Производные пиррола и фармацевтическая композиция на их основе

Производные пиррола и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии, конкретно к производным пиррола приведенной ниже формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где R¹ означает водород или алкоксикарбониламино; R² - алкил, арил, ароматический гетероциклил, амино, алкиламино, циклический амин, R³ -циано или карбамоил, R⁴ - водород или алкил, Е - алкилен, q = 0 или 1, А - метил, арил, ароматический гетероциклил, а также фармацевтической композиции на их основе для лечения поллакиурии или недержания мочи. Указанные соединения и фармкомпозиции на их основе обнаруживают более высокую активность при использовании пониженной дозы, чем известные препараты того же назначения.

2 с. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к производному пиррола, его фармацевтически приемлемой соли и сольвату обоих из них, каждое из которых имеет применение в медицине.

Соединение по настоящему изобретению обладает способностью увеличивать емкость мочевого пузыря и применяется в этой связи для лечения поллакиурии и недержания мочи У здоровых людей частота мочеиспускания обычно составляет 4-6 раз в день и обычно не происходит выделения мочи во время сна. Состояние, характеризующееся повышенной частотой мочеиспускания, известно как поллакиурия, а состояние непроизвольного опорожнения мочевого пузыря носит название недержания мочи. Оба заболевания приносят много неприятностей для больного человека, поскольку нарушается сон и ограничивается длительность прогулок. Частота встречаемости поллакиурии особенно высока у пожилых, привязанных к постели людей, а также у больных с деменцией, и в этой связи имеется настоятельная потребность в разработке эффективных фармацевтических препаратов для применения в этой области медицины, причем она очевидна не только для пациентов и практических врачей, но также и для людей, занятых уходом за больными.

В настоящее время в качестве фармацевтических препаратов, направленных на ослабление выраженности симптомов поллакиурии и недержания мочи посредством повышения емкости мочевого пузыря, используются флавоксат, оксибутинин, пропиверин и др.

Ниже в Таблице 1 приведен перечень известных соединений, представляющих собой также производные пиррола, близкие соединениям настоящего изобретения. Однако ни для одного из них не было ранее показано медицинское применение по первому признаку, а именно: для лечения таких заболеваний, как поллакиурия и недержание мочи.

Создатели настоящего изобретения провели множество исследований с целью разработки лекарственного средства, которое по структуре отличалось бы от известных до настоящего времени препаратов, применяемых для лечения поллакиурии или недержания мочи, и характеризовалось большей эффективностью при их использовании, чем прежние препараты.

В результате проведенных исследований, авторы изобретения обнаружили, что пиррольное производное формулы [1], приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемая соль, или их сольват обладают высокой способностью повышать емкость мочевого пузыря и могут использоваться в качестве фармацевтического средства для лечения поллакиурии и недержания мочи. Настоящее изобретение было выполнено на основе приведенных выше открытий.

где R¹ обозначает водород или алкоксикарбониламино; R² обозначает (1) алкил, (2) арил, который может быть замещен, (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает (1) водород или (2) алкил (при этом алкил может быть замещен (1) гидрокси, (2) арилом, который может быть замещен алкокси или (3) ароматическим гетероциклилом); Z¹ и Z² могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает -CH₂ - или > С=0; при условии, что Z¹ и Z² не могут одновременно обозначать > C=0; Y обозначает -CH₂-, -O-, -S- или > NR⁹; R⁹ обозначает водород, алкил, ацил, арил или ароматический гетероциклил; m обозначает целое число 1-3; n обозначает целое число 0-2; p обозначает 0 или 1; в случае, если R² обозначает арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен, арил или ароматический гетероциклил могут быть замещены 1 членом или 2-3 одинаковыми или различающимися членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном, арилом, который может быть замещен алкокси, или алкокси), (8) - NHSO₂R⁸² и (9) - NR⁸³R⁸⁴ или две соседних группы заместителей могут соединяться с образованием -O-(CH₂)_t-O-; R⁸² обозначает (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом; t обозначает 1 или 2; R⁸³ и R⁸⁴ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁸³ и R⁸⁴ соединяются и вместе с соседним N атомом образуют 5-7-членный циклический амино; R³ обозначает циано или карбамоил; R⁴ обозначает водород или алкил; E обозначает алкилен; q обозначает 0 или 1; А обозначает (1) метил, (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен; в случае, если A обозначает арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен, арил или ароматический гетероциклил могут замещены 1 членом или 2-3 одинаковыми или разными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном, арилом, который может быть замещен алкокси, или алкокси), (8) -NHSO₂R⁹² и (9) - NR⁹³R⁹⁴; или две замещающих группы могут соединяться с образованием -O-(CH₂)_u-O-; R⁹² обозначает (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом; и обозначает 1 или 2; R⁹³ и R⁹⁴ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁹³ и R⁹⁴ при соединении и вместе с соседним атомом N образуют 5-7-членный циклический амино; A-(E)_q, R⁴ и двойная связь пиррольного кольца могут соединяться в виде: представляя X обозначает -O, -S- или > NR⁹⁰, где R⁹⁰ обозначает алкил; R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них выбирается из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) алкила, который может быть замещен галогеном, (4) циано, (5) нитро, (6) алкоксикарбонила, (7) гидрокси, (8) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном или алкокси), (9) - NHSO₂R⁹² (R⁹² определен выше) и (10) -NR⁹³R⁹⁴ (R⁹³ и R⁹⁴ определены выше); любые две соседних замещающих группы из R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут соединяться с образованием -о-(CH₂)_u -O- (и определен выше).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы [1] в качестве активного ингредиента. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы [1].

Соединение формулы [1] включает известные соединения, в которых могут по-разному сочетаться конкретные группы-заместители. И только авторами настоящего изобретения было впервые обнаружено, что эти известные соединения могут повышать емкость мочевого пузыря.

Таким образом, среди пиррольных производных формулы [1], приведенные ниже под номерами (1) -(28) соединения уже известны, тогда как другие производные формулы (1) являются новыми и нигде в литературе еще не были описаны: 1) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² является NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил, фенил или гидроксифенил; 2) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² является NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(E)_q обозначает -CH₂- и A представляет собой метил, фенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил или 3-индолил; (3) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает морфолино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно О и А представляет собой метил или фенил; 4) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пирролидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и А представляет собой фенил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил или 2,4-диметилфенил; (5) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пиперидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и А представляет собой фенил или 4-бромфенил; (6) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает диэтиламино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил, фенил, 4-бромфенил или 3-нитрофенил; (7) соединение, в котором R обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, - (E)_q обозначает -CH₂CH₂- и А представляет собой метил; (8) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает н-пропил, -(E)_q обозначает -CH₂- и A представляет собой метил; (9) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(E)_q обозначает -CH(CH₃)CH₂- и A представляет собой метил; (10) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает этил, q равно O и A представляет собой метил; (11) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метиламино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил; (12) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-оксопирролидин-1-ил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил; (13) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пиперидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой фенил; (14) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает н-бутиламино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой фенил, (15) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил или фенил, (16) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает карбамоил, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил; (17) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил или фенил; (18) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил или фенил; (19) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, -(E)_q обозначает -CH(CH₃)CH₂- и A представляет собой метил; (20) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил или фенил, (21) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает изобутил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил; (22) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-метоксикарбонилфенил, R³ обозначает циано, R обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил; (23) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-метоксикарбонилфенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, -(Е) обозначает -CH₂- и A представляет собой метил; (24) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-тиенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой 2-тиенил или 2-фурил; (25) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-нитрофенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой фенил; (26) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-изохинолил, R³ обозначает циано или карбамоил, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой фенил; (27) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-фурил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой 2-тиенил или 2-фурил; (28) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(Е)_q обозначает -CH₂- и A представляет собой метил.

Алкил в формуле [l] включает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, состоящую из 1-4 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

Арил включает арильную группу, состоящую из 6-12 атомов углерода, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-бифенил или 4-бифенил.

Ароматический гетероциклил включает ароматическую 5-или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и соответствующие бензологовые системы (слитые бензольные ядра) (при условии, что 2-пирролил и 3-пирролил исключены), такие как 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 1-тетразолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 2-тиенил и 3-тиенил.

Алкилен включает линейноцепочечную или разветвленную алкиленовую группу, состоящую из 1-4 атомов углерода приведенного ниже вида: -CH₂-, -(CH₂)₂-, , -(CH₂)₃- , , -(CH₂)₄, , Алкильная часть в указанных алкокси, алкоксикарбонильной или алкоксикарбониламино группах включает алкильную группу, из тех, в частности, что были указаны выше.

Галоген включает фтор, хлор, бром и йод.

Ацил включает ацильную группу, состоящую из 1-7 атомов углерода, такую как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, изогексаноил или бензоил.

Циклический амино, включающий от 5- до 7-членов, изображаемый группами NR⁸³R⁸⁴ или NR⁹³R⁹⁴, включает, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил и 1-гексаметиленимино и др.

Предпочтительные виды соединения [1] по настоящему изобретению включают те из них, в которых R² представляет собой Еще более предпочтительными являются те виды соединения [1] по настоящему изобретению, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород или алкил, q принимает значение O и A представляет собой арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который также может быть замещен.

Особенно предпочтительны те виды соединения [1] по настоящему изобретению, которые приведены ниже в списке соединений под номерами (1) - (6).

(1) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q принимает значение O и A представляет собой фенил, (2) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q принимает значение O и A представляет собой 2-фторфенил; (3) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q принимает значение O и A представляет собой 2,5-дифторфенил; 4) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q принимает значение O и A представляет собой 3-пиридил; (5) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q принимает значение O и A представляет собой фенил; (6) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R₂ обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q принимает значение O и A представляет собой 4-фторфенил.

Соединение [1] по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со следующими способами.

Процесс синтеза А. Получение соединения [1a], соответствующего формуле [1], в которой R¹ обозначает водород и R² представляет собой [В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R³ и R⁴ определены выше, R²¹ обозначает R⁶, R⁷, Z¹, Z², Y, m, n и p определены выше: L обозначает галоген, такой как хлор, бром или йод].

Соединение [1a] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [3] с соединением [4].

Указанная реакция может быть проведена в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ, метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО) и этилацетат; и смеси таких растворителей), в присутствии основания (например, аммиака, бикарбоната натрия, кислого карбоната калия, карбоната калия, карбоната натрия, пиридина, 4-диметиламинопиридина, триэтиламина) или в отсутствие основания, при температуре в диапазоне от -20^oC до 100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [3] и соединения [4] и температуры реакции и может в целом варьировать от 1 минуты до 24 часов. Молярный коэффициент отношения соединения [4] к соединению [3] составляет обычно 1-2:1. Соединение [4] может использоваться в избытке, и тогда оно будет действовать также как основание.

Процесс синтеза В (получение соединения [1b], соответствующего формуле [1], в которой R¹ обозначает водород и R² представляет собой NH₂) [В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R³ и R⁴ определены выше; R¹⁰ обозначает алкил, в соответствии с приведенным выше описанием] Соединение [1b] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [5] с соединением [6].

Указанная реакция может быть проведена в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; и полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей), при значении pH в диапазоне от 9,5 до 10,5, который доводят добавлением основания (например, алкоксида натрия, такого как метоксид натрия или этоксид натрия, пиперидина, триэтиламина, 30-60% водного раствора гидроксида K или Na) при температуре в диапазоне от -10^oC до 100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [5] и соединения [6] и температуры реакции и может в целом варьировать от 5 минут до 24 часов.

Молярный коэффициент отношения соединения [6] к соединению [5] составляет обычно 1-2:1.

Процесс синтеза С. Получение соединения [1c], соответствующего формуле [1], в котором R¹ обозначает алкоксикарбониламино и R² представляет собой [В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R²¹, R³ и R⁴ определены выше; R⁵ обозначает линейноцепочечную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-4 атомов углерода] Соединение [1c] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [7] с соединением [8] по известному способу (J.Heterocyclic Chem., 17, 1793, 1980) с последующим взаимодействием продукта реакции с соединением [4] Реакция взаимодействия [7] с [8] может быть проведена в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т. е. в присутствии эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей), в присутствии каталитического количества кислоты (например, концентрированной соляной кислоты, хлорида цинка, трифторида бора) или в отсутствие кислоты, при температуре в диапазоне от 0-150^oC при постоянной отгонке образующейся в ходе реакции в качестве промежуточного продукта воды.

К указанной реакционной смеси добавляют соединение [4] при температуре 10-30^oC и всю реакционную смесь нагревают при температуре 40-100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [7], соединения [8] и соединения [4] и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Соотношение соединения [8] и соединения [4] составляет обычно 1-1,2 молярных коэффициента относительно соединения [7].

Процесс синтеза D (получение соединения [1d], соответствующего формуле [1] , в котором R¹ обозначает алкоксикарбониламино и R² представляет собой NH₂) [В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R³, R⁴, R⁵ и L определены выше].

Соединение [1d] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [9] с соединением [8] по известному способу (J.Prakt Chem., 318, 663, 1976).

Указанная реакция может быть проведена в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N -диметилформамид (ДМФ) и диметил-сульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей) при температуре 20-100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [9] и соединения [8] и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Молярный коэффициент отношения соединения [8] к соединению [9] составляет обычно 1-1,2:1.

Процесс синтеза E (получение соединения [1d], соответствующего формуле [1] , в которой R¹ обозначает алкоксикарбониламино и R² представляет собой NH₂) [В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R³, R⁴ и R⁵ определены выше].

Соединение [1d] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [7] с соединением [8] с последующим взаимодействием продукта реакции с соединением [6].

За исключением того, что используется соединение [6] вместо соединения [4] , реакция выполняется так, как было описано в процессе синтеза по методу С.

При использовании в качестве исходного материала соединение [1f], соответствующего соединению [1] по настоящему изобретению, где R² обозначает NH₂, которое было получено в результате синтеза по методам A-E, с помощью методов синтеза F или G можно синтезировать соединение, в котором R² обозначает амино с алкильным заместителем.

Процесс синтеза F (получение соединения [1q], соответствующего формуле [1] , в котором R² обозначает моноалкиламино и соединения [1h], соответствующего соединению формулы [1], в котором R² обозначает диалкиламино) [В приведенных выше реакционных схемах A, E, q, R¹, R³ и R⁴ определены выше. R⁶¹ и R⁷¹ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает алкил, такой, как было описано выше (при этом указанный алкил может быть замещен (1) гидрокси, (2) арилом, который в свою очередь может быть замещен алкокси, или (3) ароматическим гетероциклилом).

R⁶¹⁰ и R⁷¹⁰ обозначают остатки, получаемые при удалении группы -CH₂ - от R⁶¹ и R⁷¹, соответственно].

Соединение [1g] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [1f] с альдегидом [9a] с последующим восстановлением продукта реакции. Соединение [1h] может быть синтезировано аналогичным способом из соединения [1q] и альдегида [9b].

Реакция взаимодействия [1f] с альдегидом [9a] может быть проведена в отсутствие растворителя или в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т. е. в присутствии эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N -диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей), в присутствии дегидратирующего агента (такого, например, как сульфат Mg, Na и активного Ca, молекулярные сита) или в отсутствие дегидратирующего агента, при температуре в диапазоне 0-150^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [1f] и альдегида [9a] и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 120 часов. Молярный коэффициент отношения альдегида [9a] к соединению [1f] составляет обычно 1-1,2:1.

Реакция восстановления может быть проведена с использованием восстановителя, такого как боргидрид натрия или циан-боргидрид натрия, в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии метанола, этанола, изопропанола, ДМФ, ДМСО, ацетонитрила или этилацетата или их смеси) при температуре от -10 до 40^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [1f] , альдегида [9a] , восстановителя и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Соотношение восстановителя составляет обычно 1-10 молей на 1 моль соединения [1f].

При осуществлении указанного процесса синтеза может использоваться эфир ортомуравьиной кислоты (например, метилортоформиат, этилортоформиат) вместо формальдегида (соединение [9a] (R⁶¹⁰ = H, соединение [9b] (R⁷¹⁰ = H)).

Процесс синтеза G (получение соединения [1i], соответствующего формуле [1], в котором R² обозначает 2-оксоциклический амин (Y обозначает -CH₂-)) В приведенных выше реакционных схемах A, E, q, R¹, R³ и R⁴ определены выше, L¹ и L² могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает галоген, такой как хлор, бром или йод; v обозначает целое число от 3 до 5.

Соединение [1i] может быть получено при взаимодействии соединения [1f] с соединением [10].

В этой реакции в первую очередь подвергается изменению в ходе реакции ацилгалогенидная часть соединения [10], а затем в реакцию вовлекается и его алкилгалогенидная часть.

Реакция с участием ацилгалогенидной части обычно проводится в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей), в присутствии основания (например, бикарбоната натрия, кислого карбоната калия, карбоната калия, карбоната натрия, пиридина, 4-диметиламинопиридина, триэтиламина) при температуре от -78^oC до 100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [1f] и соединений [10] и от температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Молярный коэффициент отношения соединения [10] к соединению [1f] составляет обычно 1-1,2:1. Доля основания обычно составляет 1-10 молей на один моль соединения [1f].

Реакцию с участием алкилгалогенидной группировки проводят с использованием соединения, полученного на предыдущей стадии, и сильного основания (например, трет-бутоксида калия, метоксида натрия, этоксида натрия, гидрида натрия) в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол и этанол; эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей) при температуре от 0 до 100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [1f] и соединения [10] и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Доля сильного основания составляет обычно 1-1,2 молярных эквивалента относительно соединения [1f].

Процесс синтеза H (получение соединения [1j], соответствующего формуле [1], в которой R¹ обозначает водород, R² обозначает (1) алкил, (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен, и R³ обозначает водород) [В приведенной реакционной схеме A, E, q, R³ и L¹ определены выше; R²² обозначает (1) алкил, определенный выше, (2) необязательно замещенный арил, такой, как был определен выше, или (3) необязательно замещенный ароматический гетероциклил, такой, как был определен выше].

Соединение [1j] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [11] с [12] в присутствии ангидрида кислоты (например, ангидрида уксусной кислоты, ангидрида пропионовой кислоты, ангидрида A-(E)q-CO₂H).

Указанную реакцию обычно проводят в вышеупомянутом ангидриде кислоты в качестве растворителя при температуре 0-16^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [11] и соединения [12] и температуры реакции и может в целом варьировать от 5 минут до 24 часов. Коэффициент молярного отношения соединения [12] к соединению [11] составляет обычно 10-20:1. Доля указанного ангидрида кислоты обычно составляет 10-100 молей на моль соединения [11].

Процесс синтеза 1 (получение соединения [1k], соответствующего формуле [1] , в которой R² обозначает (1) алкил, (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен, и R-обозначает циано) [В приведенной реакционной схеме A, E, q, R¹, R⁴ и R²² определены выше].

Соединение [1k] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [13] либо с соединением [14], либо с его солью добавления кислоты.

Указанную реакцию проводят в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; эфирных растворителей, таких как тетрагидро-фуран (ТТФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметил-сульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей) в присутствии кислотного катализатора (такого, например, как уксусная кислота, n-толуолсульфоновая кислота) или в отсутствие кислоты, при температуре 20-160^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [13] и соединения [14] и температуры реакции и может в целом варьировать от 5 минут до 18 часов. Коэффициент молярного отношения соединения [14] к соединению [13] составляет обычно 1-5: 1. Доля кислотного катализатора составляет обычно 0,1-2 моля на один моль соединения [13]. Кислотный катализатор может быть взят в избытке, и в этом случае он будет функционировать так же как растворитель.

Что касается видов соединения [1], в котором R³ обозначает циано, то следует отметить, что группа R³ может быть превращена в карбамоил с помощью известной процедуры.

Что касается видов соединения [1], в котором R² и A обозначают соответственно нитрозамещенный арил или нитрозамещенный ароматический гетероциклил, то следует отметить, что нитрогруппа может быть превращена в аминогруппу с помощью известной процедуры.

Соединение [1] может быть выделено из реакционной смеси и очищено с применением традиционной техники выделения-очистки, включающей такие методы, как экстракция, концентрация, нейтрализация, фильтрование, повторная кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография и ионообменная хроматография, при условии применения их по отдельности или в подходящем сочетании.

Любой вид соединения [1] по настоящему изобретению, который является основным по своей природе, может быть использован для медицинских целей в виде свободного основания или может быть превращен в фармацевтически приемлемую соль с помощью известных методов и уже в таком виде применяться как лекарственное средство. Указанная соль включает соли, полученные на основе минеральных кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и соли, полученные на основе органических кислот, таких как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота.

Углеводород может быть, к примеру, получен при растворении соединения [1] в спиртовом растворе соляной кислоты.

Имеются случаи, когда возможно получение сольвата (включая гидрат) соединения [1] по настоящему изобретению или его соли при повторной кристаллизации сольватированного соединения из соответствующего растворителя или подходящей смеси растворителей, содержащей, нужный растворитель. Такие сольваты также входят в рамки настоящего изобретения.

Так, например, показаны случаи, когда гидрат соединения [1] по настоящему изобретению был получен при проведении повторной кристаллизации соединения [1] из водного раствора спирта.

Соединение [1] по настоящему изобретению может демонстрировать полиморфизм, и в таких случаях соответствующие полиморфные формы также охватываются рамками настоящего изобретения.

Соединения от [3] до [14], используемые в качестве исходного материала для получения соединения [1] по настоящему изобретению, являются либо уже известными соединениями, либо соединениями, которые могут быть приготовлены с помощью способов, аналогичным тем известным процедурам, которые приведены далее в настоящем описании в разделе "Стандартные примеры".

Соединение по настоящему изобретению используется как лекарственный препарат. Как будет очевидно из тестов, приведенных далее в описании в разделе "Экспериментальные примеры", соединение по настоящему изобретению обладает сильной активностью по повышению емкости мочевого пузыря и в этой связи может быть особенно полезно как препарат, пригодный для лечения поллакиурии или недержания мочи.

В случае применения соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, его вводят в организм животного, в том числе в организм человека, либо непосредственно в виде соединения самого по себе, либо в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,1-99,5%, предпочтительно 0,5-90%, рассматриваемого соединения в фармацевтически приемлемом, нетоксичном и инертном носителе.

Указанный носитель включает твердые, полутвердые или жидкие разбавители, наполнители и другие обычно вносимые в фармацевтические композиции добавки, которые могут использоваться поодиночке или совместно. Предварительно фармацевтитическая композиция вводится в виде стандартных дозированных форм. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться внутривенно, перорально, непосредственно в ткани, мес