Производные тиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточное соединение

Производные тиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточное соединение

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным тиазола формулы I, где R¹ обозначает группу формулы (а), (b), (с), R² обозначает группу формулы (d), где Het обозначает пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая замещена ⁹ и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом кислорода, R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил, R⁴ обозначает водород, фенил, R⁵ - R⁸ независимо друг от друга обозначает водород, R⁹ обозначает группу формулы (е) и (f), R¹⁰ обозначает фенил, а-i обозначает 0 или целое положительное число, т.е. а и b = 0-4, d = 0 или 1, причем f = 0, когда d = 0, сумма с, d и е равна 1 и 4, f и h = 0 или 1, причем i 0, когда h = 1, а сумма g, h и i равна 2 и 5, и их фармацевтически приемлемые соли. Промежуточные соединения формулы II, где R¹ и R³ указаны выше, при условии, когда соединение II является кислотой или эфиром, где R¹ обозначает (b), (c), то R³ не является водородом или метилом. Способ получения соединения формулы I путем взаимодействия соединения формулы II с амином формулы III или его солью. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью подавлять связывание адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами, включающая соединение формулы I и терапевтически приемлемый носитель. 4 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным тиазола. Эти производные подавляют связывание адгезивных белков с поверхностью клеток различных типов под влиянием взаимодействий клетка-клетка и клетка-матрикс.

Объектом изобретения являются производные тиазола формулы I где R¹ обозначает группу формулы R² обозначает группу формулы где Het обозначает 5-8-членную гетероциклическую систему, которая замещена остатком R⁹ и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом N, О или S, R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил или гетероарил, R⁴ обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил или циклоалкил или же R⁷ и R⁸ совместно с атомами N, с которыми они связаны, образуют 5-8-членный гетероцикл, который может быть замещен алкилом, R⁹ обозначает группу формулы или -(CH₂)_g-(O)_h-(CH₂)_i-COOH R¹⁰ обозначает арил, аралкил, гетероциклил или остаток -аминокислоты, присоединенный через аминогруппу, a-i каждый обозначает ноль или целое положительное число, вследствие чего каждый из а и b независимо друг от друга обозначает число от нуля до 4, d обозначает ноль или 1, причем f обозначает ноль, когда d обозначает ноль, сумма с, d и e составляет 1 и 4, f и h каждый независимо друг от друга обозначает ноль или 1, причем i не обозначает ноль, когда h обозначает 1, а сумма g, h и i составляет 2 и 5, и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры являются новыми продуктами, обладающими ценными фармакологическими свойствами. Они, в частности, подавляют связывание адгезивных белков, таких, как фибриноген, витронектин, фактор фон Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин и остеопонтин, с витронектиновыми рецепторами (например, такими, как _v3, _v5, _v6, _v8 и т.д.) на поверхности клеток различных типов. Таким образом, указанные соединения влияют на взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрикс. Они могут быть использованы в качестве антагонистов витронектинового рецептора при профилактике или лечении новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие сосудистого вмешательства, псориаза, артрита, фиброза, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибами.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их вышеупомянутые соли и эфиры как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения этих соединений, промежуточных продуктов, фармацевтических композиций, лекарственных средств, которые содержат эти соединения, их соли или эфиры, применение указанных соединений, сольватов и солей в качестве лекарственных средств, прежде всего при профилактике и/или терапии заболеваний, например, при лечении или профилактике новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, фиброза, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибами, и применение упомянутых соединений и их солей при приготовлении лекарственных средств для лечения и профилактики, например, новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибами.

В настоящем описании термин "алкил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, предпочтительно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примеры прямоцепочечных и разветвленных алкильных C₁-C₈групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентилов, изомеры гексилов, изомеры гептилов и изомеры октилов, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.

Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода, предпочтительно циклоалкильное кольцо с 5-7 атомами углерода. Примерами C₃-C₈циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил.

Термин "алкоксигруппа", используемый отдельно или в сочетании, обозначает остаток простого алкилового эфира, в котором значение термина "алкил" указано выше. Примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси и этокси.

Термин "арил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает фенильную или нафтильную группу, которая необязательно несет один или несколько заместителей, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил, аминогруппу и т.п., и примерами которой являются фенил, п-толил, 4-метоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-гидроксифенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Предпочтительны фенилы и хлорфенилы, прежде всего фенил и орто-, мета- и пара-монохлорфенилы.

Термин "аралкил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает алкильную или циклоалкильную группу, описанную выше, в которой один атом водорода замещен арильной группой, описанной выше, такую, как бензил, 2-фенилэтил и т.п., предпочтительно бензил.

Термин "Het" обозначает гидроциклическую систему в R², т.е. насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-8-членный гетероцикл, который несет группу R⁹ в качестве заместителя и который может, помимо атома азота, содержать дополнительный атом азота, кислорода или серы, причем из них предпочтителен атом кислорода. При необходимости при одном или нескольких атомах углерода он может быть замещен галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси-, оксогруппой и т.д. и/или при вторичном атоме азота (т. е. -NH-) может быть замещен алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом. Примерами таких гетероциклических систем являются пирролидионовое, пиперидионовое, пиперазиновое, морфолиновое, тиаморфолиновое, пирроловое, имидазоловое, пиразоловое и гексагидропиримидиновое кольца. Предпочтительны 5- и 6-членные кольца, прежде всего пирролидиновое, пиперидиновое и морфолиновое кольца.

Термин "гетероциклил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-10-членный гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. При необходимости он может быть замещен при одном или нескольких атомах углерода галогеном, алкилом, алкоксигруппой, оксогруппой и т. д. и/или может быть замещен при вторичном атоме азота (т.е. -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол-4-ил и 1- бензилоксикарбонилимидазол-4-ил), пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, гексагидропиримидинил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, индолил (например, 2-индолил), хинолил (например, 2- хинолил, 3-хинолил и 1-оксидо-2-хинолил), изохинолил (например, 1- изохинолил и 3-изохинолил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4- тетрагидро-2-хинолил), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолил) и хиноксалинил. Предпочтительны 5- и 6-членные кольца, прежде всего пиперидил и пиридил.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или в сочетании, обозначает остатки ароматических соединений, которые подпадают под определение "гетероциклила", с 5- и 6-членными кольцами, причем особенно предпочтителен пиридил.

Термин "аминогруппа", используемый отдельно или в сочетании, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, которая связана через атом азота, причем вторичная аминогруппа несет алкильный или циклоалкильный заместитель, а третичная аминогруппа несет два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя или же эти два заместителя при атоме азота совместно образуют кольцо, и примерами которой являются -NH₂, метиламин, этиламин, диметиламин, диэтиламин, метилэтиламин, пирролидин-1-ил, пиперидин и т.д. Предпочтительны амин, диметиламин и диэтиламин.

Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно хлора.

Примерами "остатков - аминокислот", присоединенных посредством аминогруппы, являются остатки - аминокислот, характеризующихся L- или D-конфигурацией, содержащаяся в которых карбоксильная группа необязательно дериватизирована в форме эфира или амида. Примерами таких - аминокислот являются L-валин, L-фенилаланин, L-лейцин, L-изолейцин, L-серин, L-треонин, 3-(1-нафтил)-L-аланин, 3-(2-нафтил)-L-аланин, N-изопропилглицин, - циклогексил-L-аланин и L-пролин. Предпочтительны аланин, валин, фенилаланин, лейцин, - циклогексилаланин, прежде всего валин.

В соответствии с номенклатурой, применяемой в настоящем описании, кольцевые атомы тиазолового цикла пронумерованы следующим образом: где заместитель R¹ присоединен в положении 2, заместитель R² присоединен в положении 4, а заместитель R³ присоединен в положении 5: или заместитель R² присоединен в положении 5, а заместитель R³ присоединен в положении 4 тиазолового цикла: В наиболее предпочтительной конфигурации заместитель R² находится в положении 5, а заместитель R³ находится в положении 4 тиазолового цикла.

К примерам физиологически приемлемых солей соединений формулы 1 относятся соли физиологически совместимых минеральных кислот, таких, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, или органических кислот, таких, как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота и салициловая кислота. Соединения формулы 1 со свободными карбоксильными группами способны также образовывать соли с физиологически совместимыми основаниями. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и алкиламмония, такие, как соли Na, K, Ca и тетраметиламмония. Соединения формулы I могут также находиться в форме цвиттерионов.

В объем изобретения также включены фармацевтически приемлемые производные соединений формулы I. Так, например, можно этерифицировать группы COOH у радикала R². Примерами приемлемых эфиров являются алкиловые и аралкиловые эфиры. Предпочтительные эфиры представляют собой метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые, бензиловые и (R/S)-1-[(изопропоксикарбонил)окси] этиловые эфиры. Особенно предпочтительны этиловые эфиры.

Соединения формулы I можно также сольватировать, например, гидратировать. Гидратацию можно осуществлять в ходе проведения процесса получения или же она может протекать, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I.

Соединения формулы I могут включать несколько центров асимметрии и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, рацематов, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых группа R² присоединена в положении 5, а группа R³ присоединена в положении 4 тиазолового цикла.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которых Het в радикале R² обозначает 5- или 6-членную гетероциклическую систему. Аналогичным образом предпочтительны те соединения формулы 1, в которых Het обозначает 5- и 6-членную гетероциклическую систему, в кольце которой содержится атом кислорода.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Het в радикале R² обозначает пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, преимущественно те соединения, в которых Het в радикале R² обозначает пирролидиновое кольцо, замещенное в положении 2 или 3 заместителем R⁹, пиперидиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ в положении 3 или 4, или морфолиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ в положении 2 или 3.

Более того, к предпочтительным относятся соединения, в которых R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил у этих соединений несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, гидроксил, нитро- и аминогруппу.

Аналогичным образом предпочтительными соединениями являются таковые, в которых R⁴ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил у этих соединений несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, гидроксил, нитро- и аминогруппу.

К еще одной группе предпочтительных соединений относятся соединения, в которых каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает водород или же каждый из R⁵ и R⁶ обозначает водород, а R⁷ и R⁸ вместе с атомами N, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое может быть замещено алкилом, прежде всего имидазолидиновое или гексагидропиримидиновое кольцо. Особенно предпочтительны соединения, в которых каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает водород.

Кроме того, предпочтительными соединениями являются такие, в которых R¹⁰ обозначает фецил, пиридил, замещенный пиридил или замещенный фенил, причем каждый замещенный фенил и замещенный пиридил несет по одному или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил и аминогруппу. Соединения, в которых R¹⁰ обозначает фенил, особенно предпочтительны. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R¹⁰ обозначает фенил, a f обозначает 0.

Ряд предпочтительных соединений формулы I включает те соединения, в которых заместитель R² присоединен в положении 5, а заместитель R³ присоединен в положении 4 тиазолового кольца, Het в радикале R² обозначает 5- или 6-членную гетероциклическую систему, в которой заместитель R⁹ присоединен к одному из кольцевых атомов углерода и в кольце которой может дополнительно содержаться атом кислорода, R³ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил, нитро- и аминогруппу, R⁴ обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, причем замещенный фенил несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил и аминогруппу, каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает водород или R⁷ и R⁸ вместе с атомами N, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может быть замещен алкилом, R¹⁰ обозначает фенил, пиридил, замещенный пиридил или замещенный фенил, причем каждый замещенный фенил и замещенный пиридил несет по одному или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксил и аминогруппу, каждый из а и b независимо друг от друга обозначает число от нуля до 3, сумма с, d и e составляет 1 и 3, а сумма g, h и i составляет 2 и 4.

Ряд особенно предпочтительных соединений формулы I включает таковые, в которых заместитель R² присоединен в положении 5, а заместитель R³ присоединен в положении 4 тиазолового кольца, Het в радикале R² обозначает пирролидиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ во положении 2 или 3, пиперидиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ в положении 3 или 4, или морфолиновое кольцо, замещенное заместителем R⁹ во положении 2 или 3, R³ обозначает водород, алкил или фенил, R⁴ обозначает водород, алкил или фенил, каждый из R⁵, R⁷, R⁷ и R⁸ обозначает водород или R⁷ и R⁸ вместе с атомами N, с которыми они связаны, образуют имидазолидиновое или гексагидропиримидиновое кольцо, особенно предпочтительны соединения, в которых каждый из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает водород, R¹⁰ обозначает фенил, особенно предпочтительны соединения, в которых R¹⁰ обозначает фенил и одновременно f обозначает 0, каждый из а и b независимо друг от друга обозначает число от нуля до 2, а сумма g, h и i составляет 2 или 3.

Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие: этил-(RS)-3-{ [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5- карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино}пропионат, гидрохлорид (RS)-3-{[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- карбонил]амино}пропионовой кислоты, трифторацетат [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты, этил-(RS)-3-{ [1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино}пропионат, (RS)-3-{ [1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-карбонил] амино} пропионовая кислота, (R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3- илметокси] уксусная кислота, (S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3-илметокси] уксусная кислота, этил-(RS)-[1-(2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметок-си] ацетат, гидрохлорид (RS)-М-(2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси] уксусной кислоты, этил-(RS)- и -(SR)-3-{[(RS)-1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-3-карбонил] амино}-3-фенилпропионаты, (RS)- и (SR)-3-{[(RS)-1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-3-карбонил]амино}-3-фенилпропионовые кислоты, этил-рац-[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-илметокси]ацетат, гексафторфосфат этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил) пиперидин-3-илметокси]ацетата, этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат, этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат, этил-рац-[1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]ацетат, этил-рац-[1-(4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]ацетат, рац-[1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3- илметокси]уксусная кислота, рац-[1-(2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, этил-(S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат, этил-(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] ацетат, этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-2- илметокси]ацетат, этил-рац-3-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] пропионат, этил-рац-[4-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)морфолин-2-илметокси] ацетат, этил [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илметокси] ацетат, (S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, (R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-2-илметокси] уксусная кислота, рац-3-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] пропионовая кислота, рац-[4-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)морфолин-2-илметокси] уксусная кислота, [1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4- илметокси]уксусная кислота, этил-рац-{ 1-[2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбонил] пиперидин-3- илметокси}ацетат, рац-{ 1-[2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбонил] пиперидин-3- илметокси} уксусная кислота, этил [1- (2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-4-илметокси] ацетат, этил-рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илокси] ацетат, этил-рац-{1-[4-метил-2-(3-метилуреидо)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3- илметокси}ацетат, [1-(2-гуанидинтиазол-4-карбонил)пиперидин-4-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин- 3-илокси] уксусная кислота и рац-{ 1-[4-метил-2-(3-метилуреидо)тиазол-5-карбонил] пиперидин-3-илметокси} уксусная кислота.

Примерами особенно предпочтительных соединений формулы I являются следующие: рац-[1-(2-1уанидин-4-пропилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, (R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота, рац-[1-(4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота и рац-[1-(4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбонил)пиперидин-3-илметокси] уксусная кислота.

Объектом изобретения является также способ получения соединения формулы I, в котором осуществляют взаимодействие тиазолкарбоновой кислоты формулы II с амином формулы III или его соли, где R¹, R³, R⁹ и Het имеют значения, указанные выше.

Особенно предпочтителен способ, в котором реакцию сочетания тиазолкарбоновой кислоты с аминовым компонентом осуществляют с использованием агента сочетания и при воздействии основания. Особенно предпочтительными агентами сочетания являются, например, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (БОФ) и O-(бензотриазол-1-ил)-N,N, N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (БТУГ). Приемлемые основания включают, например, 4-метилморфолин и N- метилморфолин. В качестве растворителей могут быть использованы все растворители, которые в данных условиях инертны. Предпочтительным растворителем для осуществления этой реакции является ДМФ.

Объектом изобретения далее являются промежуточные продукты формулы II где R¹ и R³ имеют значения, указанные выше, при условии, что в случае кислот R³ не может обозначать водород или метил, когда R¹ обозначает группу формулы а в случае эфиров R³ не может обозначать водород, метил или N-оксид пирид-4-ила.

К группе особенно предпочтительных промежуточных продуктов относятся следующие: гидробромид этил-2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбоксилата, гидробромид этил-2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбоксилата, гидробромид этил-4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбоксилата, гидробромид этил-4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбоксилата, 2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбоновая кислота, гидрохлорид 2-гуанидин-4-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты, 2-гуанидин-4-фенилтиазол-5-карбоновая кислота, гидрохлорид 4-трет-бутил-2-гуанидинтиазол-5-карбоновой кислоты, гидрохлорид 4-циклопентил-2-гуанидинтиазол-5-карбоновой кислоты, этил-2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, 2-(3-бензилуреидо)-4-метилтиазол-5-карбоновая кислота, трет-бутил-рац-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат трет-бутил-(S)-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат трет-бутил-(R)-3-карбоксиметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат трет-бутил-рац-2-карбоксиметоксиметилпирролидин-1-карбоксилат, этил-рац-(4-бензилморфолин-2-илметокси)ацетат, гидрохлорид этил-рац-(морфолин-2-илметокси)ацетата, трет-бутил-4-этоксикарбонилметоксиметилпиперидин-1-карбоксилат, этил(пиперидин-4-илметокси)ацетат, трет-бутил-рац-3-карбоксиметоксипиперидин-1-карбоксилат, гидрохлорид этил-рац-(пиперидин-3-илокси)ацетата, 4-метил-2-(3-метилуреидо)тиазол-5-карбоновая кислота, трет-бутил-(RS)-3-(2-этоксикарбонилэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат, гидрохлорид этил-(RS)-3-[(пиперидин-3-карбонил)амино]пропионата, трет-бутил-(R)-{1-(R)-[1-фенилэтил]пирролидин-3-илметокси}ацетат, трет-бутил-(R)-(пирролидин-3-илметокси)ацетат, трет-бутил-(R)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3- илметокси]ацетат, трет-бутил-(S)-[1-(R)-(1-фенилэтил)пирролидин-3-илметокси]ацетат, трет-бутил-(S)-(пирролидин-3-илметокси)ацетат, трет-бутил(S)-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пирролидин-3- илметокси]ацетат, трет-бутил-3-(2- этоксикарбонил-1-фенилэтилкарбамоил)пиперидин-1- карбоксилат, гидрохлорид этил-(RS)-3-фенил-3-[(RS)-(пиперидин-3-карбонил)амино] пропионата и трет-бутил-[1-(2-гуанидин-4-метилтиазол-5-карбонил)пиперидин-4- илокси] ацетат.

Вышеописанные соединения формулы I, предназначенные для использования в качестве терапевтически активных веществ, составляют еще один объект изобретения.

Объектом изобретения являются также описанные выше соединения формулы I, используемые при приготовлении лекарственных средств для профилактики и терапии заболеваний, которые вызваны нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами.

Аналогичным образом объектом изобретения являются лекарственные средства или фармацевтические композиции, включающие вышеописанные соединения формулы I и терапевтически инертный носитель.

Кроме того, объектом изобретения являются вышеописанные лекарственные средства, которые дополнительно включают одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей соединения формулы I, ингибиторы кровяных пластинок, антикоагулянты, фибринолиты, а также лекарственные средства для профилактики и терапии заболеваний, которые вызваны нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами.

Объектом изобретения является также применение вышеописанных соединений формулы I при приготовлении лекарственных средств, предназначенных, например, для лечения или профилактики заболеваний, которые вызваны нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами.

Далее, объектом изобретения является применение одного из вышеописанных соединений формулы I при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибками.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, когда они получены в соответствии с одним из описанных способов.

Аналогичным образом объект изобретения составляют способы лечения и профилактики заболеваний, которые вызваны нарушениями, сопровождающимися связыванием адгезивных белков с витронектиновыми рецепторами, причем такие способы включает введение эффективного количества соединения формулы I.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения и профилактики новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибками, при осуществлении которых вводят эффективное количество вышеописанного соединения формулы I.

Кроме того, объектом изобретения являются вышеописанные соединения формулы I, предназначенные для лечения и профилактики новообразований, метастазов опухолей, остеопороза, болезни Педжета, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза вследствие васкулярного вмешательства, псориаза, артрита, почечной недостаточности, а также поражений, вызванных вирусами, бактериями или грибками.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры получают по способам, которые составляют объект настоящего изобретения. Значения заместителей, используемых при осуществлении приведенных ниже схем, приведено выше.

Соединения в соответствии с изобретением получают взаимодействием тиазолкарбоновой кислоты формулы с амином формулы или его солью с промежуточной стадией защиты карбоксильных групп, содержащихся в радикале R⁹.

Реакцию сочетания тиазолкарбоновой кислоты с аминовым компонентом осуществляют с помощью агента сочетания, такого, как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (БОФ) или 0-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (БТУГ), под действием основания, такого, как 4-этилморфолин и N- метилморфолин (N-MM) в инертном при комнатной температуре растворителе, таком, как ДМФ (схема 1, см. в конце описания).

Последующее высвобождение карбоксильной группы, защищенной в форме сложного эфира, проводят посредством основания, такого, как водный LiOH или водный NaOH, или же отщеплением с помощью сильной кислоты, такой, как концентрированная соляная кислота, а в случае трет-бутилового эфира - трифторуксусная кислота.

При получении вышеупомянутых тиазолкарбоновых кислот (J. Med. Chem. 1991, 34, 914) целесообразно осуществлять взаимодействие - бромкетона формулы IV, такого, как, например, эфир пировиноградной кислоты, в растворителе, таком, как этанол, с производным тиомочевины формулы V, таким, как 2-имино-4-тиобиурет, при повышенной температуре (схема 2а, см. в конце описания).

В результате последующего омыления эфирной группы, такой, как этоксикарбонил, с использованием основания, такого, как водный NaOH и КОН, образуется производное тиазол-4-карбоновой кислоты формулы VI.

В другом варианте способа можно осуществлять взаимодействие замещенной тиомочевины после циклизации до тиазола с изоцианатом, таким, как бензилизоцианат, в растворителе, таком, как ДМФ, при комнатной температуре с последующим омылением эфира по описанной выше методике.

При осуществлении другого варианта способа (схема 2б, см. в конце описания, который аналогичен описанному выше, когда получают производные тиазол-5-карбоновой кислоты формулы II (Farmaco 1989, 44, 1011), используют -галоидкетоны формулы VIII.

-Галоидкетоны формулы VIII получают из соответствующих -кето-эфиров, таких, как этилбутирилацетат, этилпивалоилацетат и т.д., галоидированием, например, с помощью брома, в растворителе, таком, как вода, обычно при температуре 0-5^oC (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1982. 162).

Для получения вышеупомянутых аминовых компонентов целесообразно осуществлять взаимодействие аминоспирта, защищенного группой R⁰², где R⁰² обозначает аминзащищающую группу, такую, как БОК, бензил или -метилбензил, с эфиром бромалкановой кислоты, таким, как этилбромацетат и этилбромпропионат, в присутствии сильного основания, такого, как водный NaOH (схема 3а, см. в конце описания).

Омылению эфирной группы, которое может происходить, препятствуют либо перед отщеплением, либо одновременно с отщеплением азотзащищающей группы путем этерификации высвобождающейся карбоновой кислоты. Азотзащищающую группу БОК отщепляют с использованием соляной кислоты в спирте, соответствующем этому эфиру, таком, как метанол или этанол. Отщепление бензильной или -метилбензильной защитной группы проводят гидрогенизацией в этаноле в присутствии Pd/C. Когда в гетероцикле содержится второй атом азота, атомы азота должны быть связаны с различными защитными группами.

В одном из вариантов способа аминовый компонент может быть также получен из ароматического предшественника, такого, как, например, пиридинилметоксиуксусная кислота, гидрогенизацией в растворителе, таком, как уксусная кислота, в присутствии Pd/C, предпочтительно при повышенной температуре и под повышенным давлением (схема 3б, см. в конце описания).

Этерификацию свободной карбоновой кислоты проводят в соответствии с известными методами, например, с использованием соляной кислоты в спирте, таком, как метанол и этанол.

В еще одном варианте способа можно осуществлять взаимодействие аминокарбоновой кислоты, защищенной по месту атома азота, например, трет-бутоксикарбонилом (БОК) или бензилоксикарбонилом (Б3К), такой, как, например, N-БОК-пиперидин-3-карбоновая кислота, с другой аминокарбоновой кислотой, защищенной в форме эфира, такого, как, например, 3-амино-3-фенилпропионат, или ее солью, с использованием агента сочетания, такого, как ХДМТ, под действием основания, такого, как N-MM, в растворителе, таком, как ТГФ (схема 3в, см. в конце описания).

Далее азотзащищающую БОК-группу отщепляют с использованием соляной кислоты в этилацетате, а бензилоксикарбонильную (Б3К) защитную группу отщепляют гидрогенизацией в этаноле в присутствии Pd/C.

Превращение соединения формулы 1 в фармацевтически приемлемую соль может быть осуществлено обработкой такого соединения по обычному методу минеральной кислотой, в частности галоидводородной кислотой, например, такой, как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серной кислотой, азотной кислото