Ретиноиды

Ретиноиды

Реферат

 

Изобретение относится к новым ретиноидам формулы I, где связь C₇-C₈ является двойной связью и один из R₁ и R₂ обозначает C₁-C₄алкил, а другой обозначает хлор, бром или иод, или R₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₆алкилен; или связь C₇-C₈ является тройной связью и R₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₆алкилен; и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры. 7 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где связь C₇-C₈ является двойной связью и один из R₁ и R₂ обозначает C₁-C₄алкил, а другой обозначает хлор, бром или иод, или R₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₁₃алкилен, в котором один атом углерода может быть замещен атомом серы; или связь C₇-C₈ является тройной связью и R₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₁₃алкилен; или R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое кольцо с 6 атомами углерода; и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Когда R₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₁₃алкилен, предпочтительно чтобы они являлись C₃-C₆алкиленом, прежде всего С₆алкиленом. R₁ и R₂ в качестве низшего алкила обозначают C₁-C₄алкил, который может быть с прямой либо с разветвленной цепью. Предпочтительной низшей алкильной группой является метил.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где связь C₇-C₈ является двойной связью, R₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₁₃алкилен, в котором один атом углерода может быть замещен атомом серы, или R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое кольцо с 6 атомами углерода.

Другой предмет настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где связь C₇-C₈ является тройной связью, R₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₁₃алкилен.

Ретиноевые кислоты действуют путем связывания с семейством протеинов, известных как ядерный рецептор ретиноевой кислоты (RAR). Трех членов этого семейства обозначают как RAR, RAR и RAR, 9-цис-ретиноевая кислота связывается с группой рецепторов, известных как X-рецепторы ретиноевой кислоты (RXR) (Levin и др. , Nature, 355:359-361 (1992); Heyman и др., Cell, 68: 397-406 (1992)), в то время как полностью-транс- и 13-цис-ретиноевая кислота, связывающиеся с RAR, с ними не связываются. Однако 9-цис-ретиноевая кислота также действует как лиганд для RAR-группы рецепторов и, следовательно, может проявлять нежелательные побочные эффекты, характерные для полностью-транс- и 13-цис-ретиноевой кислоты. Известно, что как RAR-, так и RXR-рецепторы образуют гетеродимеры для медиирования своих биологических функций (Leid и др., Cell, 68:377-395 (1992); Yu и др., Cell, 67:1251-1266 (1991); Zhang и др., Nature, 355:441-446 (1992)).

Соединения по изобретению проявляют высокую степень избирательности по отношению к семейству RXR-рецепторов и пригодны для использования в качестве антипролиферативных агентов и при дерматологических и онкологических показаниях. В частности, соединения по изобретению ингибируют пролиферацию себоцитов. Известно, что пролиферация себоцитов является причиной угрей. Поэтому ингибирование пролиферации себоцитов является известным средством лечения угрей и, таким образом, соединения по изобретению пригодны для лечения угрей.

Кроме того, избирательные по отношению к RXR соединения по изобретению в дозах, при которых они неактивны сами по себе, увеличивают активность ретиноидов, которые пригодны для лечения рака, прежде всего лейкемии, и плотных опухолей, главным образом опухолей головы, шеи и молочной железы, относящихся к плотным опухолям, прежде всего опухолей молочной железы, и они также пригодны сами по себе для лечения дерматологических нарушений, в частности угрей и солнечных ожогов кожи, с пониженными токсическими эффектами по сравнению с 9-цис- или 13-цис-ретиноевой кислотой. Ретиноиды, обладающие RAR-активностью, такие как полностью-транс-ретиноевая кислота и 13-цис-ретиноевая кислота, являются соединениями, которые обладают биологической активностью, основанной на их связывании с RAR-рецепторами и трансактивации последних. Таким образом, соединения по изобретению пригодны для использования в качестве усилителей активности ретиноидов, обладающих RAR-активностью, при лечении показаний, в отношении которых известна полезность таких ретиноидов. Назначение соединений по изобретению в сочетании с ретиноидом, обладающим RAR-активностью, позволяет использовать значительно более низкие дозы ретиноида или увеличивать эффективность ретиноида при обычной дозе при любом из таких показаний, в отношении которых известна полезность таких ретиноидов, обладающих RAR-активностью.

Кроме того, настоящее изобретение также включает способ усиления активности ретиноидов, обладающих RAR-активностью, причем количество соединения по изобретению, которое эффективно для усиления активности соединения, обладающего RAR-активностью (предпочтительно от 1- до 10-кратного количества к весу соединения, обладающего RAR -aктивностью), назначают пациенту в сочетании с эффективным количеством соединения, обладающего RAR-активностью. "В сочетании с" означает, что избирательное в отношении RXR соединение по изобретению может назначаться в определенной последовательности с соединением, обладающим RAR-активностью, либо практически одновременно, предпочтительно, но необязательно объединенное с последним в разовую оральную стандартную дозируемую форму, либо перед или после введения соединения, обладающего RAR-активностью, так чтобы избирательное в отношении RXR соединение и соединение, обладающее RAR-активностью, одновременно присутствовали бы в кровотоке больного так, чтобы избирательное в отношении RXR соединение по изобретению присутствовало в концентрации, которая усиливает активность соединения, обладающего RAR-aктивностью. Предпочтительно избирательное в отношении RXR соединение по изобретению и соединение, обладающее RAR-активностью, назначают с временным интервалом, не превышающим 4 ч, более предпочтительно с временным интервалом, не превышающим 1 ч, и наиболее предпочтительно практически одновременно.

В соответствии с изобретением было установлено, что соединения по изобретению усиливают активность ретиноидов, обладающих RAR-активностью, обусловливающую дифференцировку клеток лейкемии человека в стандартных опытах на культуре клеток. Таким образом, соединения по изобретению обладают активностью, которая может усиливать известную активность ретиноидов, обладающих RAR-активностью, обусловливающую регресс или ремиссию гематологических опухолей, прежде всего таких опухолей, которые связаны с острой промиелоцитарной лейкемией. Такое лечение лейкемии может достигаться путем систематического назначения больному соединения по изобретению в сочетании с ретиноидом, обладающим RAR-активностью, что, как известно, является эффективным для замедления развития или для регресса гематологических опухолей. Количество лекарственного препарата зависит от количества и размера опухолей и от индивидуальных особенностей пациента.

В соответствии с изобретением было также найдено, что соединения по изобретению усиливают активность ретиноидов, обладающих RAR-активностью, обусловливающую регресс или ремиссию плотных опухолей, прежде всего указанных опухолей на голове и шее и связанных с раком молочной железы. Таким образом, соединения по изобретению обладают активностью, которая может усиливать известную активность ретиноидов, обладающих RAR-активностью, обусловливающую регресс или ремиссию плотных опухолей, прежде всего указанных опухолей, которые связаны с раком головы и шеи и с раком молочной железы. Такое лечение плотных опухолей может достигаться путем систематического назначения больному соединения по изобретению в сочетании с ретиноидом, обладающим RAR-активностью, способным вызывать регресс или ремиссию плотных опухолей, прежде всего головы, шеи и молочной железы. Количество препарата зависит от количества и размера опухолей и от индивидуальных особенностей пациента.

Для указанного выше лечения соединение по изобретению назначают систематически в виде композиции, содержащей соединение по изобретению, необязательно в комбинации с соединением, обладающим RAR-активностью, и фармацевтически приемлемый наполнитель, совместимый с указанным соединением(ями). При приготовлении такой композиции может быть использован любой обычный фармацевтически приемлемый наполнитель. Когда лекарство назначается орально, его обычно назначают через регулярные интервалы времени, обычно во время еды, или один раз в день.

Фармацевтически приемлемые соли включают любую соль, химически допустимую в данной области техники для ретиноевой кислоты и применимую для больных людей в фармацевтически приемлемых препаратах. Может быть использована любая такая обычная фармацевтически приемлемая соль соединения по изобретению. Обычные соли, которые могут быть использованы, включают основные соли, например соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, соли аммония или алкиламмония.

В соответствии с изобретением соединения по изобретению могут назначаться в форме их фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров. Любой из фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров может быть использован в композициях и способах по изобретению. Сложные эфиры включают ароматические эфиры, такие как бензиловый (OBzl) эфир или бензиловый эфир, замещенный низшим алкилом, галогеном, нитро, тиогруппой или замещенной тиогруппой, т.е. заместителем которой может быть низший алкил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и 9-флуоренилметил.

Фармацевтические композиции могут быть изготовлены в любой обычной форме, включающей: (а) твердую форму для орального применения, такую как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и т.д.; и (б) препараты для местного применения, такие как растворы, суспензии, мази, кремы, гели, тонкоизмельченные порошки, аэрозоли и т.п. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованными и/или могут включать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления и/или буферы.

В соответствии с изобретением вышеуказанные соединения по изобретению пригодны для фармацевтически приемлемых оральных способов применения. Эти фармацевтические композиции по изобретению включают указанное соединение по изобретению либо его фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры в сочетании с совместимым фармацевтически приемлемым материалом наполнителя. Может быть использован любой обычный материал наполнителя. Материал наполнителя может быть органическим или неорганическим инертным материалом, пригодным для орального применения. Пригодные наполнители включают воду, желатин, гуммиарабик, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т. п. Кроме того, фармацевтические препараты могут включать другие фармацевтически активные агенты, предпочтительно ретиноид, обладающий RAR-активностью. В соответствии с принятой практикой изготовления фармацевтических композиций в них могут вводиться дополнительные добавки, такие как корригены, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы и т.п.

Фармацевтические препараты могут быть изготовлены в виде любой обычной дозируемой формы для орального применения, включая твердую форму для орального применения, такую как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и т. п. Предпочтительная форма для орального применения включает таблетки, капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого пригодного материала, легко растворяющегося в пищеварительном тракте. Оральные дозы в соответствии с настоящим изобретением могут варьировать в зависимости от потребностей конкретного пациента, что определяется предписанием врача.

При оральном назначении больному соединений по изобретению, предназначенных для усиления дифференцирующей активности ретиноидов, обладающих RAR-активностью, которые используют для лечения острой промиелоцитарной лейкемии или опухолей головы, шеи или молочной железы, соединение по изобретению обычно дают взрослым ежедневно в количестве, приблизительно в 1-10 раз превышающем количество ретиноида, обладающего RAR-активностью. Назначаемое количество ретиноида, обладающего RAR-активностью, составляет от приблизительно 20 до приблизительно 300 мг/м² ежедневно, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг/м² ежедневно, причем точная доза варьирует в зависимости от телосложения и веса пациента. Обычно комбинированное лечение проводят в течение приблизительно трехмесячного периода.

Соединения по изобретению либо их фармацевтически приемлемые соли или гидролизуемые сложные эфиры и ретиноиды, обладающие RAR-активностью, могут назначаться по отдельности в соответствии с настоящим изобретением, однако предпочтительно их назначают в виде оральной композиции, включающей соединение по изобретению, его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры в комбинации с ретиноидом, обладающим RAR-активностью, в количестве, достаточном для лечения с помощью указанной комбинации острой промиелоцитарной лейкемии или опухолей головы, шеи или молочной железы.

Обычно предпочтительная стандартная оральная дозируемая форма представляет собой таблетки или капсулы, содержащие от 10 до 50 мг ретиноида, обладающего RAR-активностью, и соединение по изобретению в количестве, в 1-10 раз превышающем количество ретиноида, обладающего RAR-активностью, его фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры. Таким образом, количество соединения по изобретению в каждой таблетке или капсуле может составлять от 10 до 500 мг. Эти таблетки или капсулы могут назначаться один или два раза в день в зависимости от веса или телосложения пациента.

В соответствии с изобретением местное или оральное применение соединений по изобретению, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров эффективно при лечении всех форм угрей, как воспаленных, так и невоспаленных.

Для местного нанесения на кожу композиции, включающие соединение по изобретению в фармацевтически приемлемом наполнителе, предпочтительно готовят в виде мазей, настоек, кремов, гелей, растворов, лосьонов, распыляемых препаратов, суспензий, шампуней, мыла для волос и т.п. По сути любая обычная композиция, используемая для нанесения на волосистую часть кожи головы или на кожу, может быть использована в соответствии с изобретением. Среди предпочтительных способов применения композиции, содержащей действующее вещество по изобретению, можно указать применение действующего вещества по изобретению в форме геля, лосьона или крема. Фармацевтический препарат для местного нанесения на кожу может быть приготовлен путем смешения вышеупомянутого действующего вещества по изобретению с нетоксичными, терапевтически инертными, твердыми или жидкими наполнителями, обычно применяемыми в таких препаратах. Эти препараты должны содержать по крайней мере приблизительно 0,05 вес. % действующего вещества по изобретению по отношению к общему весу композиции. Поскольку действующее вещество по изобретению относительно нетоксично и не обладает раздражающим действием, его можно использовать в композициях для местного нанесения в количествах, превышающих 3,0%. Предпочтительно, чтобы эти препараты содержали приблизительно 1-2 вес.% действующего вещества по изобретению по отношению к общему весу композиции. Также предпочтительно наносить эти препараты на кожу один или два раза в день. Эти препараты могут наноситься в зависимости от потребности пациента. При выполнении настоящего изобретения действующее вещество по изобретению может также наноситься в виде водного раствора или спиртового раствора, например на основе этилового спирта.

При приготовлении препаратов для местного нанесения могут быть использованы описанные выше добавки, такие как консерванты, загустители, ароматизаторы и т.п., обычно используемые в области производства фармацевтических препаратов для местного нанесения. Кроме того, в препараты для местного нанесения, содержащие вышеуказанное действующее вещество по изобретению, могут быть включены обычные антиокислители. Среди обычных антиокислителей, которые могут быть использованы в этих препаратах, можно назвать N-метил--токофероламин, токоферолы, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, этоксиквин и т.п.

Обычные ароматизаторы и лосьоны, обычно применяемые в препаратах, предназначенных для местного нанесения на волосы, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, при необходимости в препаратах по изобретению для местного нанесения могут быть использованы обычные эмульгирующие агенты.

Композиции в виде мазей, включающие действующее вещество по изобретению, могут содержать смеси из полутвердого нефтяного углеводорода с дисперсией в растворителе действующего вещества по изобретению.

Композиции в виде кремов, включающие действующее вещество по изобретению, предпочтительно содержат эмульсии, состоящие из водной фазы, включающей увлажнитель, стабилизатор вязкости и воду, и масляной фазы, включающей спирт жирной кислоты, полутвердый нефтяной углеводород и эмульгирующий агент, и фазы, включающей действующее вещество по изобретению, диспергированное в водном стабилизированном буфером растворе. К препарату для местного нанесения могут быть добавлены стабилизаторы. В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой обычный стабилизатор. В масляной фазе компоненты спирта жирной кислоты действуют в качестве стабилизатора. Эти компоненты спирта жирной кислоты предпочтительно образованы путем восстановления насыщенной жирной кислоты с длинной цепью по меньшей мере из приблизительно 14 атомов углерода. Фармацевтические композиции на основе крема, включающие действующее вещество по изобретению, могут состоять, например, из водных эмульсий, содержащих спирт жирной кислоты, полутвердый нефтяной углеводород, 1,2-этиленгликоль и эмульгирующий агент.

Обычно лечение угрей, как воспаленных, так и невоспаленных, может быть осуществлено путем орального введения пациенту соединения по изобретению в количестве 0,1-10 мг/кг один или два раза в день. Лечение угрей может быть осуществлено путем местного нанесения композиции для местного нанесения, содержащей соединение по изобретению в количестве приблизительно от 0,05 до приблизительно 3 вес. %, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 2 вес.% один или два раза в день.

Доза для лечения обычно зависит от пути введения, возраста, веса, телосложения и состояния болезни пациента.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются: (2E, 4E, 6Z, 8E)-3,6,7-триметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил) -2,4,6,8-нонатетраеновая кислота; (2E,4E)-3-метил-5-(2-((Е)-2-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)- этенил)-1-циклогексен-1-ил)-2,4-пентадиеновая кислота; (полностью-E)-6-бром-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1- ил)-2,4,6,8-нонатетраеновая кислота; (полностью-E)-6-йод-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1- ил)-2,4,6,8-нонатетраеновая кислота; (полностью-E)-6-хлор-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил) -2,4,6,8-нонатетраеновая кислота; (2E, 4E)-3-метил-5-(2-((Е)-2-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил) этенил)-1-циклопентен-1-ил)-2,4-пентадиеновая кислота; (2E, 4E)-3-метил-5-(2-((Е)-2-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил) этенил)-1-циклогептен-1-ил)-2,4-пентадиеновая кислота; (2E, 4E)-3-метил-5-(2-((E)-2-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил) этенил)-1-циклооктен-1-ил)-2,4-пентадиеновая кислота; (2E, 4E)-3-метил-5-(2-((E)-2-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил) этенил)-1-фенил)-2,4-пентадиеновая кислота; (2E,4E)-3-метил-5-(3-((E)-2-(2,6,6-триметил-1- циклогексен-1-ил)этенил)-2-тиенил)-2,4-пентадиеновая кислота; (2E,4E)-3-метил-5-(2-((E)-2-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1- ил)этенил)-3-тиенил)-2,4-пентадиеновая кислота; (2E, 4E)-3-метил-5-(4-((E)-2-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил) этенил)-3-тиенил)-2,4-пентадиеновая кислота; (2E, 4E)-3-метил-5-[2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енилэтинил) циклопент-1-енил]пента-2,4-диеновая кислота; (2E, 4E)-3-метил-5-[2-(2,6,6-триметилциклогекс-1- енилэтинил)циклогепт-1-енил]пента-2,4-диеновая кислота; и (2E,4E)-3-метил-5- [2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енилэтинил)фенил]пента-2,4-диеновая кислота.

Способы определения связывания и трансактивационных способностей ретиноидов в отношении RAR-рецепторов и RXR-рецепторов известны в данной области техники, например, см. Levin и др., Nature, 355:359-361 (January 23, 1992); Allenby и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:30-34 (January, 1993); Allenby и др. , J.Biol.Chem., 269:16689-16695 (June 17, 1994). Для определения связывания и трансактивационных способностей ретиноидов использовали способы, в основном такие же, как описанные в указанных публикациях, они изложены в приведенных в настоящем описании примерах.

Активность соединений по изобретению при использовании для лечения угрей можно определить любым из обычных способов. Например, способность соединений по изобретению ингибировать пролиферацию себоцитов является стандартной моделью лечения угрей. Антипролиферационная активность соединений по изобретению в отношении себоцитов может быть определена в соответствии с процедурой примера 20(1).

Кроме того, способность соединений по изобретению уменьшать размер кожных мешочков у мышей линии Rhino является другой стандартной моделью лечения угрей. Эта активность может быть определена в соответствии с процедурой примера 20(2).

Далее способность соединений по изобретению уменьшать размер сальных желез золотистого хомячка является еще одной стандартной моделью лечения угрей. Эта активность может быть определена в соответствии с процедурой примера 20(3).

Способность соединений по изобретению усиливать RAR-активность ретиноидов может быть определена любым из обычных способов. Так, способность соединений по изобретению усиливать RAR-активность ретиноидов может быть определена путем измерения активности комбинации соединения по изобретению с ретиноидом, обладающим RAR-активностью, путем стандартного метода скрининга, для которого известно, что он релевантен при таком состоянии заболевания, для которого известно, что ретиноид пригоден для лечения. Уменьшение концентрации ретиноида, обладающего RAR-активностью, необходимой для получения конкретного уровня активности, или увеличение активности ретиноида при постоянной концентрации будет свидетельствовать об усиливающем действии соединений по изобретению, если концентрация соединения по изобретению является такой, при которой соединение по изобретению само по себе обладает низкой активностью или не обладает ею совсем.

Например, приведенные ниже результаты исследования способности соединений по изобретению усиливать активность ретиноидов при дифференцировке клеток HL-60 (стандартная модель лейкемии человека) подтверждают усиливающее действие соединений по изобретению. Способность соединений по изобретению усиливать активность ретиноидов, обладающих RAR-активностью, при дифференцировке клеток HL-60 может быть определена в соответствии с примером 18.

Кроме того, представленные ниже результаты исследования способности соединений по изобретению усиливать активность ретиноидов, обладающих RAR-активностью, при ингибировании активации мышиных B-клеток (стандартная модель иммуносупрессии) подтверждают усиливающее действие соединений по изобретению. Способность соединений по изобретению усиливать активность ретиноидов при ингибировании активации мышиных B-клеток может быть определена в соответствии с примером 19.

Далее приведенные ниже результаты исследования способности соединений по изобретению усиливать активность ретиноидов, обладающих RAR-активностью, при ингибировании роста линии клеток карциномы молочной железы (модель плотной опухоли) подтверждают усиливающее действие соединений по изобретению. Способность соединений по изобретению усиливать активность ретиноидов при ингибировании роста линии клеток карциномы молочной железы может быть определена в соответствии с примером 19.

Соединения по изобретению могут быть получены любым из известных способов. Предпочтительные способы приведены на схемах 1b-1d, 2-9 (см. в конце описания).

На схемах 1b-1d приведены предпочтительные способы получения промежуточных сложных эфиров для использования при получении соединений формулы I, в которых R₁ и R₂ вместе не образуют кольцо. На схеме 1b представлен путь получения соединений формулы I, в которых R₁ обозначает низший алкил и R₂ обозначает бром или иод. На схеме 1c представлен путь получения соединений формулы 1, в которых R₁ обозначает бром или иод и R₂ обозначает низший алкил. На схеме 1d представлен другой путь получения соединений формулы I, в которых R₁ обозначает низший алкил и R₂ обозначает бром. Однако, когда R₁ обозначает алкил, соединения формулы I, где R₂ обозначает бром, предпочтительно получают путем, представленным на схеме 1b.

Схему 1b предпочтительно используют для получения соединений формулы I, где R₂ обозначает галоген. Однако схему 1b также можно использовать для получения соединений формулы I, где R₂ обозначает низший алкил. Путем присоединения купрата (R₁)₂LiCu к ацетилену 7 (Carotenoids, Otto Isled, изд-во (Birkhauser Verlage, Basel, 1971)) получают новый купрат в результате син-присоединения, после взаимодействия которого с соответствующим галогенидом (например, йодидом в диоксане) получают соединение 3'; R₂ обозначает I. Взаимодействие со смесью купрата с галоидалкилом приводит к получению сложного эфира 3', где R₂ обозначает алкил. Преимущество применения купрата состоит в образовании в большинстве случаев отдельного изомера.

Схему 1c предпочтительно используют для получения соединений формулы I, где R₂ обозначает низший алкил. Коммерчески доступные исходные материалы, например -ионон 14 (R₁₂ обозначает CH₃) подвергают сочетанию с пригодным фосфонатом 15 (Carotenoids, см. выше) для получения требуемого сложного эфира 3''.

Схему 1d можно использовать для получения соединений формулы I, где R₂ обозначает бром (G. Kobrich и др., Liebigs Ann. Chem., 51:704 (1967)). Кетон 14 превращают в алкен 16 соответствующим способом. Известную смесь бромзамещенных кислот 16 превращают в смесь сложных эфиров 3''' (например, ₁ обозначает Me; R₂ обозначает Br), которые затем разделяют с помощью ЖХВР и далее трансформируют в конечные продукты, как указано ранее.

Имея в наличии сложные эфиры 3, 3', 3'' или 3''', конечные продукты получают с помощью стандартных способов (Carotenoids, см. выше). Например, реакция может быть выполнена в соответствии со схемой 2. На схеме 2 восстановление любого из сложных эфиров 3, 3', 3'' или 3''' до спирта с последующим повторным окислением двуокисью марганца приводит к получению альдегида 4. Затем альдегид 4 подвергают сочетанию с фосфонатом 5, получая конечный продукт в виде метилового эфира 6. В результате щелочного гидролиза соединения 6 получают свободную кислоту.

Соединения формулы I, в которых R₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₁₃алкилен, легко получают, как показано на схеме 3 (R.M. Coates и др., J. Org. Chem., 47: 3597 (1982)). Так, циклический кетон 8 (например, циклопентанон или циклогексанон и т. д. ) подвергают воздействию трехбромистого фосфора в диметилформамиде для получения бромальдегида 9 (R.M. Coates и др., см. выше), который затем подвергают сочетанию с солью фосфония 10 для получения винилбромида 11. Этот винилбромид затем превращают в альдегид 12 путем переметаллирования и взаимодействия с диметилформамидом. Имея в наличии новый альдегид, конечный продукт 13 легко получают путем сочетания соединения 12 с фосфонатом 5. После этого в результате гидролиза получают требуемую кислоту.

На схеме 7 показан предпочтительный способ получения промежуточного продукта 12 для использования в схеме 3, где ₁ и R₂ вместе обозначают C₃-C₁₃алкилен. Так, кетон 8 превращают в сложный эфир 36 известными способами (см., например, Org. Synthesis, Coll, vol. 5:198 (1973)) и затем трансформируют в энолфосфат 37. В результате последующего замещения фосфатной группы диметилкупратом (J. Org. Chem., 53:2984 (1988)) получают сложный эфир 38. Соединение 38 подвергают воздействию диизопропиламида лития с последующим присоединением циклоцитраля 39, получая лактон 40 (см. Tetr. Letters, 21: 2509 (1980)). Обработкой лактона 40 трет-бутоксидом калия и последующим взаимодействием продукта реакции с метилйодидом получают сложный эфир 41. Путем восстановления с помощью гидрида диизобутилалюминия и последующего окисления двуокисью марганца затем получают альдегид 12.

Пути, показанные на схемах 4, 5 и 6, могут быть применены для получения соединений формулы I, в которых R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членные ароматические кольца (например, тиофен, бензол, пиридин и т.д.). Так, на схеме 4 показан путь получения бензолсодержащей структуры 22. Фталид обрабатывают гидробромидом трифенилфосфина, и образовавшуюся соль 17 затем подвергают сочетанию с альдегидом 18 для получения, как показано, эфира кислоты 19. Восстановлением эфира кислоты. 19 с помощью хлорангидрида (не показано) получают бензиловый спирт 20, который затем превращают в альдегид 21 и далее подвергают сочетанию с циклогеранилфосфонийилидом, получая сложный эфир 22, из которого после гидролиза получают кислоту.

Различные производные тиофена получают из пригодного бромтиофена, как показано на схемах 5 и 6. Например, на схеме 5 2,3-дибромтиофен 23 избирательно металлируют и подвергают воздействию диметилформамида, получая альдегид 24, который затем превращают в сложный эфир 25 с помощью триэтилфосфонацетата. Восстановлением эфирной группы получают спирт 26, который защищают путем образования ацеталя 27, который теперь можно вновь металлировать и обрабатывать диметилформамидом, получая альдегид 28. Конденсацией соединения 28 с циклогеранилфосфонийилидом и последующей обработкой кислотой получают спирт 29. Затем спирт 29 окисляют до альдегида 30 с помощью двуокиси марганца, подвергают воздействию метиллития и вновь окисляют двуокисью марганца, получая метилкетон 31. Путем последующего удлинения цепи с помощью триэтилфосфонацетата получают требуемый материал в виде сложного эфира 32, из которого в результате гидролиза получают кислоту. Другие аналоги могут быть получены подобным же образом (см. примеры).

На схеме 6 альдегид 24 подвергают сочетанию с циклогеранилфосфонийилидом 10, получая соединение 33, которое избирательно металлируют и подвергают воздействию диметилформамида, получая альдегид 34. Путем последующего удлинения цепи с помощью триэтилфосфонацетата получают требуемый материал в виде сложного эфира 35, из которого в результате гидролиза получают кислоту.

На схемах 8 и 9 показаны предпочтительные способы получения соединений формулы I, где связь C₇-C₈ является тройной связью.

На схеме 8 альдегид 42 подвергают сочетанию путем реакции Виттига-Хорнера с этиловым эфиром 4-(диэтоксифосфонил)-3-метилбут- 2-еновой кислоты в присутствии основания, например NaH, для получения сложного эфира 43.

2,2,6-триметилциклогексанон подвергают взаимодействию с триметилсилилацетиленом (ТМС-ацетилен) с использованием сильного основания, например бутиллития. В результате удаления воды с помощью реагента Бургесса (гидроксид метоксикарбонилсульфамоилтриэтиламмония, внутренняя соль) и удаления силильной защитной группы с помощью фторида тетрабутиламмония получают 2-этинил-1,3,3-триметил-1-циклогексен.

Это производное циклогексена подвергают сочетанию со сложным эфиром 43, используя в качестве катализатора комплекс Pd(Ph₃P)₄/CuI и пиперидин в качестве растворителя. Получившийся сложный эфир затем подвергают гидролизу для получения кислоты III.

На схеме 9 2-этинилбензиловый спирт (соединение 44, где R обозначает H) подвергают взаимодействию с триметилсилилхлоридом. Защищенный спирт (44, R обозначает SiMe₃) подвергают взаимодействию с 2,2,6-триметилциклогексаноном после депротонирования с помощью бутиллития, получая продукт присоединения 45, где R' обозначает SiMe₃. Путем удаления силильной защитной группы c помощью основания, например водного гидроксида калия, с последующим ацетилированием ацетилхлоридом и триэтиламином получают ацетат 45 (R' обозначает ацетил).

Воду удаляют из производного циклогексанола 45 путем обработки реагентом Бургесса, получая соответствующее производное циклогексена. Далее проводят гидролиз ацетильной группы и окисление с помощью MnO₂ первичного спирта, получая альдегид 46. Альдегид 46 подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 4- (диэтоксифосфонил)-3-метилбут-2-еновой кислоты в реакции Виттига-Хорнера, получая кислоту III после гидролиза ее соответствующего эфира.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В данных примерах концентрирование включает выпаривание растворителя с помощью роторного испарителя при 40^oC и в вакууме при 20 мм рт.ст. Аббревиатура ЖХВР относится к жидкостной хроматографии высокого разрешения с использованием хроматографа Waters Prep. 500 с кремниевыми картриджами. Все промежуточные и конечные продукты характеризовали с помощью H-ЯМР-спектроскопии.

Пример 1 Получение (2E,4E,6Z,8E)-3,6,7-триметил-9-(2,6,6-триметил-1- циклогексен -1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновой кислоты (Полностью-Е)-этил-3-метил-5-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)- 2,4-пентадиеноат (соединение 1; R₁ обозначает Me; 13,1 г) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и затем добавляли к свежеприготовленному раствору диизопропиламида лития (1,2 экв. по отношению к исходному сложному эфиру диизопропиламина и н-бутиллития; 1,6M в гексанах), растворенному в тетрагидрофуране (100 мл) при -70^oC. Образовавшийся раствор дополнительно перемешивали в течение 1 ч при этой температуре и затем обрабатывали метилйодидом (10 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный хлорид амммония, и органические материалы отделяли путем экстракции смесью гексан/этилацетат (4:1). При удалении растворителей в вакууме получали алкилированный продукт (14 г) в виде масла. Этот материал растворяли в метаноле (100 мл), содержащем метоксид натрия (10 мл; 4,6М в метаноле), и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После указанного промежутка времени смесь охлаждали до комнатной тем