Антигипертриглицеридемическая композиция (варианты), способ ее получения, способ лечения или профилактики гипертриглицеридемии

Антигипертриглицеридемическая композиция (варианты), способ ее получения, способ лечения или профилактики гипертриглицеридемии

Реферат

 

Изобретение может быть использовано в медицине. Композиция содержит эффективное количество соединения формулы где R₁ - C_1-7 - алкильная группа, которая может быть замещенной; Е - галоген - или одна или две C_1-3 - алкокси - ; D - кислород или сера; Y - заместитель, включающий карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована, карбамоильную группу, которая может быть замещенной, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, имеющую атом водорода, который может депротонироваться; W - галоген. Может содержаться фармакологически приемлемая соль этого соединения. Вторая композиция содержит эффективное количество соединения где R₁ - C_1-7 - алкильная группа, которая может быть замещенной; R₂ - водород; R₃ - фенильная группа, замещенная галогеном или одной или двумя C_1-3 - алкокси-группами; X₁ - CH₂; Y - карбоксильная группа, которая может быть этерифицированной, карбоксильная группа, которая может быть замещенной, или необязательно замещенная гетероциклическая группа, содержащая атом водорода, который может депротонироваться; W - галоген. Может содержаться фармакологически приемлемая соль этого соединения. Способ профилактики или лечения гипертриглицеридемии у млекопитающих состоит во введении эффективного количества композиции. Способ получения композиции состоит в смешивании и/или перемешивании эффективного количества указанного соединения или его соли с приемлемыми разбавителем, наполнителем или носителем. Изобретение позволяет снизить концентрацию триглицеридов в плазме, что является жизненно важным для профилактики и терапии атеросклеротических заболеваний. 4 с. и 14 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение касается антигипертриглицеридемической (снижающей концентрацию триглицерида в плазме) композиции, пригодной для профилактики или лечения гиперлипемии.

Ненормальное повышение уровня липидов в сыворотке (плазме) известно как гиперлипидемия или гиперлипемия. В то время как липиды сыворотки (плазмы) включают холестерол (эфиры холестерола, свободный холестерол), фосфолипиды (лецитин, сфингомиелин и т.д.), триглицериды (нейтральные жиры), свободные жирные кислоты и другие стеролы, клиническое значение имеет, в частности, повышение концентраций холестерола и триглицерида [Common Disease N 19, Hyperlipemia, ed, Haruo Nakamura, October 10, 1991, Nankodo].

Поэтому соответствующий контроль концентрации липидов в крови является жизненно важным для профилактики и терапии атеросклеротических заболеваний, представленных ишемической болезнью сердца, церебральным инфарктом и так далее. Кроме того, гипертриглицеридемия предположительно осложняется расстройством поджелудочной железы.

В качестве агентов, снижающих холестерол в крови, привлекают внимание препараты, пригодные для связывания желчной кислоты и ингибирования ее абсорбции, такие как холестирамин, колестипол и т.д. (например, патент США 4027009), соединения, пригодные для ингибирования ацил-кофермент-A-холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ) и контроля кишечной абсорбции холестерола, такие как мелинамид (патент Франции 147569), и препараты, которые ингибируют биосинтез холестерола. В качестве таких ингибиторов биосинтеза холестерола, в частности, предложены для клинического использования ловастатин (патент США 4231938), cимвастатин (патент США 4444784) и правастатин (патент США 4346227), которые ингибируют 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент A (HMG-CoA)-редуктазу. Однако, ингибирование HMG-CoA редуктазы ведет не только к ингибированию биосинтеза холестерола, но также к ингибированию биосинтеза других жизненных факторов, таких как убихиноны, долихолы и гема A, что имеет отношение к риску связанных побочных эффектов.

В качестве препаратов для снижения концентраций триглицеридов в крови для медицинского использования пригодны соединения, родственные фибриновой кислоте, такие как клофибрат (патент Великобритании 860306) и фенофибрат (патент Германии 2250327), но введение этих соединений в комбинации со статиновыми соединениями противопоказано из-за токсического действия на печень.

Гиперлипемия известна также как гиперлипопротеидемия и в зависимости от рода липопротеида классифицируется на следующие шесть типов (классификация ВОЗ).

Тип I: Гиперхиломикронемия, характеризующаяся повышением концентрации хиломикронов.

IIa: Гипер- LDL заболевания (гиперхолестеролемия), характеризующиеся повышением липопротеидов низкой плотности (LDL).

IIb: Гиперлипемия соединения, характеризующаяся повышением LDL и липопротеидов очень низкой плотности (VLDL).

III: Ненормальная -липопротеидемия, характеризующаяся присутствием -липопротеидов очень низкой плотности ( VLDL).

IV: Эндогенная триглицеридемия, характеризующаяся повышением VLDL.

V: Смешанная гиперлипемия, характеризующаяся повышением концентрации VLDL и хиломикронов.

Настоящее изобретение предлагает антигипертриглицеридемические (снижающие концентрацию триглицеридов) лекарственные препараты для профилактики или лечения гиперлипемии, в частности, препараты, снижающие концентрацию триглицеридов, проявляющие свою активность новым способом.

Авторы настоящего изобретения при изучении предшествующего состояния этой области и при проведении многих исследований обнаружили, что класс конденсированных циклических соединений обладает превосходной активностью по снижению триглицеридов в плазме и предложили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение, поэтому касается: (I) композиции, снижающей концентрацию триглицеридов, которая включает соединение формулы (I): где R₁ представляет собой атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена; R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую группу, которая может быть замещена; X' означает заместитель, содержащий карбоксильную группу, которая может быть этерифицированной, карбамоильную группу, которая может быть замещенной, гидроксильную группу, которая может быть замещенной, амино группу, которая может быть замещенной, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую атом водорода, который может быть депротонирован; кольцо A описывает бензольное кольцо, которое может быть замещенным, или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным; кольцо J' представляет собой 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее самое большее 3 гетероатома как составные части кольца; и кольцо J' может иметь дополнительный заместитель в дополнение к R₁, R₂, R₃ и X', или его фармакологически приемлемую соль; среди других (2) композиция, снижающая концентрацию триглицеридов, (I), где R₂ и R₃ являются независимо друг от друга атомом водорода, алкильной группой, которая может быть замещенной, фенильной группой, которая может быть замещенной, или ароматической гетероциклической группой, которая может быть замещенной, (3) композиция, снижающая концентрацию триглицеридов, которая включает соединение формулы (I') где R₁ представляет собой атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещенной; R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; X₁ означает связь или двухвалентную цепочку атомов; Y является карбоксильной группой, которая может быть этерифицированной, карбамоильной группой, которая может быть замещенной, гидроксильной группой, которая может быть замещенной, аминогруппой, которая может быть замещенной, или необязательно замещенной гетероциклической группой, содержащей атом водорода, который может быть депротонирован, кольцо B представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещенным, или его фармакологически приемлемую соль, и (4) снижающая концентрацию триглициридов композиция (1), (2) или (3) для профилактики или терапии гиперлипемии, в частности гипертриглицеридемии.

В формулах (I) и (I') углеводородная группа для вышеназванной углеводородной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₁, включает алифатические ациклические углеводородные группы, алициклические углеводородные группы и арильные группы и предпочтительно является алифатической ациклической углеводородной группой.

Алифатическая ациклическая углеводородная группа для вышеназванной углеводородной группы включает прямые или разветвленные алифатические углеводородные группы, такие как алкил, алкенил и алкинил группы, и предпочтительно является разветвленной алкильной группой. Алкильная группа, упомянутая только что выше, включает C_1-7-алкил группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1-метилпропил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 3,3-диметилпропил, 2-этилбутил, н-гептил и т. д., и предпочтительно является C_3-5-алкил группой, такой как н-пропил, изопропил, изобутил, неопентил и т.д. Особенно предпочтительными являются изобутил и неопентил. Алкенил группа включает C_2-6-алкенил группы, такие как винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и предпочтительно означает винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-бутенил и другие. Алкинил группа включает C_2-6алкинил группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.д., и предпочтительно означает этинил, 1-пропинил или 2-пропинил.

Алициклическая углеводородная группа для вышеназванной углеводородной группы включает насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, такие как циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкадиенил и т.д. Упомянутый только что выше циклоалкил включает C_3-9-циклоалкил группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и т.д., и предпочтительно является C_3-6-циклоалкил группой, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкенил включает C_3-6-циклоалкенил группы, такие как 2-циклопентен-1-ил, З-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, З-циклогексен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил, 1-циклопентен-1-ил и другие. Циклоалкадиенил включает C_3-6-циклоалкадиенил, такой как 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил и другие.

Арил группа для вышеназванной углеводородной группы включает C_6-16-моноциклические и конденсированные полициклические ароматические углеводородные группы, такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.д., и предпочтительно является C_6-10-арилгруппой, например, фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.

Заместитель для вышеназванной углеводородной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₁, включает арил, который может быть замещенным, циклоалкил или циклоалкенил, которые могут быть замещенными, гетероциклические группы, которые могут быть замещенными, аминогруппы, которые могут быть замещенными, гидроксил группой, которая может быть замещенной, тиол, который может быть замещен, галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), окcо и т.д., эта углеводородная группа может быть замещенной 1 - 5, предпочтительно 1 - 3 такими заместителями, в замещаемых положениях. Арил группа вышеназванного арила, который может быть замещенным, включает C_6-16-арилгруппы, такие, как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.д., предпочтительно является C_6-10-арилруппой, такой как фенил, 1-нафтил или 2-нафтил. Заместитель для вышеназванной арильной группы, которая может быть замещенной, включает C_1-3алкокси (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.), галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и C_1-3-алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.), причем вышеназванная арильная группа может быть замещена 1 - 2 такими заместителями. Циклоалкил группа вышеназванного циклоалкила, который может быть замещенным, включает C_3-7-циклоалкил группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Заместитель для этого циклоалкила, который может быть замещенным, может быть подобен по типу и количеству заместителю, приведенному для вышеназванного арила, который может быть замещенным, циклоалкенильная группа вышеназванного циклоалкенила, который может быть замещенным, включает C_3-6-циклоалкенил группы, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д. Заместитель для этого циклоалкенила, который может быть замещенным, может быть подобен по типу и количеству заместителю, указанному для вышеназванного арила, который может быть замещенным. Гетероциклическая группа вышеназванной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, включает ароматические гетероциклические группы и насыщенные или ненасыщенные неароматические гетероциклические (гетероалифатические) группы, содержащие, по крайней мере, один гетероатом, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, как составные части кольца (кольцевой атом), предпочтительно является ароматической гетероциклической группой. Ароматическая гетероциклическая группа, указанная выше, включает 5 - 8-членные ароматические моноциклические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.д.), и конденсированные ароматические гетероциклические группы, составленные из 2 - 3 5 - 8-членных колец (например, бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизооксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензизотиазолил, 1Н-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, -карболинил, -карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло [1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b] пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a] пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b] пиридазинил и т.д.). Особенно предпочтительными являются 5- или 6-членные ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил и пиримидинил. Упомянутые выше неароматические гетероциклические группы (гетероалифатические группы) включают 4 - 8-членные неароматические гетероциклические группы, такие как оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил и другие. Вышеназванная гетероциклическая группа, которая может быть замещенной, может иметь от 1 до 4 заместителей, предпочтительно 1 - 2 заместителя, например, C_1-3-алкилгруппы (например, метил, этил, пропил и т. д. ) и другие. Заместитель для вышеназванной аминогруппы, которая может быть замещенной (включая моно- или дизамещенные аминогруппы), для гидроксильной группы, которая может быть замещенной, или для тиольной группы, которая может быть замещенной, включает, но не ограничивается этим, низшие (C_1-3)алкилгруппы (например, метил, этил, пропил и т.д.). Если углеводородная часть вышеназванной углеводородной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₁, является алициклической углеводородной группой или арильной группой, то заместитель дополнительно включает (C_1-3)алкилгруппы (например, метил, этил, пропил и т.д.).

Как упомянуто выше, примеры заместителя R₁ включают оксогруппу и таким образом R₁ включает ацилгруппы, производные карбоновых кислот, когда такие углеводородные группы замещены оксогруппой. Такими примерами R₁ являются C_1-6-ацилгруппы, которые могут быть замещены (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, диметилацетил, триметилацетил и т.д.). Такие ацилгруппы могут иметь 1 - 5 заместителей в любом замещаемом положении, типичным примером таких заместителей является галоген (например, фтор, хлор, бром).

Ссылаясь на формулы (I) и (I') в качестве "углеводородных групп, которые могут быть замещены" для R₂ и R₃, упоминаются углеводородные группы, как указано для "углеводородных групп, которые могут быть замещены", представленных для R₁, при условии, что алкильные группы, арильные группы и их заместители предпочтительно являются как указано ниже. То есть, алкильная группа вышеназванного алкила, который может быть замещен, для R₂ и R₃ включает низшие (C₁-C₆)алкильные группы (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и т.д.), и предпочтительно является C_1-4-алкилгруппой, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д., причем вышеназванный алкил, который может быть замещен, может иметь 1 - 4 заместителя, примером которых служит галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и низшие (C_1-4)алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.). Вышеназванная "арилгруппа, которая может быть замещенной", для R₂ и R₃ включает моноциклические и конденсированные полициклические ароматические углеводородные группы, примером которых служит фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.д. Предпочтительно вышеназванная арильная группа является фенильной группой.

Заместитель для вышеназванной арильной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₂ и R₃, включает, но не ограничивается этим, галогены (например, фтор, хлор, бром, иод), низшие алкильные группы, которые могут быть замещенными, низшие алкоксигруппы, которые могут быть замещенными, гидроксильные группы, которые могут быть замещенные, нитро и циано, причем вышеназванные фенильные группы могут быть замещены 1 - 3 (предпочтительно 1 - 2) заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. Низшая алкильная группа, упомянутая выше, включает C_1-4-алкилгруппы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, является предпочтительно метил или этил. Низшая алкокси группа, также упомянутая выше, включает C_1-4-алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно является метокси или этокси. Заместитель для вышеназванного низшего алкила, который может быть замещенным, или для вышеназванного низшего алкокси, который может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) среди других, причем может присутствовать 1 - 5 заместителей в любых возможных положениях. Заместитель для вышеназванного гидроксила, который может быть замещенным, включает, но не ограничивается этим, низший (C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, третбутил и т. д. ), C_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.). C_6-10-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.) и C_7-12-аралкил (например, бензил, фенэтил и т.д.). Эти заместители, расположенные смежно относительно другого, могут образовывать кольцевую систему, такую как следующие: когда арильная группа, представленная R₂ или R₃, является фенильной группой.

Кольцевая система, образованная таким образом, может дополнительно содержать 1 - 4 заместителей, выраженных примером низший(C_1-3)алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил и т.д.) среди других групп.

Ароматическая гетероциклическая группа вышеназванной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, как обозначенная R₂ и R₃, включает гетероциклические группы, упомянутые в качестве заместителя углеводородной группы для R₁, предпочтительно является 5- или 6-членной ароматической моноциклической гетероциклической группой, такой как фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидил или имидазолил. Вышеназванная гетероциклическая группа может иметь 1 - 4 заместителя и заместитель для вышеназванной гетероциклической группы включает C_1-3-алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.), среди других групп.

Среди групп, упомянутых выше для R₂ и R₃, фенил, который может быть замещенным, является предпочтительным, а особенно предпочтительным является фенил, замещенный галогеном (например, хлором, бромом), низшим(C_1-3)алкокси и/или подобной группой. Кроме того, или R₂, или R₃ является предпочтительно водородом.

В формуле (I) вышеназванный заместитель, содержащий карбоксил, который может быть этерифицированным, обозначенный X', включает карбоксил, который может быть этерифицированным, и заместители, имеющие карбоксил, который может быть этерифицированным. Карбоксил, который может быть этерифицированным, включает группы, упомянутые далее для "карбоксила, который может быть этерифицированным", обозначенные Y.

Заместитель, содержащий карбамоил, который может быть замещенным, обозначенный X', включает карбамоил, который может быть замещенным, и заместители, имеющие карбамоил, который может быть замещенным. Карбамоил, который может быть замещенным, включает такие группы, упомянутые далее для "карбамоила, который может быть замещенным", обозначенные Y.

Заместитель, содержащий гидроксил, который может быть замещенным, обозначенный X', включает гидроксил, который может быть замещенным, и заместители, содержащие гидроксил, который может быть замещенным. Гидроксил, который может быть замещенным, включает группы, упомянутые далее для "гидроксила, который может быть замещенным", обозначенные Y.

Заместитель, содержащий аминогруппу, которая может быть замещенной, обозначенный X', включает аминогруппу, которая может быть замещенной, и заместители, содержащие аминогруппу, которая может быть замещенной. Аминогруппа, которая может быть замещенной, включает группы, упомянутые далее для "аминогруппы, которая может быть замещенной", обозначенные Y.

Заместитель, содержащий замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую атом водорода, который может быть депротонированным, а именно содержащую активный протеин, обозначенный X', включает замещенные или незамещенные гетероциклические группы, содержащие атом водорода, который может быть депротонирован, и заместители, содержащие замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую атом водорода, который может быть депротонирован. Замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, упомянутая выше, включает группы, упомянутые далее для "замещенной или незамещенной гетероциклической группы, содержащей атом водорода, который может быть депротонирован", обозначенные Y.

Таким образом, X' может быть, например, группой следующей формулы (a) где X представляет собой связь или двухвалентную или трехвалентную цепочку атомов; Y представляет собой карбоксил, который может быть этерифицированным, карбамоил, который может быть замещенным, гидроксил, который может быть замещенным, аминогруппу, которая может быть замещенной, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую атом водорода, который может депротонироваться; штриховая линия означает простую или двойную связь.

Двухвалентная цепочка атомов, обозначенная X в формуле (a), является предпочтительно двухвалентной цепочкой, чья прямая часть цепочки состоит предпочтительно из 1-7 атомов, более предпочтительно из 1-4 атомов, и может иметь боковую цепочку.

Примером является где m и n независимо друг от друга представляют собой 0, 1, 2 или 3; E означает или связь, или атом кислорода, атом серы, сульфоксид, сульфон, -N(R₅)-, -NHCO-, -CON(R₆)- или -NHCONH-. В данном случае R₄ и R₆ каждый представляет собой водород, низший алкил, который может быть замещенным, аралкил, который может быть замещенным, или фенильную группу, которая может быть замещенной; R₅ означает водород, низший алкил, аралкильную группу или ацилгруппу.

Алкильная группа вышеназванного низшего алкила, который может быть замещенным, обозначенного R₄ и R₆, включает, но не ограничивается этим, прямую или разветвленную цепочку низшего(C_1-6)алкила (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т. д. ). Вышеназванная низшая алкильная группа может иметь 1 - 4 (предпочтительно 1 - 2) заместителей. Заместитель для вышеназванной низшей алкильной группы, которая может быть замещенной, включает ароматические гетероциклические группы, например, 1 - 6-членный ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 - 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, O и S, такой как фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, имидазолил и т.д.); аминогруппу, которая может быть замещенной (например, аминогруппа или моно- или дизамещенная аминогруппа и т.д.); гидроксил, который может быть замещенным; тиол, который может быть замещенным; карбоксил, который может быть этерифицированным; и галоген (например, фтор, хлор, бром, иод). Заместитель для вышеназванной аминогруппы, которая может быть замещенной, для вышеназванного гидроксила, который может быть замещенным, или для вышеназванного тиола, который может быть замещенным, включает низший(C_1-3)алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.) среди других групп. Карбоксил, который может быть этерифицированным, включает C_2-5-алкоксикарбонил и C_7-11-арилоксикарбонил, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил и т.д. и предпочтительно является метоксикарбонилом, этоксикарбонилом или пропоксикарбонилом.

Аралкильная группа вышеназванного аралкила, который может быть замещенным, обозначенного R₄ и R₆, включает C_7-15аралкильные группы, такие как бензил, нафтилметил, фенилпропил и фенилбутил среди других. Вышеназванная аралкильная группа может иметь 1 - 4 (предпочтительно 1 - 2) заместителей. Заместитель для вышеназванной аралкильной группы, которая может быть замещенной, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), C_1-3-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.), гидроксил, амино, карбоксил и сульфгидрил среди других.

Заместитель для вышеназванной фенильной группы, которая может быть замещенной, обозначенной R₄ и R₆, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), C_1-3-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.) и C_1-3-алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.) и другие.

Предполагают, что заместитель R₄ может изменяться с различными метиленовыми единицами.

Низшая алкильная группа и аралкильная группа, обозначенные ₅, включают низший(C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и т.д.) и C_7-15-аралкил (например, бензил, фенэтил, фенилпропил, фенилбутил, нафтилметил и т.д.) соответственно.

Ацилгруппа, обозначенная R₅, включает низший(C_1-6)-алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.д.), низший(C_3-7)алкеноил (например, акрилоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил и т.д.), C_4-7-циклоалканкарбонил (циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и т.д.), низший(C_1-4)алкансульфонил (например, мезил, этансульфонил, пропансульфонил и т.д.), ароил (C_2-14) (например, бензоил, п-толуоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и т.д.), C_6-10-арил(низший) (C_2-4)алканоил (например, фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутирил и т.д.), C_6-10-арил(низший)(C_3-5)алкеноил (например, циннамоил, атропоил и т.д.) и C_6-10аренсульфонил (например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.д.).

X дополнительно может быть углеродной цепью, содержащей двойную связь, или -L-CH(OH)- (L представляет собой связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь). Упомянутая только что выше углеродная цепь, содержащая двойную связь, является предпочтительно углеродной цепью, чья прямая цепь состоит предпочтительно из 1 - 7 и более предпочтительно из 1 - 4 атомов углерода, и может иметь боковую цепь. Двойная связь в вышеназванной углеродной цепи может иметь место или в прямой цепи, или в разветвленной части цепи, или в обеих частях, но предпочтительно присутствует в прямой части цепи. Не существует особого ограничения на количество двойных связей, присутствующих в углеродной цепи, но предпочтительно присутствуют 1 - 2 двойные связи.

Углеродная цепь, содержащая двойную связь, включает метин, винилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен, метилпропенилен, этилпропенилен, пропилпропенилен, метилбутенилен, этилбутенилен, пропилбутенилен, метилбутадиенилен, этилбутадиенилен, пропилбутадиенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, пентадиенилен, гексадиенилен, гептадиенилен и т.д., предпочтительно является метином, виниленом, пропениленом, бутениленом и бутадиениленом. Когда углеводородная цепь является трехвалентной, происходит связывание наподобие двойной связи к замещаемому кольцевому атому углерода кольца J'.

Прямая или разветвленная алкиленовая цепь, обозначенная L, включает, но не ограничивается этим, прямые или разветвленные C_1-6-алкиленовые цепи. Таким образом, могут быть упомянуты, например, такие двухвалентные группы, такие как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, пропилен, этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен, метилтриметилен и т.д. Предпочтительными являются C_1-3-алкиленовые цепи, такие как метилен, этилен, триметилен и пропилен.

Среди различных видов, упомянутых для X, X', предпочтительной является группа формулы (b) -X₁-Y, (b) где X₁ означает связь или двухвалентную цепочку атомов; Y представляет собой карбоксильную группу, которая может быть этерифицированной, карбамоил группу, которая может быть замещенной, гидроксильную группу, которая может быть замещенной, аминогруппу, которая может быть замещенной, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую атом водорода, который может депротонироваться.

Двухвалентная цепь атомов X₁ в формуле (b) может быть такой же двухвалентной цепью атомов, что и указанная ранее для X.

Ссылаясь на формулы (a) и (b), двухвалентная цепь атомов X или X₁ является предпочтительно прямой или разветвленной алкиленовой цепью, в которой прямая часть цепи состоит из 1 - 7 (более предпочтительно 1 - 4) атомов углерода. Алкиленовая цепь таким образом включает такие двухвалентные группы, как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, пропилен, этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен, метилтриметилен и т.д. и среди других предпочтительными являются C_1-4-алкиленовые цепи, такие как метилен, этилен, триметилен и пропилен.

В формулах (a) и (b) вышеназванная карбоксильная группа, которая может быть этерифицированной, обозначенная Y, включает низший(C_2-7)алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и т. д.) и C_7-14-арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил), C_8-12-аралкил карбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.). Особенно предпочтительными являются карбоксил, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Заместитель для вышеназванной "карбамоил группы, которая может быть замещенной", обозначенной Y, включает низший(C_1-6)алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и т.д.), который может быть замещенным, C_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. д.), который может быть замещенным, C_6-14-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т. д. ), который может быть замещенным, и C_7-11-аралкил (например, бензил, фенэтил и т.д.), который может быть замещенным. Эти заместители для карбамоил группы могут иметь один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Заместитель для вышеназванного низшего (C_1-6)алкила, который может быть замещенным, или для вышеназванного C_3-6-циклоалкила, который может быть замещенным, включает среди других карбоксил, который может быть этерифицированным, низшим(C_1-5)алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и т.д.), 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие 1 - 4 гетероатомов (например, фурил, тиенил, индолил, изоиндолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, имидазолил и т.д.), амино, гидроксил и фенил, может присутствовать 1 - 3 таких заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Заместитель для вышеназванного арила, который может быть замещенным, и для вышеназванного аралкила, который может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и карбоксил, который может быть этерифицированным низшим(C_1-4)алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.) и другие. Два заместителя на атоме азота в вышеназванной карбамоил группе, которая может быть замещенной, связанные вместе с атомом азота образуют циклоамино (циклический аминогруппу) и могут быть представлены как 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино, тио-морфолино и 1-пиперазинил в качестве примеров вышеназванного циклоамино.

Заместитель для вышеназванного "гидроксила, который может быть замещенным", обозначенного Y, включает, но не ограничивается этим, низший(C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т. д. ), C_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), C_6-10-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д. ), который может быть замещенным, и C_7-11-аралкил (например, бензил, фенэтил и т.д.), который может быть замещенным. Заместитель для вышеназванного арила, который может быть замещенным, или для вышеназванного аралкила, который может быть замещенным, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и карбоксил, который может быть этерифицирован низшим(C_1-4)алкилом (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.) и другие.

Вышеназванная "амино, которая может быть замещенной", обозначенная Y, включает монозамещенную и дизамещенную аминогруппу. Заместитель для вышеназванной "амино, которая может быть замещенной", обозначенной Y, включает, но не ограничивается этим, низший(C_1-4)алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.), C_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), C_6-10-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т. д. ), который может быть замещенным, и C_7-11-аралкил (например, бензил, фенэтил и т.д.), который может быть замещенным. Заместитель для вышеназванного арила, который может быть замещенным или для вышеназванного аралкила, который может быть замещенным, включает 1 - 4 (предпочтительно 1 - 2) заместителя, выбранных из группы, включающей галоген (на