Комбинация, содержащая антагонист рецептора ангиотензина ii и эпоксистероидный антагонист рецептора альдостерона

Комбинация, содержащая антагонист рецептора ангиотензина ii и эпоксистероидный антагонист рецептора альдостерона

Реферат

 

Заявлена комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество эпоксистероидного антагониста рецептора альдостерона и терапевтически эффективное количество антагониста рецептора ангиотензина II. Комбинация может быть использована в медицине для лечения расстройства кровообращения, включая сердечно-сосудистые нарушения, такие, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, цирроз и асцит. Предпочтительными антигонистами рецептора ангиотензина II являются те соединения, которые имеют высокую активность и биологическую доступность и характеризуется тем, что имеют остаток имидазола или триазола, присоединенный к дифенилметильному или пиридинил/фенилметильному радикалу. Предпочтительными эпоксистероидными антагонистами рецептора альдостерона являются 20-спироксановые стероидные соединения, характеризующиеся присутствием 9, 11-замещенной эпоксигруппы. Предпочтительно комбинация включает в качестве антагониста рецептора ангиотензина II 5-[2-[5-[(3,5-дибутил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] -2-пиридинил] фенил-1H-тетразол, в качестве антагониста рецептора альдостерона - эпоксимексренон. Использование изобретения позволяет ослабить гипертензию и одновременно уменьшить или предупредить прогрессирование застойной сердечной недостаточности. 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

Описываются комбинации эпоксистероидного антагониста рецептора альдостерона и антагониста рецептора ангиотензина II для использования при лечении расстройства кровообращения, включая сердечно-сосудистые заболевания, такие, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, сердечная гипертрофия, цирроз и асцит. Особый интерес представляют терапии, использующие эпоксидосодержащее стероидное соединение-антагонист рецептора альдостерона, такое, как эпоксимексренон, в комбинации с соединением-антагонистом рецептора ангиотензина II.

Недостаточность сердечной мышцы (или сердечная недостаточность) независимо от того, является ли она следствием предшествующего инфаркта миокарда, сердечной болезни, связанной с гипертензией, или первичной кардиомиопатии, является основной, распространенной по всему свету проблемой. Заболеваемость симптоматической сердечной недостаточностью возрастала непрерывно на протяжении последних нескольких десятилетий.

В клинических терминах декомпенсированная сердечная недостаточность состоит из констелляции признаков и симптомов, которые возникают из застойных органов и тканей с недостаточной перфузией крови с образованием синдрома застойной сердечной недостаточности (СHF). Застой вызывается главным образом повышенным венозным давлением и недостаточной экскрецией натрия (Na⁺) относительно потребления Na⁺ с пищей и в значительной степени связан с циркулирующим уровнем альдостерона (ALDO). Аномальное удерживание Na⁺ происходит через трубчатые эпителиальные клетки по всему нефрону, включая более позднюю часть дистального канальца и кортикальные собирающие протоки, где присутствуют участки рецептора ALDO.

ALDO является наиболее сильным минералокортикоидным гормоном организма. Как связанный термином минералокортикоид, этот стероидный гормон обладает минералрегулирующей активностью. Он стимулирует реабсорбцию Na⁺ не только в почках, но также из нижнего желудочно-кишечного тракта и слюнных и потовых желез, каждый из которых представляет классические ALDO-восприимчивые ткани. ALDO регулирует всасывание Na⁺ и воды за счет экстреции калия (K⁺) и магния (Mg²⁺).

ALDO может также вызывать ответные реакции в неэпителиальных клетках. Вызванные хроническим повышением уровня ALDO в плазме, которое не соответствует потреблению Na⁺ с пищей, эти ответные реакции могут оказывать неблагоприятное влияние на структуру сердечно-сосудистой системы. Следовательно, ALDO может содействовать прогрессирующей природе недостаточности сердечной мышцы по многим причинам.

Синтез и метаболизм ALDO регулируют многочисленные факторы, многие из которых действуют у пациента с недостаточностью сердечной мышцы. Они включают ренин, а также ренин независимые факторы (такие как K⁺, АКТГ, адренокортикоидный гормон), которые стимулируют синтез ALDO. Печеночный кровоток путем регулирования клиренса циркулирующего ALDO способствует определению его концентрации в плазме, важного фактора в сердечной недостаточности, характеризующейся снижением минутного сердечного выброса и печеночного кровотока.

Система ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) представляет один из гормональных механизмов, участвующий в регулировании гемеостаза давление/объем и также в развитии гипертензии. Активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон начинается с секреции ренина из юкстагломерулярных клеток в почках и кульминирует в образовании ангиотензина II, главного активного вида этой системы. Этот октапептид, ангиотензин II, является сильным сосудосуживающим агентом и вызывает также другие физиологические эффекты, такие как стимулирование секреции альдостерона, активирование удерживания натрия и жидкости, ингибирование секреции ренина, повышение активности симпатической нервной системы, стимулирование секреции вазопрессина, индуцирование положительного сердечного инотропного эффекта и модулирование других гормональных систем.

Предыдущие исследования показали, что противодействие связыванию ангиотензина II у его рецепторов является жизнеспособным подходом для ингибирования системы ренин-ангиотензин, благодаря основной роли этого октапептида, который медиирует действия системы ренин-ангиотензин посредством взаимодействия с различными тканевыми рецепторами. Имеется несколько известных антагонистов ангиотензина II, большинство которых пептидные по природе. Такие пептидные соединения имеют ограниченное использование из-за отсутствия у них пероральной биологической доступности или их короткой продолжительности действия. Кроме того, коммерчески доступные пептидные антагонисты ангиотензина II (например, саралазин) имеют существенную остаточную агонистическую активность, которая дополнительно ограничивает их терапевтическое применение.

Известны непептидные соединения со свойствами антагониста ангиотензина II. Например, прежние описания таких непептидных соединений включают натриевую соль 2-н-бутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)имидазол-5-уксусной кислоты, которая обладает специфической конкурирующей активностью антагониста ангиотензина II, как показано в ряде экспериментов по связыванию, функциональных анализах и испытаниях in vivo [P.С. Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 247(1), 1-7, (1988)]. Кроме того, как показано в ряде экспериментов по связыванию, функциональных анализах и испытаниях in vivo, натриевая соль 2-бутил-4-хлор-1-(2-нитробензил)имидазол-5-уксусной кислоты обладает специфической конкурирующей активностью антагониста ангиотензина II [F.T. Chiu et al., European J. Pharmacol., 157, 31-21 (1988)]. Было показано, что семейство производных 1-бензилимидазол-5-ацетата обладает конкурирующей активностью антагониста ангиотензина II [А. Т. Chiu et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 250(3), 867-874 (1989)] . В патенте США 4816463 Blankey et al. описывается семейство производных 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо(4,5-с)тетрагидропиридина, полезных в качестве гипертензивных средств, сообщается, что некоторые из них противодействуют связыванию меченого ангиотензина II с препаратом адренальных рецепторов крыс и, таким образом, вызывают существенное снижение среднего артериального кровяного давления у находящихся в сознании гипертензивных крыс. Другие семейства непептидных антагонистов ангиотензина II характеризовались молекулами, имеющими бифенилметильную часть, присоединенную к гетероциклической части. Например, в Европейском патенте 253310, опубликованном 20 января 1988, описывается ряд соединений аралкилимидазолов, включая, в частности, семейство бифенилметилзамещенных имидазолов, в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II. В Европейском патенте 323841, опубликованном 12 июля 1989, описывается четыре класса антагонистов ангиотензина II, а именно, бифенилметилпирролы, бифенилметилпиразолы, бифенилметил-1,2,3-триазолы и бифенилметил-4-замещенные-4Н-1,2,4-триазолы, включая соединение 3,5-дибутил-4-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4Н-1,2,4-триазол. В патенте США 4880804 Carini et al. описывается семейство соединений бифенилметилбензимидазола в качестве блокаторов рецептора ангиотензина II для использования при лечении гипертензии и застойной сердечной недостаточности.

Известно много лекарственных средств, блокирующих рецептор альдостерона. Например, спиронолактон является лекарственным средством, которое действует на уровень рецептора минералокортикоида путем конкурирующего ингибирования связывания альдостерона. Это стероидное соединение использовали для блокирования альдостеронзависимого переноса натрия в дистальный каналец почки, чтобы снизить отек и лечить первичную артериальную гипертензию и первичный гиперальдостеронизм [F. Mantero et al., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)]. Спиронолактон используют также обычно при лечении других, связанных с гиперальдостероном болезней, таких, как цирроз печени и застойная сердечная недостаточность [F. J. Saunders et al., Aldactone; Spironolactone: A. Comprehensive Review, Searle, New York (1978)]. Прогрессивно повышаемые дозы спиронолактона от 1 мг до 400 мг в день [т.е. 1 мг/день, 5 мг/день, 20 мг/день] вводили спиронолактон-интолерантному пациенту для лечения связанного с циррозом асцита [P.A. Greenberger et al., N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343-345 (Jul-Aug. 1986)]. Было обнаружено, что развитие фиброза сердечной мышцы чувствительно к циркулирующим уровням как ангиотензина II, так и альдостерона, и что антагонист альдостерона спиронолактон предупреждает фиброз сердечной мышцы на животных моделях, посредством этого связывания альдостерон с чрезмерным коллагеновым отложением. Было показано, что спиронолактон предупреждает фиброз на животных моделях, независимо от развития левой желудочковой гипертрофии и присутствия гипертензии [C.G. Brilla et al. J. Mol. Cell. Cardiol., 25(5), 563-575 (1993)]. Спиронолактон при дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг в сутки используют для лечения индуцированной диуретиком гипокалемии, когда перорально вводимые калиевые добавки или другие калийсберегающие режимы питания считают неподходящими [Physicians Desk Reference 46th End., p. 2153, Medical Economics Company Inc., Montvale, N.J. (1992)].

Предыдущие исследования показали, что ингибирование АСЕ (фермент, превращающий ангиотензин) ингибирует систему ренин-ангиотензин путем по существу полного блокирования образования ангиотензина II. Для подавления гипертензии клинически использовали много ингибиторов АСЕ. Хотя ингибиторы АСЕ могут эффективно подавлять гипертензию, побочные действия их обычно включают хронический кашель, сыпь на коже, потерю вкусового ощущения, протеинурию и нейропению.

Кроме того, хотя ингибиторы АСЕ эффективно блокируют образование ангиотензина II, уровни альдостерона не регулируются эффективно у некоторых пациентов, имеющих сердечно-сосудистые болезни. Например, несмотря на непрерывное ингибирование АСЕ у гипертензивных пациентов, получающих каптоприл, наблюдали постепенное возвращение уровня альдостерона плазмы к базовому уровню [J. Staessen et аl., J. Endocrinol., 91, 457-465 (1981)]. Подобный результат наблюдали у пациентов с инфарктом миокарда, получающих зофеноприл [С. Borghi et al., J. Clin. Pharmacol., 33, 40-45 (1993)]. Этот феномен был назван "уклонением альдостерона".

Примером другого ряда антагонистов рецептора альдостерона стероидного типа являются эпоксисодержащие производные спиронолактона. Например, в патенте США 4559332, выданном Grob et al., описываются 9,11-эпоксисодержащие производные спиронолактона в качестве антагонистов альдостерона, полезных в качестве диуретиков. Эти 9,11-эпоксистероиды оценивали на эндокринное действие по сравнению со спиронолактоном [М. De Gasparo et al., J. Pharm. Exp. Ther., 240(2), 650-656 (1987)].

Комбинации антагониста альдостерона и ингибитора АСЕ исследовали для лечения сердечной недостаточности. Известно, что смертность выше у пациентов с повышенным уровнем альдостерона в плазме и что уровень альдостерона повышается по мере того, как СHF прогрессирует из-за активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS). Установившееся использованием диуретика может дополнительно повышать уровень альдостерона. Ингибиторы АСЕ постоянно ингибируют продуцирование ангиотензина II, но оказывают только слабое и кратковременное антиальдостероновое действие.

Считалось, что сочетание ингибитора АСЕ и спиронолактона обеспечивает существенное ингибирование всей RAAS. Например, комбинации эналаприла и спиронолактона вводили ходячим больным при контролировании кровяного давления [P. Poncelet et al., Am. J. Cardiol., 65(2), 33K-35K (1990)]. В исследовании на 90 пациентах вводили комбинацию каптоприла и спиронолактона и нашли, что она эффективна для подавления стойкого СHF без серьезных случаев гиперкалемии (U. Dahlstrom et al., Am. J. Cardiol., 71, 29A-33A (21 Jan. 1993)] . Описывается, что спиронолактон, вводимый совместно с ингибитором АСЕ, был очень эффективен для 13 из 16 пациентов, пораженных застойной сердечной недостаточностью [A. A. van Vliet et al. Am. J. Cardiol., 71, 21A-28A (21 Jan. 1993)] . Описываются клинические улучшения у пациентов, получающих совместную терапию спиронолактона с ингибитором АСЕ энлаприлом, хотя это сообщение упоминает, что контролируемые исследования нуждаются в определении самых низких эффективных доз и установлении пациентов, которые должны получить наибольшую пользу от комбинационной терапии [F. Zannad, Am. J. Cardiol, 71(3), 34A-39A (1993)].

Комбинации антагониста рецептора ангиотензина II и антагониста рецептора альдостерона известны. Например, в заявке на патент РСТ US 91/09362, опубликованной 25 июня 1992, описывается лечение гипертензии с использованием комбинации имидазолсодержащего соединения как антагониста ангиотензина II и диуретика, такого, как спиронолактон.

Краткое изложение сущности изобретения Комбинационная терапия, содержащая терапевтически эффективное количество эпоксистероидного антагониста рецептора альдостерона и терапевтически эффективное количество антагониста рецептора ангиотензина II, полезна для лечения расстройства кровообращения, включая сердечно-сосудистые болезни, такие, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, цирроз и асцит.

Выражение "антагонист рецептора ангиотензина II" предназначено для включения одного или нескольких соединений или агентов, обладающих способностью взаимодействовать с рецепторным участком, расположенным на различных тканях тела человека, этот участок является рецептором, имеющим относительно высокое сродство к ангиотензину II, и рецепторный участок ассоциируется с медиированием одной или нескольких биологических функций и событий, таких, как сужение кровеносных сосудов или расширение сосудов, медиированное почками удерживание натрия и жидкости, активность симпатической нервной системы и модулирование секреции различных веществ, таких, как альдостерон, вазопрессин и ренин, для снижения кровяного давления у субъекта, восприимчивого к повышенному кровяному давлению или пораженного повышенным кровяным давлением. Взаимодействия такого антагониста рецептора ангиотензина II с этим рецепторным участком могут быть охарактеризованы либо как "конкурирующие" (т. е. "преодолимые"), либо как "непреодолимые". Эти термины "конкурирующий" и "непреодолимый" характеризуют относительные скорости, более быструю для первого термина и более медленную для последнего термина, при которых соединение-антагонист диссоциирует из связи с рецепторным участком.

Выражение "эпоксистероидный антагонист рецептора альдостерона" предназначено для включения одного или нескольких агентов или соединений, характеризующихся ядром стероидного типа и имеющих эпоксигруппу, присоединенную к ядру, такой агент или соединение связывается с рецептором альдостерона как конкурирующий ингибитор действия самого альдостерона у рецепторного участка так, чтобы модулировать медиированную рецептором активность альдостерона.

Выражение "комбинационная терапия" в определении использования антагониста ангиотензина II и эпоксистероидного антагониста рецептора альдостерона предназначено для включения введения каждого антагониста последовательным способом по схеме, которая обеспечит полезное действие комбинации лекарственных средств, и предназначено для включения совместного введения агентов-антагонистов по существу одновременным способом, таким, как в одной капсуле, имеющей установленное соотношение активных ингредиентов, или в нескольких отдельных капсулах для каждого агента-антагониста.

Выражение "терапевтически эффективный" предназначено для определения количества каждого агента-антагониста для использования в комбинационной терапии, которая достигнет цели, заключающейся в ослаблении гипертензии с улучшением в лечении сердечной недостаточности, путем уменьшения или предупреждения, например, прогрессирования застойной сердечной недостаточности.

Другая представляющая интерес комбинационная терапия будет включать по существу три активных агента, а именно, антагонист All, агент-антагонист рецептора альдостерона и диуретик.

Для комбинации агента-антагониста All и агента-антагониста ALDO эти агенты нужно использовать в комбинации в диапазоне массовых отношений агента-антагониста All к агенту-антагонисту рецептора альдостерона от около 0,5-к-одному до около двадцать-к-одному. Предпочтительный диапазон этих агентов (отношение антагониста All к антагонисту ALDO) должно быть от около один-к-одному до около пятнадцать-к-одному, тогда как более предпочтительный диапазон должен быть от около один-к-одному до около пять-к-одному, в зависимости в конечном счете от выбора антагониста All и антагониста ALDO. Диуретический агент может присутствовать в диапазоне отношений от 0,1-к-одному до около десять-к-одному (отношение антагониста All к диуретику).

Подробное описание изобретения Эпоксистероидные соединения-антагонисты рецептора альдостерона, подходящие для использования в комбинационной терапии, включают эти соединения, имеющие стероидное ядро, замещенное радикалом эпокситипа. Термин радикал "эпокситипа" предназначен для включения любого радикала, характеризующегося тем, что он имеет атом кислорода в качестве мостика между двумя атомами углерода, примеры его включают следующие остатки. Термин "стероидный", используемый в выражении "эпоксистероидный", обозначает ядро, обеспечиваемое циклопентенфенантреновым радикалом, имеющим обычные кольца "А", "В", "С" и "D". Радикал эпокситипа может быть присоединен к циклопентенфенантреновому ядру в любом из присоединяемых или замещаемых положений, то есть конденсирован с одним из колец стероидного ядра или этот остаток может быть замещен на кольцевом члене этой кольцевой системы. Выражение "эпоксистероидный" предназначено для включения стероидного ядра, имеющего один или несколько присоединенных к нему радикалов эпокситипа.

Эпоксистероидные антагонисты рецептора альдостерона, подходящие для использования в комбинированной терапии, включают семейство соединений, имеющих эпоксигруппу, конденсированную с кольцом "С" стероидного ядра. Особенно предпочтительными являются 20-спироксановые соединения, характеризующиеся присутствием 9,11-замещенного эпоксирадикала. В таблице 1 описывается ряд 9,11-эпоксистероидных соединений, которые можно использовать в комбинационной терапии. Эти эпоксистероиды можно получить способами, описанными в патенте США N 4559332 Grob et al., выданном 17 декабря 1985.

Соединения-антагонисты рецептора ангиотензина II, подходящие для использования в комбинационной терапии, описываются в приведенной ниже таблице II. Предпочтительные для использования в комбинационной терапии соединения можно в общем характеризовать структурно, как имеющие две части. Первую часть образует моноарилалкильный радикал, или биарилалкильный радикал, или моногетероарилалкильный радикал, или бигетероарилалкильный радикал. Вторую часть образует гетероциклический радикал или содержащий гетероатом радикал с открытой цепью.

Обычно первая часть, моно/би-арил/гетероарилалкильный радикал, присоединяется ко второй части, гетероциклическому/имеющему открытую цепь радикалу, через алкильную группу моно/би-арил/гетероарилалкильного радикала в любом замещаемом положении второй части, гетероциклического/имеющего открытую цепь радикала. Подходящие первые части, моно/би-арил/гетероарилалкильные радикалы, определяются любым из различных радикалов, перечисленных в формуле I где сокращения, используемые в радикалах формулы I, определяются следующим образом: "Аr" обозначает пяти- или шестичленную карбоциклическую кольцевую систему, состоящую из одного кольца или двух конденсированных колец, причем такое кольцо или кольца обычно полностью ненасыщены, но могут быть также частично или полностью насыщены. Наиболее типичным примером "Ar" является радикал "фенил".

"Het" обозначает моноциклическую или бициклическую конденсированную кольцевую систему, имеющую от пяти до одиннадцати кольцевых членов, причем по меньшей мере один из таких кольцевых членов является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, и такая кольцевая система содержит до шести таких гетероатомов в качестве членов кольца.

"Alk" обозначает алкильный радикал или алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную, содержащую от одного до пяти атомов углерода, "Alk" типично обозначает "метилен", т.е. -CH₂-.

L обозначает одинарную связь или двухвалентный связывающий (линкерный) радикал, выбранный из углеродов, кислорода и серы. Когда "L" представляет углерод, такой углерод имеет два присоединенных к нему атома водорода.

Подходящие вторые части, гетероциклические радикалы, соединений-антагонистов ангиотензина II, используемых в комбинационной терапии, определяются любым из различных радикалов, перечисленных в формуле IIа или IIb.

где каждую из групп от Х¹ до Х⁶ выбирают из -СН=, -СН₂-, -N=, -NH-, О и S, с условием, что по меньшей мере одна из групп от Х¹ до Х² в каждой из формулы IIа и формулы IIb должен быть гетероатомом. Гетероциклический радикал формулы IIа или формулы IIb может быть присоединен через связь от любого кольцевого члена гетероциклического остатка формулы IIa или IIb, имеющего замещаемое или образующее связь положение.

Примеры моноциклических гетероциклических остатков формулы IIа включают тиенил, фурил, пиранил, пирролил, имидазолил, триазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, фуранил, тиофенил, изопирролил, 3-изопирролил, 2-изоимидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 1,2,3-оксатиолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 1,2,5-оксатиазолил, 1,3-оксатиолил, 1,2-пиранил, 1,4-пиранил, 1,2-пиронил, 1,4-пиронил, пиридинил, пиперазинил, симм-триазинил, асимм-триазинил, v-триазинил, 1,2,4-оксазинил, 1,3,2-оксазинил, 1,3,6-оксазинил, 1,2,6-оксазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил, 1,3,5,2-оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4-диазепинил.

Примеры бициклических гетероциклических остатков формулы IIb включают бензо[b]тиенил, изобензофуранил, хроменил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, изохроманил, хроманил, тиено[2,3-b]фуранил, 2Н-фуро[3,2-b]пиранил, 5Н-пиридо[2,3-d][1,2] оксазинил, 1Н-пиразоло[4,3-d] оксазолил, 4Н-имидазо[4,5-d]триазолил, пиразино[2,3-d] пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, циклопента[b]пиранил, 4Н-[1,3] оксатиоло-[5,4-b] пирролил, тиено[2,3-b]фуранил, имидазо[1,2-b][1,2,4] триазинил и 4Н-1,3-диоксоло[4,5-b]имидазолил.

Соединения-антагонисты рецепторов ангиотензина II, образуемые остатками первой и второй частей формул I и II, дополнительно характеризуются кислотным остатком, присоединенным к любому из этих остатков первой и второй частей. Этот кислотный остаток предпочтительно присоединен к остатку первой части формулы I и определяется формулой III: -U_nA (III), где n равен числу, выбранному из числа от нуля до трех включительно, и где А представляет кислотную группу, выбранную так, чтобы она содержала по меньшей мере один кислотный атом водорода, и амидные, эфирные и солевые производные таких кислотных групп, где U представляет спейсерную группу, независимо выбранную из одного или нескольких радикалов, включающих: алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или гетероарил, имеющий один или несколько кольцевых атомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота.

Выражение "кислотная группа", выбранная так, чтобы она содержала по меньшей мере один кислотный атом водорода", используемое для определения остатка -U_nA, предназначено для включения химических групп, которые, когда они присоединены к любому замещаемому положению остатка формулы I-IIа/b, придает кислотный характер соединению формулы I-IIа/b. Термин "кислотный характер" обозначает способность быть донором протона, то есть способность соединения формулы I-IIа/b быть донором протона в присутствии принимающего протоны вещества, такого, как вода. Обычно нужно выбирать такую кислотную группу, чтобы ее соединение формулы I-IIа/b, обладающее способностью быть донором протонов, имело pK_a в диапазоне от около единицы до около двенадцати. Более типично, когда соединение формулы I-IIа/b будет иметь pK₂ в диапазоне от около двух до около семи. Примером кислотной группы, содержащей по меньшей мере один кислотный атом водорода, является карбоксильная группа (-СООН). Когда в остатке -U_nA n равно нулю и А представляет -СООН, такая карбоксильная группа должна быть присоединена непосредственно к одному из положений соединения формулы I-IIа/b. Соединение формулы I-IIа/b может иметь один остаток -U_nA, присоединенный в одном из положений соединения формулы I-IIa/b, или может иметь несколько таких остатков -U_nA, присоединенных более чем в одном из положений соединения формулы I-IIа/b. Имеется много примеров кислотных групп, некарбоксильных групп, выбираемых так, чтобы они содержали по меньшей мере один кислотный атом водорода. Такие другие кислотные группы можно сообща назвать "биоизостерами карбоновой кислоты" или назвать "кислотными биоизостерами". Конкретные примеры таких кислотных биоизостер описываются ниже. Соединения формулы I-IIа/b могут иметь один или несколько кислотных протонов и, следовательно, могут иметь одну или несколько величин рК_а. Предпочтительно, однако, чтобы по меньшей мере одна из этих величин рК_а соединения формулы I-IIа/b, придаваемая остатком -U_nA, была в диапазоне от около двух до около семи. Остаток -U_nA может быть присоединен к одному из положений формулы I-II/b через любое положение остатка -U_nA, это приводит к тому, что соединение формулы I-II/b становится относительно стабильным и имеет также лабильный или кислотный протон, чтобы удовлетворить вышеупомянутый критерий рК_а. Например, когда кислотным остатком -U_nA является тетразол, тетразол обычно присоединен у атома углерода кольца тетразола.

Любой из остатков, включенный в формулу I и формулу II, может быть замещен в любом замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, аралкила, гидроксиалкила, галогеналкила, галогена, оксо, алкокси, арилокси, аралкокси, аралкилтио, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, ароила, циклоалкенила, циано, цианоамино, нитро, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, аралкоксикарбонила, карбоксила, меркапто, меркаптокарбонила, алкилтио, арилтио, алкилтиокарбонила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, аралкилсульфинила, аралкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарила, имеющего один или несколько кольцевых атомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и амино и амидорадикалов формулы где W представляет атом кислорода или атом серы, где каждый из радикалов от R¹ до R⁵ независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, арила, YR⁶ и где Y выбирают из атома кислорода и атома серы и R⁶ выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила и арила, где каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, циано, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, карбоксила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, галогеналкилсульфинила, галогеналкилсульфонила, аралкила и арила и каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ дополнительно независимо выбирают из амино- и амидорадикалов формулы где W представляет атом кислорода или атом серы; где каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³ и R¹⁴ независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкилалкила, алкоксиалкила, галогеналкилсульфинила, галогеналкилсульфонила, аралкила и арила и где R² и R³, взятые вместе, и R⁴ и R⁵, взятые вместе, могут образовать гетероциклическую группу, имеющую от пяти до семи кольцевых членов, включая атом азота этого амино- или амидорадикала, причем эта гетероциклическая группа может дополнительно содержать в качестве кольцевых членов один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, и эта гетероциклическая группа может быть насыщенной или частично ненасыщенной; где R² и R³, взятые вместе, и R⁷ и R⁸, взятые вместе, могут образовать ароматическую гетероциклическую группу, имеющую пять кольцевых членов, включая атом азота этого амино- или амидорадикала, причем эта ароматическая гетероциклическая группа может дополнительно содержать в качестве кольцевых атомов один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; или ее таутомер или фармацевтически приемлемую соль.

Комбинационная терапия по этому изобретению будет полезна при лечении ряда расстройств кровообращения, включая сердечно-сосудистые нарушения, такие, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, фиброз миокарда и сердечная гипертрофия. Комбинационная терапия будет полезна также с дополнительными лечебными мероприятиями. Например, комбинационную терапию можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами, такими, как диуретик, чтобы помочь при лечении гипертензии.

Приведенная ниже таблица II содержит описание соединений, являющихся антагонистами ангиотензина II, которые можно использовать в комбинационной терапии. Для каждого соединения, перечисленного в таблице II, указывается опубликованный патентный документ, описывающий химическое получение соединения-антагониста ангиотензина II, а также биологические свойства такого соединения. Содержание каждого из этих патентных документов вводится здесь в качестве ссылки.

Термин "водород" обозначает один атом водорода (Н). Эта водородная группа может быть присоединена, например, к атому кислорода с образованием гидроксильной группы, или в качестве другого примера, одна водородная группа может быть присоединена к атому углерода с образованием группы; или, в качестве другого примера, два атома водорода могут быть присоединены к атому углерода с образованием -СН₂ группы. Когда используют термин "алкил" либо отдельно, либо в других терминах, таких как "галогеналкил" и "гидроксиалкил", термин "алкил" включает неразветвленные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до двадцати атомов углерода или предпочтительно от одного до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "низшие алкильные" радикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до пяти атомов углерода. Термин "циклоалкил" включает циклические радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода, предпочтительно от трех до шести атомов углерода, такие, как циклопропил, циклобутил и циклогексил. Термин "галогеналкил" включает радикалы, где любой один или несколько атомов углерода алкила замещены одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно выбранными из брома, хлора и фтора. Термин "галогеналкил" особенно включает моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы. Моногалогеналкильная группа, например, может иметь в пределах этой группы либо атом брома, хлора, либо фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более одинаковыми атомами галогена или могут иметь комбинацию различных атомов галогена. Дигалогеналкильная группа, например, может иметь два атома фтора, такая как дифторметильная и дифторбутильная группы, или два атома хлора, такая как дихлорметильная группа, или один атом фтора и один атом хлора, такая как фторхлорметильная группа. Примерами полигалогеналкила являются трифторметильная, 1,1-дифторэтильная, 2,2,2-трифторэтильная, перфторэтильная и 2,2,3,3-тетрафторпропильная группа. Термин "дифторалкил" включает алкильные группы, имеющие два атома фтора, замещенные на любом одном или двух атомах углерода алкильной группы. Термины "алкилол" и "гидроксиалкил" включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, имеющие от одного до десяти атомов углерода, любой один из которых может быть замещен одной или несколькими гидроксильными группами. Термин "алкенил" включает неразветвленные или разветвленные радикалы, имеющие от двух до двадцати атомов углерода, предпочтительно от трех до десяти атомов углерода, и содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, которая может иметь либо цис-, либо или транс-геометрию в алкенильном радикале. Термин "алкинил" включает неразветвленные или разветвленные радикалы, имеющие от двух до двадцати атомов углерода, предпочтительно от двух до десяти атомов углерода, и содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Термин "циклоалкенил" включает циклические радикалы, имеющие от трех до десяти кольцевых атомов углерода и включающие одну или несколько двойных связей, включающих соседние кольцевые углероды. Термины "алкокси" и "алкоксиалкил" включают неразветвленные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные части, содержащие от одного до десяти атомов углерода, такие как метоксигруппа. Термин "алкоксиалкил" включает также алкильные радикалы, имеющие две или более алкоксигрупп, присоединенных к алкильному радикалу с образованием моноалкоксиалкильных и диалкоксиалкильных групп.

"Алкокси" или "алкоксиалкильные" радикалы могут быть дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена, такими, как фтор, хлор или бром, в результате чего образуются галогеналкокси или галогеналкоксиалкильные группы. Термин "алкилтио" включает радикалы, содержащие неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода и присоединенную к двухвалентному атому серы, такие, как метилтиогруппа. Предпочтительными арильными группами являются группы, состоящие из одного, двух или трех бензольных колец. Термин "арил" включает ароматические радикалы, такие, как фенил, нафтил и бифенил. Термин "аралкил" включает арилзамещенные алкильные радикалы, та