходящего реагента в окисляющем растворителе при низкой температуре с последующим гидролизом защитных групп дает требуемое соединение Кроме того, амиды можно, гидролизовать непосредственно, получая амиды Соединения, содержащие эфирные связи, можно получить по схеме 4. Окисление сложных гидроксиэфиров в альдегиды с последующей самоконденсацией дает эфиры которые превращают в хлорангидриды кислот Связывание по реакции Фриделя-Крафтса, восстановление, деметилирование, гликолизирование и снятие защиты приводит к эфирам В некоторых случаях может быть желательно получить другие соединения путем последовательных реакций, показанных на схеме 5. Так, можно подвергнуть реакции Фриделя-Крафтса с другими галогенированными хлорангидридами, например, хлорангидридом 3-бромпропионовой кислоты, с получением Восстановление бензилированного кетона может быть выполнено одним из ряда способов, известных специалистам в данной области, с получением галогенида Реакция с 1,3-пропан дитиолом или другим подходящим дисульфидом в присутствии подходящего основания дает соединение Деметилирование может быть осуществлено одним из ряда способов, особенно трибромидом бора в галогенированном растворителе при низкой температуре, что дает фенол Фенол подвергают взаимодействию с защищенным маннопиранозидом, используя эфират трифторидбора в галогенированном растворителе, и защитные группы удаляют водным основанием, что дает соединение Альтернативно, гликозид может быть обработан подходящим окислителем, таким как м-хлорпероксибензойная кислота, в соответствующем растворителе, что дает сульфон. Обработка водным основанием дает конечное соединение В других случаях (см. схему 6) промежуточный продукт подвергают реакции Фриделя-Крафтса с хлорангидридом дикислоты в галогенированном растворителе в присутствии хлористого алюминия или другой кислоты Льюиса, получая Удаление защиты маннозной части, используя водный гидроксид или метоксид, a затем гидроксид, дает конечное соединение В схеме 7 замещенный бифенил Пат. США N 5 444 050) подвергают взаимодействию с хлорангидридом трехосновной кислоты, получая бензилированный кетон Эти кетоны могут быть восстановлены одним из ряда различных способов, известных специалистам в данной области и перечисленных в схеме 1. Полученные соединения можно деметилировать, гликолизировать и удалять у них защиту, получая требуемые соединения Сходным способом (см. схему 8) подвергают реакции Фриделя-Крафтса с бромангидридом бромалкилкислоты, получая Взаимодействие бромкетона с 1,3,5-замещенным бензол тритиолом в присутствии основания дает соединения Гидролиз защитных групп дает требуемые соединения Данное изобретение иллюстрируется следующими характеристическими примерами.

ПРИМЕР 1 1,6-Бис-[3-(3-карбоксиметилфенил)-4-(2--D-манно- пиранозилокси)фенил] гексан Стадия 1: Адипоил хлорид (2,0 г, 10,9 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорметане (55 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют алюминийхлорил (5,8 г, 43,5 ммоль), а затем метиловый эфир 3-(2-метоксифенил)фенилуксусной кислоты (5,75 г, 22,4 ммоль) [T.P.Kogan, B.Dupre, I.L.Scott, K.Keler, H.Dao and P. Beck, US Patent 5444050 and T.P.Kogan, B.Dupre, K.M.Keller, I.L.Scott, H.Bui R.V.Market, P.J.Beck, J.A.Voytus, B.M.Revelle and D.Scott, J.Med.Chem, 1995, 38, 4976-4984] и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем смешивают с ледяной водой (30 мл). Органические вещества отделяют и водную часть экстрагируют дихлорметаном (3 x 5 мл). Органические вещества объединяют, сушат (MgSO₄), затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флеш-хроматографией (SiO₂, градиентное элюирование от гексана до 3:1 гексан/ацетат), получая продукт (2,23 г, 33%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,96 (дд, J=6,6, 1,9 Гц, 2H), 7,92 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,34 (т, J=6 Гц, 2H), 7,18-7,28 (м, 4H),7,00 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,87 (с, 6H), 3,69 (с, 6H), 3,68 (с, 4H), 3,01 (м, 4H), 1,84 (м, 4H) ппм. ИК (NaCl): 1741, 1677 см^-1.

Стадия 2: Часть А: Продукт со стадии 1 (2,23 г, 3,6 ммоль) растворяют в ацетонитриле и обрабатывают раствором гидроксида лития (0,8 г, 18 ммоль моногидрата гидроксида лития в 8 мл воды). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем подкисляют до pH 4 с помощью 2H HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат (MgSO₄), затем концентрируют при пониженном давлении. ИК (NaCl): 1711, 1677 см^-1 Часть В: Кетокислоту из части А (1,86 г, 3,1 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (15 мл) и смешивают с гидразином (1,0 мл, 31 ммоль). Эту смесь нагревают при 80^oC в атмосфере азота в течение 2,5 часов, затем охлаждают. Добавляют трет-бутоксид калия (3,5 г, 31 ммоль) и смесь снова нагревают при 80^oC в течение ночи, затем смешивают с водой (30 мл) и подкисляют 2H HCl, и экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют п