Конъюгаты терапевтического соединения с жирной кислотой

Конъюгаты терапевтического соединения с жирной кислотой

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы I, где X является членом кортикостеронового семейства гормонов и лекарственных средств и соединен с Y через гидроксильную группу; Y - остаток линкера, выбираемый из a) дикарбоновой кислоты или ангидрида; b) соединения, имеющего карбоксильную группу и альдегид; c) соединения, имеющего карбоксильную группу и галогенидную группу, d) соединения, имеющего карбоксильную группу и группу N=C=O; AA - аминокислота; n = 0 - 5; B - H или CH₂O-R₃; D - H или CH₂O-R₁; F - R₂ или R₄; R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты; R₄ - ацильная группа жирной кислоты. Новые соединения формулы I будут улучшать доставку, поглощение, полупериод существования в организме и нацеливание в клетке лекарственных средств после перорального, интраназального и других способов доставки. 14 с. и 20 з.п. ф-лы, 16 табл.

Изобретение относится к ряду терапевтических соединений, конъюгированных с одной-тремя ацильными группами жирных кислот. Терапевтические соединения выбраны из следующей группы: 1. кортикостероновое семейство лекарственных средств; 2. опиоиды и антагонисты опиоидов; 3. антивирусные нуклеозиды, такие как АЗТ; 4. циклоспорины и родственные им циклопептиды; 5. фолатные антагонисты, в том числе фолиевая кислота и аналоги фолиевой кислоты; 6. предшественники катехоламинов, такие как ДОПА и Допамин, и катехоламины, такие как адреналин, норадреналин и производные; 7. алкилирующие агенты, содержащие карбоксильную группу, такие как хлорамбуцил и мелфалан.

В частности, данное изобретение относится к изменению фармакокинетического профиля и способам доставки этих терапевтических соединений путем конъюгирования их с одним-тремя ацильными производными жирных кислот.

1. Кортикостероновое семейство лекарственных средств Среди наиболее часто используемых терапевтических агентов находится кортикостероновое семейство лекарственных средств, основанное на природно-встречающихся гормонах, продуцируемых корковым веществом надпочечника. Существуют две основные группы кортикостероновых гормонов с перекрывающимися активностями: глюкокортикоиды - нормальное биологическое действие заключается в регуляции метаболизма углеводов, обладают противовоспалительной активностью при высоких уровнях; минералокортикоиды - связаны с метаболизмом воды и минеральных соединений.

В основе кортикостеронов, как природных, так и синтетических, лежит молекула холестерина, и, в целом, они имеют общие структурные признаки представленной ниже структуры: а) гидроксиацетил в положении 17 (-CO-CH₂OH); b) кетогруппа в положении 3 (=O); с) двойная связь между атомами 4 и 5 Эти группы обычно являются немодифицированными в активных аналогах гормонов, за исключением гидроксильной части (альтернативно описываемой как гидроксил в положении 21) гидроксиацетила в положении 17, например ацетата гидрокортизона.

Примером глюкокортикоида является гидрокортизон (кортизол или 17-гидроксикортикостерон) а минералокортикоидом является альдостерон.

Особый интерес в одном из аспектов данного изобретения представляет противовоспалительное действие глюкокортикоидов (как природных гормонов, так и синтетических лекарственных средств), не ограничивающими примерами которых являются: кортизон, гидрокортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, параметазон, флуоцинолон.

Данное изобретение показало, что члены этого семейства могут быть соединены с одним-тремя ацильными производными жирных кислот. Заявители считают, что такие новые конъюгированные соединения превосходят по их свойствам неконъюгированное терапевтическое средство. Кроме того, предполагается, что эти новые соединения будут способствовать пероральной, трансдермальной, внутрисуставной, интраназальной и/или внутриглазной доставке этих лекарственных средств.

В соответствии с первым аспектом данное изобретение состоит в соединении следующей формулы: где X является членом кортикостеронового семейства гормонов или лекарственных средств и связан с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5; B является H или CH₂OR₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

Во втором аспекте данное изобретение состоит в соединении следующей формулы: X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является членом кортикостеронового семейства гормонов или лекарственных средств и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

В третьем аспекте данное изобретение состоит в способе пролонгирования или изменения активности члена кортикостеронового семейства гормонов или лекарственных средств, предусматривающем введение соединения в форме где X является членом кортикостеронового семейства гормонов или лекарственных средств и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является линкерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В четвертом аспекте данное изобретение состоит в способе пролонгирования или изменения активности члена кортикостеронового семейства гормонов или лекарственных средств, предусматривающем введение соединений в форме X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является членом кортикостеронового семейства гормонов или лекарственных средств и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

Жирная кислота может быть насыщенной или ненасыщенной.

Как отмечалось выше, X соединен через гидроксильную группу с линкером Y. Как правило, эта гидроксильная группа находится в положении 17 или 21, однако она может быть в других положениях, например в положении 16.

Линкеры Y для связывания соединений с гидроксильной группой с аминогруппой Триса (когда B обозначает CH₂O-R₃) или промежуточной аминокислоты (AA, если она присутствует), применимые в данном изобретении, включают: а) линкер с карбоксильной группой к соединению и карбоксильной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как дикарбоновая кислота, через ангидрид, например янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид; b) линкер с карбоксильной группой к соединению и альдегидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как глиоксиловая кислота (в присутствии восстанавливающего агента, например NaBH₄); c) линкер группу с карбоксильной группой к соединению и галогенидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как хлоруксусная кислота; d) линкер группу с карбоксильной группой к соединению и группой N=C=O к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как этилизоцианатоацетат.

X может быть любым из членов кортикостеронового семейства соединений, однако в настоящее время предпочтительно, чтобы X представлял собой гидрокортизон или кортизон.

В следующих предпочтительных вариантах этого аспекта данного изобретения Y является дикарбоновой кислотой, AA не присутствует или является глицином или аланином и связывание имеет место в положении 21.

Как должно быть понятно, R₁, R₂ и R₃ представляют собой водород или ацильную группу жирной кислоты. Специалистам в данной области также понятно, что при R₁, R₂ и R₃ возможны иные замещения, чем метил или этил. Основным требованием является, чтобы по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ был ацильной группой жирной кислоты.

В случае, когда каждый из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты, предпочтительно, чтобы ацильные группы жирных кислот имели углеродную цепь из 3-18 атомов, более предпочтительно из 10-18 атомов углерода.

Специалистам в данной области понятно, что подобные модификации могут быть сделаны с некоторыми членами других классов стероидных гормонов (или их аналогов), таких как мужские и женские половые гормоны, при гидроксильных группах, расположенных в различных положениях в молекуле.

Данное изобретение обеспечивает также терапевтические композиции, содержащие соединение первого или второго аспекта данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция может, кроме того, включать неконъюгированный член семейства кортикостероновых гормонов или лекарственных средств.

Терапевтическую композицию можно вводить любым подходящим способом, как будет понятно специалистам в данной области. Такие способы включают трансдермальный, внутрисуставной, пероральный, интраназальный и внутриглазной способы.

2. Опиоиды и антагонисты опиоидов Морфин является классическим примером опиатного аналгетического средства, которое действует на рецепторы ЦНС для природно-встречающихся опиоидных пептидов, энкефалинов и эндорфинов, имитируя их действие. Он представляет собой сильнодействующее наркотическое лекарственное средство, используемое для снятия или ослабления сильной боли, связанной с такими состояниями, как сердечный приступ, рак, колика, вызванная камнями в почках или желчном пузыре, после хирургии и при серьезных ожогах. Он имеет короткий биологический полупериод существования (в организме) и в норме доставляется перорально или при помощи инъекции. Подобные опиоидные аналгетики или антагонисты включают гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, кодеин, налмефен, налорфин, налоксон, бупренорфин, буторфанол и налбуфин.

Морфин имеет структуру Модификация гидроксильных групп в положении 3 или 6 липофильными группами изменяет скорость всасывания и распределение морфина особенно в ЦНС.

Заявители показали, что морфин и родственные опиоидные аналгетики или антагонисты ("семейство морфина") могут быть присоединены с образованием эфиров при гидроксиле в положении 3 через спейсеры к одному-трем ацильным производным жирных кислот. Полагают, что такие новые конъюгированные соединения превосходят по их действию неконъюгированный терапевтический агент. Авторы также считают, что подобная связь может иметь место через гидроксильную группу в положении 6.

В соответствии с пятым аспектом данное изобретение состоит в соединении следующей формулы: где X является членом семейства морфина и соединен с Y через гидроксильную группу, например гидроксильную группу в положении 3 или 6, Y является линкерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В шестом аспекте данное изобретение состоит в соединении следующей формулы: X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является членом семейства морфина и соединен с Y через гидроксильную группу в положении 3 или 6, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

В седьмом аспекте данное соединение состоит в способе пролонгирования или изменения активности члена семейства морфина, предусматривающем введение соединения в форме где X является членом семейства морфина и соединен с Y через гидроксильную группу, например гидроксильную группу в положении 3 или 6, Y является линкерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В восьмом аспекте данное изобретение состоит в способе пролонгирования или изменения активности члена семейства морфина, предусматривающем введение соединения в форме X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является членом семейства морфина и соединен с Y через гидроксильную группу в положении 3 или 6, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

Жирная кислота может быть насыщенной или ненасыщенной.

Линкеры Y для связывания соединений с гидроксильной группой с аминогруппой Триса (когда B обозначает CH₂O-R₃) или промежуточной аминокислоты (AA, если она присутствует), применимые в данном изобретении, включают: а) линкер с карбоксильной группой к соединению и карбоксильной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как дикарбоновая кислота, через ангидрид, например янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид; b) линкер с карбоксильной группой к соединению и альдегидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как глиоксиловая кислота (в присутствии восстанавливающего агента, например NaBH₄); с) линкер с карбоксильной группой к соединению и галогенидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как хлоруксусная кислота; d) линкер с карбоксильной группой к соединению и группой N=C=O к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как этилизоцианатоацетат.

В предпочтительном варианте данного изобретения X представляет собой морфин, модифицированный в положении 3 или 6, Y представляет собой дикарбоновую кислоту и AA не присутствует или является глицином или аланином.

Как отмечалось выше, R₁, R₂ и R₃ представляют собой каждый водород или ацильную группу жирной кислоты. Специалистам в данной области также понятно, что возможны замещения, иные, чем метил или этил, в R₁, R₂ и R₃. Основным требованием является, чтобы по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ обозначал ацильную группу жирной кислоты.

В случае, когда R₁, R₂ и R₃ являются ацильными группами жирных кислот, предпочтительно, чтобы они представляли собой одну и ту же группу. Также предпочтительно, чтобы ацильные группы жирных кислот имели углеродную цепь из 3-18 атомов, более предпочтительно 10-18 атомов углерода.

Данное изобретение обеспечивает также терапевтические композиции, содержащие соединение пятого и шестого аспекта данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, композиция может содержать неконъюгированный член семейства морфина.

Терапевтическую композицию можно вводить любым подходящим способом, как будет понятно специалистам в данной области. Такие способы включают местное нанесение, локальную инъекцию, внутрибрюшинный и внутривенный способы инъекции.

3. Антивирусные нуклеозиды Как отмечалось выше, в одном аспекте данное изобретение относится к терапевтическим конъюгатам АЗТ (азидотимидину или зидовудину) и другим антивирусным нуклеозидам (например, ацикловиру, ганцикловиру, видарабину, идоксуридину, трифуридину, валацикловиру, фамцикловиру) и включает антивирусные агенты, связанные через линкерную группу (группы) с одной-тремя ацильными группами, и способы с применением этих соединений. В частности, данное изобретение касается изменения фармакокинетики и/или способа доставки и нацеливания этих лекарственных средств при связывании их с одним-тремя ацильными производными жирных кислот.

АЗТ является примером антиретровирусного лекарственного средства. Он активен против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и других ретровирусов млекопитающих. Это лекарственное средство представляет собой аналог тимидина, который превращается в трифосфатное производное обычными клеточными ферментами. В этой форме он ингибирует обратную транскрипцию вируса (РНК-зависимый синтез ДНК). Цепи ДНК терминируются включением модифицированного тимидина. АЗТ широко рекомендован для СПИДа и, поскольку он имеет короткий биологический полупериод существования, его следует вводить каждые 4 часа. Его применение связано со многими побочными эффектами от тошноты до подавления образования новых клеток крови и связанных с этим состояний.

АЗТ имеет структуру Данное изобретение показало, что АЗТ и подобные лекарственные средства (далее называемые "антивирусными нуклеозидами") могут быть связаны с одним-тремя ацильными производными жирных кислот. Заявители считают, что такие новые соединения будут улучшать доставку, поглощение, полупериод существования в организме и нацеливание в клетке лекарственных средств после перорального, интраназального, трансдермального, внутриглазного и других способов доставки. Кроме того, может быть улучшено распределение лекарственного средства в теле с увеличением процента лекарственного средства, доставляемого в ЦНС и в лимфоциты в лимфатической системе.

В соответствии с девятым аспектом данное изобретение относится к соединению следующей формулы: где X является антивирусным нуклеозидом и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В десятом аспекте данное изобретение относится к соединению следующей формулы: X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является антивирусным нуклеозидом и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

В одиннадцатом аспекте данное изобретение относится к способу пролонгирования или изменения активности антивирусного нуклеозида, предусматривающему введение антивирусного нуклеозида в форме где X является антивирусным нуклеозидом и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является линкерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В двенадцатом аспекте данное изобретение относится к способу пролонгирования или изменения активности антивирусного нуклеозида, предусматривающему введение антивирусного нуклеозида в форме X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является антивирусным нуклеозидом и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

Жирная кислота может быть насыщенной или ненасыщенной.

Линкеры Y для связывания соединений с гидроксильной группой с аминогруппой Триса (когда В обозначает CH₂O-R₃) или промежуточной аминокислоты (AA, если она присутствует), применимые в данном изобретении, включают: а) линкер с карбоксильной группой к соединению и карбоксильной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как дикарбоновая кислота, через ангидрид, например янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид; b) линкер с карбоксильной группой к соединению и альдегидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как глиоксиловая кислота (в присутствии восстанавливающего агента, например NaBH₄); с) линкер с карбоксильной группой к соединению и галогенидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как хлоруксусная кислота; d) линкер с карбоксильной группой к соединению и группой N=C=O к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как этилизоцианатоацетат.

В предпочтительном варианте данного изобретения X представляет собой АЗТ, ацикловир, ганцикловир, видарабин, идоксуридин, трифлуридин, ddI, ddC, ddA или рибавирин, однако в настоящее время в качестве X предпочтителен АЗТ. Предпочтительно также, чтобы Y был дикарбоновой кислотой и AA не присутствовала или представляла собой глицин или аланин.

Как отмечалось выше, R₁, R₂ и R₃ обозначают водород или ацильную группу жирной кислоты. Специалистам в данной области также понятно, что возможны замещения, иные, чем метил или этил, в R₁, R₂ и R₃. Основным требованием является, чтобы по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ обозначал ацильную группу жирной кислоты.

В случае, когда R₁, R₂ и R₃ являются ацильными группами жирных кислот, предпочтительно, чтобы они представляли собой одну и ту же группу. Также предпочтительно, чтобы ацильные группы жирных кислот имели углеродную цепь из 3-18 атомов, более предпочтительно 10-18 атомов углерода.

Данное изобретение обеспечивает также терапевтические композиции, содержащие соединение девятого или десятого аспектов данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, такая композиция может содержать неконъюгированный антивирусный нуклеозид.

Терапевтическая композиция может вводиться любым подходящим способом, как будет понятно специалистам в данной области. Такие способы включают пероральный, интраназальный, трансдермальный и внутриглазной способы.

4. Циклоспорины и родственные им циклопептиды Циклоспорины представляют собой семейство близкородственных циклических пептидов, которые проявляют сильную иммуносупрессивную активность. Циклоспорины используют интенсивно (часто в комбинации с глюкокортикоидами, такими как преднизолон) в трансплантации органов для предотвращения отторжения. По-видимому, циклоспорины действуют обратимо на хелперные T-лимфоциты путем ингибирования продуцирования интерлейкинов и интерферонов и/или ингибирования связывания интерлейкина с рецепторами на T-лимфоцитах-киллерах ("убийцах"), снижая тем самым клеточно-опосредованную ответную реакцию на чужеродные клетки трансплантируемых ткани или органа. Исследования на животных показали, что циклоспорины ингибируют ряд иммунных ответных реакций, в том числе кожную аллергическую реакцию замедленного типа, индуцированный адъювантом Фрейнда артрит и зависимое от T-клеток образование антител, что открывает возможность их применения в более широком диапазоне приложений, чем это практикуется в настоящее время, например местное применение циклоспорина могло бы быть благотворным в лечении псориаза и/или артрита.

Структура соединений циклоспоринового семейства показана ниже, причем циклоспорины A, B, C, D и G отличаются только в боковой цепи R.

Заявители предполагают, что члены этого семейства могут быть соединены с одним-тремя ацильными производными жирных кислот. Это могло бы достигаться связыванием с постоянной гидроксильной группой или через связывание с различными R. Например, циклоспорин C имеет боковую цепь треонина в положении R, которая могла бы использоваться в качестве точки связывания. Заявители считают, что такие новые соединения будут улучшать доставку, поглощение, полупериод существования в организме и/или способ доставки членов циклоспоринового семейства лекарственных средств. Кроме того, можно предполагать, что эти новые соединения будут способствовать пероральной, трансдермальной, интраназальной, парентеральной и/или внутриглазной доставке этих лекарственных средств путем облегчения их транспорта через липофильные мембраны.

Согласно тринадцатому аспекту данное изобретение относится к соединению следующей формулы: где X является членом циклоспоринового семейства лекарственных средств и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В четырнадцатом аспекте данное изобретение относится к соединению следующей формулы: X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является членом циклоспоринового семейства лекарственных средств и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

В пятнадцатом аспекте данное изобретение относится к способу пролонгирования или изменения активности лекарственного средства, являющегося членом циклоспоринового семейства, предусматривающему введение соединения в форме где X является членом циклоспоринового семейства лекарственных средств и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является линкерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В шестнадцатом аспекте данное изобретение относится к способу пролонгирования или изменения активности лекарственных средств, являющихся членами циклоспоринового семейства, предусматривающему введение соединения в форме X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является членом циклоспоринового семейства лекарственных средств и соединен с Y через гидроксильную группу, Y является спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

В случае, когда X является членом циклоспоринового семейства лекарственных средств, он может быть соединен с Y через постоянный гидроксил этого семейства или через гидроксильную группу треонина в качестве боковой цепи циклоспорина C. Альтернативно, в противоположность связыванию только через гидроксил, специфические новые аналоги могут быть получены с рядом реакционноспособных боковых цепей в этом положении.

Жирная кислота может быть насыщенной или ненасыщенной.

Линкеры Y для связывания соединений с гидроксильной группой с аминогруппой Триса (когда B обозначает CH₂O-R₃) или промежуточной аминокислоты (AA, если она присутствует), применимые в данном изобретении, включают: а) линкер с карбоксильной группой к соединению и карбоксильной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как дикарбоновая кислота, через ангидрид, например янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид; b) линкер с карбоксильной группой к соединению и альдегидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как глиоксиловая кислота (в присутствии восстанавливающего агента, например NaBH₄); с) линкер с карбоксильной группой к соединению и галогенидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как хлоруксусная кислота; d) линкер с карбоксильной группой к соединению и группой N=C=O к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как этилизоцианатоацетат.

Предпочтительно X является членом циклоспоринового семейства, предпочтительно циклоспорином C. Y предпочтительно является дикарбоновой кислотой, а AA не присутствует или представляет собой глицин или аланин.

Как отмечалось выше, R₁, R₂ и R₃ обозначают водород или ацильную группу жирной кислоты. Специалистам в данной области также понятно, что возможны замещения, иные, чем метил или этил, в R₁, R₂ и R₃. Основным требованием является, чтобы по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ обозначал ацильную группу жирной кислоты.

В случае, когда R₁, R₂ и R₃ являются ацильными группами жирных кислот, предпочтительно, чтобы они представляли собой одну и ту же группу. Также предпочтительно, чтобы ацильные группы жирных кислот имели углеродную цепь из 3-18 атомов, более предпочтительно 10-18 атомов углерода.

Данное изобретение обеспечивает также терапевтические композиции, содержащие соединение тринадцатого или четырнадцатого аспектов данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, такая композиция может содержать неконъюгированный член циклоспоринового семейства лекарственных средств или родственных циклопептидов.

Такая терапевтическая композиция может вводиться любым подходящим способом, как будет понятно специалистам в данной области. Такие способы включают в себя пероральный, трансдермальный, интраназальный, парентеральный и внутриглазной способы.

5. Фолатные антагонисты, в том числе метотрексат, фолиевая кислота и аналоги фолиевой кислоты Метотрексат, антиметаболит, является примером лекарственных средств, относящихся к семейству фолатных антагонистов. Он снижает пролиферацию новых клеток, действуя как конкурентный ингибитор редуктазы фолиевой кислоты, предотвращая тем самым превращение витамина фолиевой кислоты в его активную форму, фолиновую кислоту. Метотрексат прописывают для лечения раков, а также его используют для уменьшения пролиферации эпителиальных клеток в лечении псориаза, который не чувствителен к другим способам лечения. Было обнаружено, что низкая доза метотрексата эффективна в остановке прогрессирования и ослаблении симптомов ревматоидного артрита, предположительно вследствие ингибирования воспалительной клеточно-опосредованной реакции.

Заявители показали, что члены семейства метотрексата могут быть соединены с одним-тремя ацильными производными жирных кислот. Они полагают, что такие новые соединения будут улучшать доставку, поглощение, устойчивость во внутрисуставных зонах, биологический полупериод существования и/или способ доставки и распределение в ЦНС этих лекарственных средств. Кроме того, заявители считают, что эти новые соединения будут способствовать их пероральной, интраназальной, трансдермальной, внутриопухолевой, парентеральной, внутрисуставной и/или внутриглазной доставке.

Согласно семнадцатому аспекту данное изобретение относится к соединению формулы где X является членом семейства фолатных антагонистов и соединен с Y через карбоксильную группу, Y является необязательной спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В восемнадцатом аспекте данное изобретение относится к соединению следующей формулы: X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является членом семейства фолатных антагонистов и соединен с Y через карбоксильную группу, Y является необязательной спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

В девятнадцатом аспекте данное изобретение относится к способу пролонгирования или изменения активности члена семейства фолатных антагонистов, предусматривающему введение соединения в форме где X является членом семейства фолатных антагонистов и соединен с Y через карбоксильную группу, Y является необязательной спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5, B является H или CH₂O-R₃, R₁, R₂ и R₃ одинаковы или различны и представляют собой каждый водород, метил, этил или ацильную группу жирной кислоты, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ является ацильной группой жирной кислоты.

В двадцатом аспекте данное изобретение относится к способу пролонгирования или изменения активности члена семейства фолатных антагонистов, предусматривающему введение соединения в форме X - Y - [AA]_n - NH - CH₂ - CH₂O - R₄, где X является членом семейства фолатных антагонистов и соединен с Y через карбоксильную группу, Y является необязательной спейсерной группой, AA является аминокислотой; n = 0-5 и R₄ является ацильной группой жирной кислоты.

Жирная кислота может быть насыщенной или ненасыщенной.

Линкеры Y для связывания соединений (таких как метотрексат) с карбоксильной группой с аминогруппой Триса (когда B обозначает CH₂O-R₃) или промежуточной аминокислоты (AA, если она присутствует), применимые в данном изобретении, включают: а) линкер с аминокислотой к соединению и карбоксильной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как аминокислота или антибиотик; b) линкер с аминогруппой к соединению и группой сульфокислоты к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как 2-аминоэтансульфоновая кислота (таурин); с) линкер с гидроксильной группой к соединению и карбоксильной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как гликолевая кислота, молочная кислота и т.д.; d) линкер с гидроксильной группой к соединению и группой сульфокислоты к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как 2-гидроксиэтансульфоновая кислота (изэтионовая кислота); e) линкер с гидроксильной группой к соединению и реакционноспособной галогенидной группой к Трису (или аминокислоте, если она присутствует), такой как 2-хлорэтанол; f) другие примеры потенциально пригодных линкеров между соединением с реакционноспособной карбоксильной группой и аминогруппой Триса (или аминокислоты, если она присутствует) включают семейства соединений, примерами которых являются п-гидроксибензальдегид, 2-хлоруксусная кислота, 1,2-дибромэтан и этиленоксид.

В предпочтительном варианте данного изобретения X является метотрексатом, Y отсутствует, является аминокислотой, гликолевой кислотой, 3-гидроксипропионовой кислотой или молочной кислотой, AA не присутствует или является глицином или аланином и связь представляет собой амидную связь или эфирную связь, предпочтительно, с -карбоксилом глутамила метотрексата.

Как отмечалось выше, R₁, R₂ и R₃ представляют собой каждый водород или ацильную группу жирной кислоты. Специалистам в данной области также понятно, что возможны замещения, иные, чем метил или этил, в R₁, R₂ и R₃. Основным требованием является, чтобы по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ обозначал ацильную группу жирной кислоты.

В случае, когда R₁, R₂ и R₃ являются ацильными группами жирных кислот, предпочтительно, чтобы они представляли собой одну и ту же группу. Также предпочтительно, чтобы ацильные группы жирных кислот имели углеродную цепь из 3-18 атомов, более предпочтительно 10-18 атомов углерода.

Данное изобретение обеспечивает также терапевтические композиции, содержащие соединение семнадцатого или восемнадцатого аспектов данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, такая композиция может содержать неконъюгированный член семейства фолатных антагонистов.

Терапевтическая композиция может вводиться любым подходящим способом, как будет понятно специалистам в данной области. Такие способы включают пероральный, интраназальный, трансдермальный, внутриопухолевый, парентеральный, внутрисуставной и внутриглазной способы доставки.

6. Предше