Каскадные полимерные комплексы, исходные соединения и фармацевтическая композиция

Каскадные полимерные комплексы, исходные соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые каскадные полимерные комплексы, содержащие а) комплексообразующие лиганды общей формулы I A-{X-[Y-(Z-<W-K_{>z)у]x}a, в которой обозначают: А - азотсодержащее каскадное ядро основной мультиплетности а, Х и Y - независимо друг от друга простую связь или повторяющееся в каскаде звено повторяющейся мультиплетности х, соответственно у, Z и W - независимо друг от друга повторяющееся в каскаде звено повторяющейся мультиплетности z, соответственно w, К - остаток комплексообразователя, а - число от 2 до 12, х, у, z и w - независимо друг от друга числа от 1 до 4, при условии, что по меньшей мере два повторяющихся звена различны и при этом произведение мультиплетностей 16axyzw64, б) по меньшей мере 16 ионов элемента порядковых номеров 57-83, в) при необходимости катионы неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот, а также г) при необходимости ацилированные концевые аминогруппы. Новые соединения являются ценными соединениями для диагностики и терапии. Они отличаются хорошей переносимостью и высокой действенностью прежде всего для распознавания и локализации болезней сосудов. Описываются также исходные соединения и фармацевтическая композиция для вышеуказанного назначения. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.}

Изобретение относится к предмету, охарактеризованному в формуле изобретения, т. е. к каскадным полимерным комплексам, к средствам, содержащим эти соединения, применению комплексов в диагностике и терапии, а также получению этих соединений и средств.

Применяемые в медицине в настоящее время контрастные вещества для современных способов, формирующих изображение, ЯМР-томографии (MRI) и компьютерной томографии (CT) [Magnevist, ProHance, Ultravist и ] распределяются по всему внеклеточному пространству тела (внутрисосудистому и промежуточному пространству). Эта область распределения занимает около 20% объема тела.

Внеклеточные MRI-контрастные вещества были впервые успешно применены при диагностике церебральных и спинномозговых заболеваний, так как при этом возникает совершенно особая ситуация в отношении регионального пространства распределения. В головном и спинном мозге внеклеточные контрастные вещества в здоровой ткани не могут покидать внутрисосудистое пространство вследствие гематоэнцефалического барьера. В случае болезненных процессов с нарушением гематоэнцефалического барьера (например, злокачественных опухолей, воспалений, демиелинизированных заболеваний и т.д.) внутри мозга возникают области с повышенной проницаемостью кровеносных сосудов для этих внеклеточных контрастных веществ (Schmiedl et al., MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic glomas: application of small and large molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991). Это нарушение проницаемости сосудов позволяет отличать больную ткань с высокой контрастностью от здоровой ткани.

Однако вне головного и спинного мозга такой барьер проницаемости для вышеуказанных контрастных веществ отсутствует (Canty et al., First-pass entry of nonionic contrast agent into the myocarbial extravascular space. Effects on radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84: 2071, 1991). Вследствие этого накопление контрастного вещества зависит уже не от проницаемости сосуда, а лишь от величины внеклеточного пространства в соответствующей ткани. Отграничение сосудов от окружающего межуточного пространства при применении этих контрастных веществ невозможно.

Особенно для изображения сосудов было бы интересно контрастное вещество, которое распределяется исключительно в сосудистом пространстве. Такой агент кровяного депо должен позволить отграничивать с помощью ЯМР-томографии ткань, хорошо снабжаемую кровью, от ткани, плохо снабжаемой кровью, и тем самым диагностировать ишемию. При применении сосудистого контрастного вещества можно было бы отграничить также и инфарцированную ткань вследствие ее анемии от окружающей здоровой или ишемической ткани. Это имеет особое значение, если, например, нужно отличить инфаркт миокарда от ишемии.

До сих пор большинство пациентов с подозрением на сердечно-сосудистое заболевание (а это заболевание является наиболее частой причиной смерти в западных индустриальных странах) должны подвергаться инвазивным диагностическим исследованиям. В ангиографии в настоящее время применяется прежде всего рентгенодиагностика с помощью йодсодержащих контрастных веществ. Эти исследования обладают различными недостатками: они связаны с риском лучевой нагрузки, а также с неприятностями и нагрузками, которые прежде всего обусловлены тем, что йодсодержащие контрастные вещества в сравнении с ЯМР-контрастными веществами должны применяться в гораздо более высоких концентрациях.

Поэтому существует потребность в ЯМР-контрастных веществах, способных маркировать сосудистое пространство (агенты кровяного депо). Эти соединения должны отличаться хорошей переносимостью и высокой действенностью (сильное увеличение интенсивности сигнала при ЯМР-томографии).

Попытки по меньшей мере частичного решения этих проблем путем применения комплексообразователей, которые связывают макро- или биомолекулы, имели до сих пор лишь ограниченный успех.

Так, например, число парамагнитных центров в комплексах, описанных в заявках на европейский патент N 0088695 и N 0150844, недостаточно для удовлетворительного формирования изображения.

При увеличении числа необходимых ионов металла путем многократного введения комплексообразующих единиц в макробиомолекулу сродство и/или специфичность этой биомолекулы ухудшается до недопустимо низкого уровня [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].

В принципе макромолекулы могут быть пригодны в качестве контрастных веществ для ангиографии. Однако альбумин-GdDTPA (Radiology 1987; 162: 205), например, за 24 часа после внутривенной инъекции крысе накапливается в печеночной ткани в количестве, составляющем почти 30% дозы. Кроме того, за 24 часа выводится лишь 20% дозы.

Макромолекула полилизин-GdDTPA (заявка на европейский патент, N 0233610) оказалось также пригодной в качестве агента кровяного депо. Однако из-за условий получения это соединение состоит из смеси молекул различной величины. В опытах на крысе по выделению этого соединения из организма удалось показать, что эта макромолекула выводится в неизменном виде через почку в результате гломерулярной фильтрации. Но полилизин-GdDTPA также может содержать, из-за условий его синтеза, макромолекулы, которые настолько большие, что они при гломерулярной фильтрации не могут пройти через капилляры почки и поэтому остаются в организме.

Описаны также и макромолекулярные контрастные вещества на основе гидроокиси углеводов, например декстрана (заявка на европейский патент, публикация N 0326226). Недостаток этих соединений состоит в том, что они, как правило, содержат лишь около 5% парамагнитных катионов, усиливающих сигнал.

Описанные в заявке на европейский патент N 0430863, а также в выложенной заявке на германский патент DE 4344460 полимеры уже представляют собой шаг на пути к агентам кровяного депо, так как они не имеют характерной дня вышеупомянутых полимеров неоднородности в отношении размера и молекулярной массы. Тем не менее они, подобно описанным Винером и др. в одной публикации в "Magnetic Resonance in Medicine" от января 1994 года (стр. 1-8) соединениям, все еще оставляют желать лучшего относительно полного выделения, переносимости и/или действенности.

Поэтому задачей настоящего изобретения являются новые диагностические вещества прежде всего для распознавания и локализации болезней сосудов, не имеющие указанных недостатков. Поставленная задача решается с помощью настоящего изобретения.

Неожиданным образом было установлено, что комплексы, состоящие из азотсодержащих каскадных полимеров с комплексообразующими лигандами, по меньшей мере 16 ионов одного элемента порядковых номеров 20-29, 39, 42, 44 или 57-83, а также при необходимости катионов неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот и содержащие при необходимости ацилированные аминогруппы, пригодны для получения ЯМР- и рентгеновских диагностических средств, при этом они не имеют названных недостатков.

Комплексообразующие каскадные полимеры согласно изобретению могут быть описаны общей формулой I A-{X-[Y-(Z-<W-K_{>z)y]x}a в которой обозначают: A - азотсодержащее каскадное ядро основной мультиплетности a, X и Y - независимо друг от друга простую связь или повторяющееся в каскаде звено повторяющейся мультиплетности x или соответственно y, Z и W - независимо друг от друга повторяющееся звено каскада повторяющейся мультиплетности z, соответственно w, K - остаток комплексообразователя, a - цифры от 2 до 12, x, y, z и w - независимо друг от друга цифры от 1 до 4, при условии, что по меньшей мере два повторяющихся звена различны и для произведения мультиплетностей справедливо 16 axyzw 64.}

В качестве каскадного ядра A пригодны: атом азота, , , , , , в которых обозначают: m и n - цифры от 1 до 10, p - цифры от 0 до 10, U¹ обозначает Q¹ или E, U² обозначает Q¹ или E, причем E имеет значение группы в которой обозначают: o - цифры от 1 до 6, Q¹ - атом водорода или Q² и Q² - прямую связь, M - C₁-C₁₀-алкиленовую цепь, при необходимости прерванную 1-3 атомами кислорода и/или при необходимости замещенную 1-2 оксигруппами, R⁰ - разветвленный или линейный C₁-C₁₀-алкильный остаток, нитро- амино-, карбоксильную группу или причем число Q² соответствует основной мультиплетности a.

Простейший случай каскадного ядра представляет атом азота, три связи которого (основная мультиплетность a = 3) в первом "внутреннем слое (генерация) заняты тремя воспроизводимыми звеньями X, соответственно Y (если X обозначает прямую связь), соответственно Z (если X и Y каждый обозначает прямую связь); иными словами: три водородных атома аммиака, т.е. лежащего в основе инициирования каскада A(H)_a = NH₃, замещены тремя повторяющимися звеньями X, соответственно Y, соответственно Z. Содержащееся в каскадном ядре A число ² отражает при этом основную мультиплетность a.

Повторяющиеся звенья X, Y, Z и W содержат -NQ¹Q²-группы, в которых Q¹ обозначает атом водорода или Q¹ и Q² обозначают прямую связь. Содержащееся в соответствующем воспроизводимом звене (например, X) число Q² соответствует воспроизводимой мультиплетности этого звена (например, x в случае X). Произведение axyzw всех мультиплетностей указывает число связанных в каскадном полимере остатков K комплексообразователя. Полимеры согласно изобретению содержат минимально 16 и максимально 64 остатка K в молекуле, которые могут связывать соответственно от одного до максимально трех (в случае двухвалентных ионов), предпочтительно один ион элемента вышеназванных порядковых номеров.

Последняя генерация, т.е. связанная с остатками K комплексообразователя воспроизводимая единица W, связана с K через NH-группы (-NQ¹Q² с Q¹ в значении атома водорода и Q² в значении простой связи), в то время как предшествующие воспроизводимые звенья могут быть связаны друг с другом как через NHQ²-группы (например, в результате реакций ацилирования), так и через NQ²Q²-группы (например, в результате реакций алкилирования).

Каскадные полимерные комплексы согласно изобретению имеют максимально 10 генераций (т. е. молекула также может содержать более одной из соответствующих воспроизводимых звеньев X, Y и Z), предпочтительно, однако, от 2 до 4 генераций, причем по меньшей мере два воспроизводимых звена в молекуле являются различными.

Предпочтительными каскадными ядрами A являются такие, которые подпадают под вышеприведенные общие формулы, в которых обозначают: m - цифры 1-3, особо предпочтительно цифру 1, n - цифры 1-3, особо предпочтительно цифру 1, p - цифры 0-3, особо предпочтительно цифру 1, o - цифру 1, M - группу -CH₂-, -CO- или -CH₂CO- и R⁰ - группу - CH₂NU¹U²-CH₃- или NO₂.

В качестве других предпочтительных каскадных инициаторов A(H)_a следует, например, назвать (в скобках указана основная мультиплетность "a" для случая последующего моно- и дизамещения, служащего для построения очередной генерации): трис(аминоэтил)амин (a = 6, соответственно 3); трис(аминопропил)амин (a = 6, соответственно 3); диэтилентриамин (a = 5, соответственно 3); триэтилентетрамин (a = 6, соответственно 4); тетраэтиленпентамин (a = 7, соответственно 5); 1,3,5-трис(аминометил)бензол (a = 6, соответственно 3); триамид тримезиновой кислоты (a = 6, соответственно 3); 1,4,7-триазациклононан (a = 3); 1,4,7,10-тетраазациклододекан (a = 4); 1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан (a = 5); 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (a = 4); 1,4,7,10,13,16-гексаазациклооктадекан (a = 6); 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-декаазациклотриаконтан (a = 10); тетеракис(аминометил)метан (a = 8, соответственно 4); 1,1,1-трис(аминометил)этан (a = 6, соответственно 3); трис(аминопропил)нитрометан (a = 6, соответственно 3); 2,4,6-триамино-1,3,5-триазин (a = 6, соответственно 3); амид 1,3,5,7-адамантатантетракарбоновой кислоты (a = 8, соответственно 4); амид 3,3',5,5'-дифенилового эфира тетракарбоновой кислоты (a = 8, соответственно 4); амид 1,2-бис[феноксиэтан]-3',3'',5',5''-тетракарбоновой кислоты (a = 8, соответственно 4); 1,4,7,10,13,16,21,24-октаазабицикло[8.8.8]гексакозан (a = 6).

Следует указать на то, что определение A в качестве каскадного ядра и, следовательно, разделение каскадного ядра и первой воспроизводимой единицы может быть выбрано чисто формально и тем самым независимо от действительной синтетической структуры желательных каскадных полимерных комплексов. Так, например, можно рассматривать применяемый в примере 4 трис(аминоэтил)амин как каскадное ядро (сравни первую указанную для A общую формулу, в которой m = n = p = 1, U¹ = E, где "o" имеет значение цифры 1 и U¹ = U² = Q²), но также и как атом азота (=каскадное ядро A), который имеет в качестве первой генерации три воспроизводимые звенья: (сравни определение E).

Каскадовоспроизводимые звенья X, Y, Z и W определяют независимо друг от друга через E , , в которых обозначают U¹ обозначает Q¹ или E, U² обозначает Q² или E, причем E имеет значение группы где обозначают: o - цифры от 1 до 6, Q¹ - атом водорода или Q², Q² - прямую связь, U³ - C₁-C₂₀-алкиленовую цепь, при необходимости прерванную 1-10 атомами кислорода и/или от 1 до 2 -N(CO)_q-R²-, 1-2 фениленовыми и/или 1-2 фениленокси-остатками и/или при необходимости замещенную 1-2 оксо, тиоксо-, карбокси-, ₁-C₅-алкилкарбокси-, C₁-C₅-алкокси-, гидрокси-, C₁-C₅-алкильными группами причем обозначают: q - цифры 0 или 1 и R² - атом водорода, метиловый или этиловый остаток, при необходимости замещенный 1-2 гидроксигруппами или 1 карбоксигруппой, L атом водорода или группу V метиленовую группу , если U⁴ одновременно обозначает прямую связь или группу M и U⁵ имеет одно из значений U³, или V группу , если U⁴ и U⁵ одновременно идентичны и обозначают прямую связь или группу M.

Предпочтительными повторяющимися в каскаде звеньями, X, Y, Z u W являются такие звенья, у которых в вышеназванных общих формулах остаток U³ обозначает -CO-, -COCH₂OCH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CONHC₆H₄-, -COCH₂CH₂CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO-, -COCH₂CH₂CH₂CH₂CO-, остаток U⁴ обозначает прямую связь, -CH₂CO-, остаток U⁵ обозначает прямую связь -(CH₂)₄-, -CH₂CO-, -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄-, CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂- остаток E обозначает группу Примеры названных воспроизводимые звенья каскада X, Z и W включают: -CH₂CH₂NH-; -CH₂CH₂N<;2)₄NH-; -COCH(N<)(CH_)4N<;2OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N<)_{, -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<); -COCH2NH-; -COCH2N<;2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<); -COCH2OCH2CONH-C6H4- CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2OCH2CONH-C6H4- CH[CH2CON(CH2CH2N<)]2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4- CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4- CH[CH2CON(CH2CH2N<)]2; -CONH-C6H4- CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -CONH-C6H4- CH[CH2CON(CH2CH2N<)]2; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<; Остатки K комплексообразователя описываются общими формула IA и IB в которых обозначают: R¹ независимо друг от друга атом водорода или эквивалент иона металла порядковых номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83, R² - атом водорода, метиловый или этиловый остаток, при необходимости замещенный 1-2 гидроксигруппами или 1 карбоксигруппой, R³ - группу R⁴ - линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C1-C30-алкильную цепь, при необходимости прерванную 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой, 1 фениленоксигруппой и/или при необходимости замещенную 1-5 гидрокси, 1-3 карбокси-, 1 фенильной группой (группами), R⁵ - атом водорода или R⁴, U⁶ - линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C1-C20-алкиленовую группу, при необходимости содержащую 1-5 имино-, 1-3 фенилен-, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидо, 1-2 гидразид-, 1-5 карбонил, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкилимино-, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или при необходимости замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо, 1-3 карбокси, 1-5 карбоксиалкильными, 1-5 сложноэфирными и/или 1-3 аминогруппами, причем содержащиеся при необходимости фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновыми или 1-2 гидроксигруппами, T - группу -CO-, -NHCO- или -NHCS- и - место присоединения к концевым атомам азота последней генерации воспроизводимого звена W.}

Предпочтительными остатками комплексообразователя K являются такие, у которых в вышеназванной формуле (IA) C₁-C₂₀, предпочтительно C₁-C₁₂-алкиленовая цепь, указанная для U⁶, содержит группы -CH₂-, -CH₂NHCO-, -NHCOCH₂O-, -NHCOCH₂OC₆H₄-, - N(CH₂CO₂H)-, -NHCOCH₂C₆H₄-. -NHCSNHC₆H₄, -CH₂OC₆H₄-, -CH₂CH₂O-, и/или замещена группами -COOH, -CH₂COOH.

В качестве примеров для U⁶ необходимо назвать следующие группы: -CH₂-; -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -C₆H₄-, -C₆H₁₀-, -CH₂C₆H₅-, -CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)- C₆H₄-, -CH₂NHCOCH₂OCH₂-, -CH₂NHCOCH₂C₆H₄-, -CH₂NHCSNH-C₆H₄-CH(CH₂COOH)CH₂-, -CH₂OC₆H₄-N(CH₂COOH)CH₂-, -CH₂NHCOCH₂O(CH₂CH₂O)₄- C₆H₄-, -CH₂O-C₆H₄-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, , В качестве примеров для R⁴ необходимо назвать следующие группы: -CH₃, -C₆H₅, -CH₂-COOH, -CH₂-C₆H₅, -CH₂-O-(CH₂CH₂-O-)₆CH₃-CH₂-OH. Если заявляемое согласно изобретению средство предназначено для применения в ЯМР-диагностике, то центральный ион комплексной соли должен быть парамагнитным. Такими ионами являются, в частности, двух- и трехвалентные ионы элементов порядковых номеров 21-29, 42, 44 и 58-70. Подходящими являются, например, ионы хрома (III), железа (II), кобальта (II), никеля (II), меди (II), празеодима (III), неодима (III), самария (III) и иттербия (III). Благодаря очень сильному магнитному моменту особенно предпочтительны ионы гадолиния (III), тербия (III), диспрозия (III), гольмия (III), эрбия (III), марганца (II) и железа (III).

Если заявляемое согласно изобретению средство предназначено для рентгеновской диагностики, то центральный атом должен быть производным от элемента более высокого порядкового номера, чтобы обеспечить достаточное поглощение рентгеновских лучей. Было установлено, что для этой цели пригодны диагностические средства, содержащие физиологически приемлемую комплексную соль с центральными ионами, производными от элементов порядковых номеров 21-29, 39, 42, 44, 57-83. Таким ионом является, например, лантан (III) и вышеназванные ионы серии лантанидов.

Каскадные полимерные комплексы согласно изобретению содержат по меньшей мере 16 ионов элемента вышеназванного порядкового номера.

Остальные кислые атомы водорода, т.е. такие, которые не замещены центральным ионом, могут быть при необходимости полностью или частично заменены катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.

Пригодными неорганическими катионами являются, например, ионы лития, калия, кальция, магния и особенно натрия. Подходящими катионами органических оснований являются, между прочим, катионы первичных, вторичных или третичных аминов, таких как, например, этаноламин, диэтаноламин, морфолин, глюкамин, N,N-диметилглюкамин и особенно N-метилглюкамин. Приемлемыми катионами аминокислот являются, например, катионы лизина, аргинина и орнитина, а также амиды, как правило, кислых или нейтральных аминокислот.

Предлагаемые изобретением соединения, имеющие молекулярный вес от 10000 до 80000 D, предпочтительно от 15000 до 40000 D, обладают вышеуказанными полезными свойствами. Они содержат необходимое для их применения большое число ионов металла, устойчиво связанных в комплекс.

Они накапливаются в областях с повышенной проницаемостью сосудов, таких как опухоли, позволяют делать выводы о перфузии тканей, дают возможность определять объем крови в тканях, избирательно сокращать время релаксации, соответственно плотность крови и давать наглядное представление о проницаемости кровяных сосудов. Такая физиологическая информация не может быть получена путем применения внеклеточных контрастных веществ, как например Gd-DTPA [Magnevist] . С этой точки зрения для предлагаемых соединений и в современных способах, формирующих изображение ЯМР-томографии и компьютерной томографии, открываются такие области применения, как: более специфический диагноз злокачественных опухолей, ранний терапевтический контроль при цитостатической, противовоспалительной или сосудорасширяющей терапии, раннее распознавание тканей с недостаточным кровоснабжением (например, в миокарде), ангиография при сосудистых заболеваниях и распознавание и диазноз (стерильных или инфекционных) воспалений.

Каскадные полимерные комплексы согласно изобретению с успехом могут быть применены также и для (интерстициальной и внутривенной) лимфографии.

Еще одним преимуществом каскадных полимерных комплексов согласно изобретению в сравнении с внеклеточными контрастными веществами, такими как Gd-DTPA [Magnevist] , является их более высокая эффективность в качестве контрастных веществ для ЯМР-томографии (более высокая релаксация), что приводит к заметному уменьшению диагностически необходимой дозы. Одновременно контрастные вещества согласно изобретению могут быть приготовлены в виде растворов изоосмолярных по отношению к крови, благодаря чему они уменьшают осмотическую нагрузку организма, что находит свое отражение в пониженной токсичности вещества (более высокий токсический порог). Меньшие дозы и более высокий порог приводят к значительному повышению надежности применения контрастных веществ в современных способах формирования изображения.

В сравнении с макромолекулярными контрастными веществами на основе гидратов углеводов, например декстрана (заявка на европейский патент N 0326226), которые, как уже упоминалось, содержат, как правило, лишь около 5% сигналоусиливающих парамагнитных катионов, предлагаемые согласно изобретению полимерные комплексы содержат, как правило, около 20% парамагнитных катионов. Благодаря этому макромолекулы согласно изобретению вызывают намного большее усиление сигнала на молекулу, что одновременно приводит к значительному снижению необходимой для ЯМР-томографии дозы в сравнении с макромолекулярными контрастными веществами на основе гидратов углеводов.

С помощью полимерных комплексов согласно изобретению удалось сконструировать и получить макромолекулы таким образом, что они имеют единообразно определенный молекулярный вес. Тем самым оказалось возможным управлять величиной макромолекул таким образом, что макромолекулы получаются достаточно большими, чтобы они лишь медленно могли покидать полость сосуда, но одновременно и достаточно малыми, чтобы они еще могли проходить через капилляры почки, имеющие размер от 300 до 800 .

В сравнении с другими упомянутыми полимерными соединениями из уровня техники каскадные полимерные комплексы согласно изобретению отличаются улучшенной выводимостью из организма, более высокой эффективностью, большей стабильностью и/или лучшей переносимостью.

Еще одно преимущество настоящего изобретения состоит в том, что благодаря изобретению стали доступны комплексы с гидрофильными или липофильными, макроциклическими или открытоцепными, низкомолекулярными или высокомолекулярными лигандами. Это открывает возможность управления переносимостью и фармакокинетикой этих полимерных комплексов путем химического замещения.

Способ получения каскадных полимерных комплексов согласно изобретению осуществляют таким образом, что соединения общей формулы I' A-{X-[Y-(Z-(W-_w)_z)_y]_x}_a (I) в которой обозначают: A - азотсодержащее каскадное ядро основной мультиплетности a, X и Y - независимо друг от друга простую связь или воспроизводимое звено каскада воспроизводимой мультиплетности x, соответственно y, Z и W - независимо друг от друга воспроизводимое звено каскада воспроизводимой мультиплетности z, соответственно w, a - цифры от 2 до 12, x, y, z и w - независимо друг от друга цифры от 1 до 4 и - место присоединения концевых NH-групп последней генерации воспроизводимого звена W, при условии, что по меньшей мере два воспроизводимых звена различны и что для произведения мультиплетностей справедливо 16 axyzw 64, подвергают взаимодействию с комплексом или комплексообразователем K общей формулы I'A или I'B в которых обозначают: R¹ - независимо друг от друга атом водорода или эквивалент иона металла порядковых номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83 или кислотозащитную группу, R² - атом водорода, метиловый или этиловый остаток, при необходимости замещенный 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой (группами), R³ - группу , R⁴ - линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-C₃₀-алкильную цепь, при необходимости прерванную 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой, 1 фениленоксигруппой и/или при необходимости замещенную 1-5 гидрокси, 1-3 карбокси-, 1 фенильной группой (группами), R⁵ - атом водорода или R⁴, U⁶ - линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщеннную C₁-C₂₀-алкиленовую группу, при необходимости содержащую 1-5 имино- , 1-3 фениленовые, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидные, 1-2 гидразидные, 1-5 карбонильные, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкиалкилимино-, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или при необходимости замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкильными, 1-5 сложноэфирными и/или 1-3 аминогруппами, причем содержащиеся при необходимости фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновыми или 1-2 гидроксигруппами, T' - группу -C*O-; -COOH-; -N=C=O- или -H=C=S- и C*O - активированную карбоксильную группу, при условии, что, поскольку K' обозначает комплекс, по меньшей мере два (в случае двухвалентных металлов) или три (в случае трехвалентных металлов) заместителя R¹ обозначает один эквивалент иона металла вышеназванных элементов и что при необходимости могут присутствовать другие карбоксильные группы в форме их солей с неорганическими и/или органическими основаниями, аминокислотами или амидами аминокислот, в случае необходимости отщепляют имеющиеся защитные группы, если они имеются, полученные таким образом каскадные полимеры - поскольку K' обозначает комплексообразователь - подвергают взаимодействию известным образом с по меньшей мере одной окисью или солью металла элемента порядковых номеров 20-29, 39, 42, 44 или 57-83 и затем при необходимости полностью или частично замещают еще имеющиеся в полученных, таким образом, каскадных полимерных комплексах кислые атомы водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот и ацилируют в случае необходимости имеющиеся свободные концевые аминогруппы, если они еще имеются, при желании до или после комплексования металла.

Следующий аспект настоящего изобретения представляют новые соединения общей формулы I'A в которой обозначают: R¹ - независимо друг от друга атом водорода или эквивалент иона металла порядковых номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83 или кислотозащитную группу, R² - атом водорода, метиловый или этиловый остаток, при необходимости замещенный 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой (группами), R³ - группу , R⁴ - линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-C₃₀-алкильную цепь, при необходимости, прерванную 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой, 1 фениленоксигруппой и/или при необходимости замещенную 1-5 гидрокси-, 1-3 карбокси-, 1 фенильной группой (группами), U⁶ - линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-C₂₀-алкиленовую группу, при необходимости содержащую 1-5 имино-, 1-3 фениленовые, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидные, 1-2 гидразидные, 1-5 карбонильные, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкилимино-, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы, и/или 1-5 атомов азота, и/или при необходимости замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкильными, 1-5 сложноэфирными и/или 1-3 аминогруппами, причем содержащиеся при необходимости фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбокси, 1-2 сульфоновыми или 1-2 гидроксигруппами, T' - группу -C*O; -COOH-, -N=C=O- или -N=C=S и C*O - активированную карбоксильную группу.

Они являются важными промежуточными продуктами при получении каскадных полимерных комплексов общей формулы I.

В качестве примера активированной карбонильной группы C*O в комплексах или соответственно в комплексообразователях K' необходимо назвать ангидрид, сложный п-нитрофениловый эфир, сложный эфир имида N-гидроксисукцинимида, сложный пентафторфениловый эфир и хлорангидрид кислоты.

Предпринимаемое для введения звеньев комплексообразователя присоединение или ацилирование проводят с субстратами, которые содержат желаемые заместители K (возможно, присоединенные к удаляемой группе) или из которых заданный заместитель образуется в результате реакции.

В качестве примера реакций присоединения следует назвать превращение изоцианатов и изотиоцианатов, причем превращение изоцианатов проводят предварительно в апротонных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), метиленхлорид, при температурах между 0 и 100^oC, предпочтительно между 0 и 50^oC, в случае необходимости при добавлении органического основания, такого как триэтиламин, пиридин, лутидин, N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин. Взаимодействие с изотиоцианатами проводят, как правило, в растворителях, как, например, вода или низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол или их смеси, ДМФ или смеси из ДМФ и воды, при температурах между 0 и 100^oC, предпочтительно между 0 и 50^oC, в случае необходимости при добавлении органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, пиридин, лутидин, N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин, или гидроокисей щелочно-земельных, щелочных металлов, таких как гидроокиси лития, натрия, калия, кальция, или их карбонатов, как например карбонат магния.

В качестве примеров реакций ацилирования следует назвать превращение свободных карбоновых кислот по известным специалисту методам [например, J.P. Greenstein, M.Winitz, Chemistry of the Amino Acids, Jonn Wiley & Sons, N.Y. (1961), S. 943-945] . Однако оказалось целесообразным переводить карбоксильную группу перед реакцией ацилирования в активированную форму, такую как, например, ангидрид, активный сложный эфир или хлорангидрид [например, E.Gross, J.Meienhofer, The Peptides, Academic Press, N.Y. (1979), Vol. 1, S. 65-314; N.F. Albertson, Org. React. 12, 157(1962)].

В случае взаимодействия с активным сложным эфиром следует обратиться к известной специалисту литературе [например, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band E 5 (1985), 633]. Это взаимодействие может проводиться при условиях, указанных выше для реакции ангидрида. Могут быть использованы также и апротонные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ.

В случае взаимодействий с хлорангидридом применяют только апротонные растворители, например метиленхлорид, хлороформ, толуол или ТГФ, при температурах между -20 и 50^oC, предпочтительно между 0 и 30^oC. Остальная информация в известной специалисту литературе [например, Houden-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, (1974), Band 15/2, S. 355-364].

В случае, если R1' обозначает кислотозащитную группу, применяют низшие алкильные, арильные и аралкильные группы, например метил, этил, пропил, бутил, фенил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, бис-(п-нитрофенил)-метил, а также триалкилсилильные группы.

Необходимое в некоторых случаях отщепление защитных групп проводят изве