1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения, способы их получения и лекарственное средство на их основе

1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения, способы их получения и лекарственное средство на их основе

Реферат

 

Описываются новые 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения общей формулы I, где Х означает О или S, R¹ означает Н либо гидрокси- или меркаптозащитную группу, представляющую собой бензил, диалкиларилсилил или триалкилсилил, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил или галогенированный C₁-C₆алкил, группировка обозначает или R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил, или замещенный либо незамещенный бензил, в виде их оснований или солей физиологически приемлемых кислот. Соединения проявляют анальгетическую активность. Описывается также способ их получения и лекарственное средство на их основе для лечения сильных болей и не вызывающих при этом побочных эффектов, типичных для опоидов. 5 с. и 6 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к 1-фенил-2- диметиламинометилциклогексан-1-оловым соединениям, способу их получения и к их применению в лекарственных средствах.

Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине важную роль. В настоящее время во всем мире существует большая потребность в дополнительном, и не только за счет применения опиоидных препаратов, высокоэффективном обезболивающем лечении. Настоятельная необходимость в осуществлении практических мер по целенаправленному, с учетом индивидуальных особенностей пациента лечению хронических и нехронических болезненных состояний, причем под этим следует понимать успешное и удовлетворительное для пациентов лечение их болезненных ощущений, находит свое отражение в появившихся в последнее время многочисленных научных публикациях, посвященных прикладной анальгетике, а также фундаментальным исследованиям по проблемам ноцицепции.

Опиоиды применяют в течение многих лет для обезболивающего лечения, хотя они и вызывают целый ряд побочных эффектов, таких, например, как психическая зависимость, депрессия дыхания, ингибирующее воздействие на желудочно-кишечный тракт и запоры. По этой причине их применение допустимо только лишь при соблюдении соответствующих мер предосторожности, требующих специальных предписаний, особенно в тех случаях, например, когда препараты назначают на длительный период времени или в высокой дозировке (см. Goodman, Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics", изд-во Pergamon Press, Нью-Йорк, 1990).

Трамадолгидрохлорид, он же (1RS,2RS)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид, занимает среди основных эффективных анальгетических средств особое место, поскольку это активное вещество обладает сильным обезболивающим действием, не вызывая, в отличие от опиоидов, известных побочных явлений (см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 267. 331 (1993)). Трамадол представляет собой рацемат и состоит из равных количеств (+)- и (-)-энантиомеров. In vivo это действующее вещество образует метаболит О-десметилтрамадол, также представленный в виде смеси энантиомеров. Проведенные исследования показали, что как энантиомеры трамадола, так и энантиомеры метаболитов трамадола способствуют достижению анальгетического эффекта (см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).

Из публикации An. Quim., 69 (7-8), 915-920 (1973) известны 1,2,4,4-четырехзамещенные циклогексаноловые соединения, применяемые в качестве спазмолитических средств.

В патенте Бельгии BE 616646 описаны 1,2,4,4-четырехзамещенные циклогексаноловые соединения с противокашлевым действием.

В Arzneimittel-Forsch. 13, 991-999 (1963) дается описание 1,2,4-тризамещенных циклогексаноловых соединений. Некоторые из этих соединений обладают спазмолитическим действием.

Положенная в основу изобретения задача состояла в разработке и создании обладающих анальгезирующим действием субстанций, предназначенных для лечения сильных болей и не вызывающих при этом побочных эффектов, типичных для опиоидов. Кроме того, создаваемые субстанции не должны были обладать свойствами, способствующими, как это наблюдается в ряде случаев при лечении трамадолом, проявлению побочных действий, таких, например, как тошнота и рвота.

Было найдено, что требованиям, выдвинутым при создании новых субстанций, отвечают определенные 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения. Эти соединения отличаются анальгетическим действием, значительно превосходящим по своей эффективности трамадол. Тем самым их можно применять при особенно сильных болезненных состояниях, для лечения которых применение опиоидов, средних по своей эффективности, оказывается недостаточным. Поэтому соединения согласно изобретению могут вводиться в меньших дозах, благодаря чему уменьшается возможность появления неспецифичных побочных эффектов. Кроме того, благодаря более сильному анальгетическому действию могут открываться также другие возможности применения в области анальгетики, которые не перекрывают среднее по своей опиоидной эффективности действие трамадола, например, сбалансированный наркоз или для снижения сильных и очень сильных болей в предоперационный период.

Предметом изобретения в соответствии с этим являются 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения формулы I в которой X означает О или S, R¹ означает H, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил или галогенированный C₁-C₆алкил, группировка обозначает или R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, в виде их оснований или солей физиологически приемлемых кислот.

Предпочтительные 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олы представляют собой соединения формулы I, в которых R¹ означает H, C₁-C₄алкил, 2'-метил-2'- пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R¹ является C₁-C₄алкилом, если X означает S, и R² означает C₁-C₄алкил, C₂-C₄алкенил, циклопентилметил, фенил, C₁-C₄алкоксифенил, бензил, C₁-C₄алкилбензил, одно- либо двукратно галогенированный фенил или одно- либо двукратно галогенированный бензил.

Соединения формулы I, в которых R¹ означает H, метил, этил, изопропил, 2'-метил-2'-пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R¹ является метилом, если X означает S, и R² означает метил, пропил, 2'-метилпропил, аллил, 2'-метил-2'-пропенил, циклопентилметил, фенил, 3-метоксифенил, бензил, 4-трет-бутилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил или 3,4-дихлорбензил, относятся к числу особенно предпочтительных 1-фенил-2-диметиламиноциклогексан-1-оловых соединений.

Наиболее предпочтительны 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олы формулы I, в которых R¹ означает H, метил или циклопентил, при условии, что R¹ является метилом, если X означает S, группировка обозначает или и R² представляет собой циклопентилметил, бензил и 4-хлорбензил.

Среди 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений следует особо выделить соединения формулы I, в которых X является О, R¹ означает H или метил, группировка обозначает или и R² является бензилом.

1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловые соединения в форме их диастереомеров имеют предпочтительно конфигурацию согласно формуле Ia в которой фенильное кольцо и диметиламинометиловая группа находятся в транс-положении относительно друг друга.

Другим предметом изобретения является способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I, в которой X означает О или S, R¹ означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил, галогенированный C₁-C₆алкил, бензил, диарилалкилсилил или триалкилсилил, группировка обозначает R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил, замещенный либо незамещенный бензил, отличающийся тем, что четырехзамещенный циклогексан-1-он формулы IIa получают в результате того, что либо соединение формулы IV в которой A представляет собой разветвленный или неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале от 2 до 6, сначала алкилируют соединением формулы III R²-G в которой G представляет собой Cl, Br, I или толуолсульфонилокси, и затем деацеталируют посредством протонного катализа, либо соединение формулы V где A имеет указанные выше значения, сначала алкилируют с помощью алкоголята, получаемого из спирта формулы VI R²-OH и затем посредством протонного катализа деацеталируют до соединения формулы IIа, после чего полученное соединение формулы IIa взаимодействием либо с диметиламином в реакции Манниха, либо с метиленхлоридом диметиламмония трансформируют в соединение формулы VIIa которое с помощью металлоорганического соединения формулы VIII где Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, переводят в соединение формулы I.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы III осуществляют добавлением в инертный, полярный растворитель, например, в диметилформамид, гидрида, такого, как NaH, либо алкоголята, такого, как трет-бутилат калия, и последующим введением добавок соединения формулы IV и перемешиванием при температурах в интервале от 20^oC до 60^oC. Далее добавляют соединение формулы III и алкилируют при температурах в интервале от 20^oC до 120^oC. Для получения кетона формулы IIa алкилированное соединение формулы IV растворяют в простом эфире, например, в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, либо в углеводороде, и при перемешивании деацеталируют с помощью кислот, таких, как HCl, HBr, H₂SO₄ (см. Gray и др., Journ. Org. Chem. 35 (1970), 1525; Krepcho и др., Journ. Org. Chem. 36 (1971), 146).

Другая возможность получения кетона формулы IIа состоит в алкилировании алкоголята, производного спирта формулы VI, в полярном, инертном растворителе, например, в диметилформамиде, с помощью соединения формулы V и последующем ацеталировании. Реакцию деацеталирования также проводят в описанных выше условиях. Алкоголят спирта формулы VI получают взаимодействием, например, с NaH, алкоголятом, NaOH или КОН.

С соединением формулы IIа при температурах в интервале от 40^oC до 120^oC с использованием диметиламина можно осуществлять реакцию Манниха с получением в результате соединения формулы VIIa. В качестве растворителей служат прямоцепочечные либо разветвленные C₁-C₄спирты или уксусная кислота. Формальдегид можно использовать в виде раствора формалина или в виде пара-формальдегида (см. J.R.Hwu и др., Journ. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 721).

Кетон формулы VIIa в виде гидрохлорида можно получать также, если кетон формулы IIa подвергать взаимодействию с метиленхлоридом диметиламмония в апротонных растворителях, например, в ацетонитриле, при температурах в интервале от 20^oC до 40^oC.

Реакцию между кетоном формулы VIIa и соединением Гриньяра формулы VIII или литийорганическим соединением формулы VIII можно осуществлять в простых алифатических эфирах, например, в диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, в диапазоне температур от 30^oC до 80^oC. Литийорганические соединения формулы VIII, которые могут использоваться при проведении вышеуказанной реакции, можно получать взаимодействием соединения формулы VIII, в которой G означает Cl, Br или I, например, с раствором н-бутиллитий/гексан за счет обмена галоген/литий.

Предметом изобретения является далее способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I, в которой X означает О или S, R¹ означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил, галогенированный C₁-C₆алкил, бензил, диарилалкилсилил или триалкилсилил, группировка обозначает R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил, замещенный либо незамещенный бензил, отличающийся тем, что четырехзамещенный циклогексан-1-он формулы IIb получают в результате того, что либо соединение Гриньяра формулы IX R²-CH₂-Mg-Hal в которой Hal означает Cl, Br или I, с помощью кетона формулы X в которой A представляет собой разветвленный либо неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале от 2 до 6, трансформируют в соединение формулы XI и затем из этого соединения путем протонокаталитического деацеталирования получают кетосоединение формулы XII после чего последующей дегидратацией получают соединение формулы IIb, либо кетон формулы X с помощью фосфорана формулы XIII R₃P=CH-R² в котором R означает арил, посредством реакции Виттига трансформируют в соединение формулы XIV которое затем посредством протонного катализа переводят в кетон формулы IIb, после чего полученное соединение формулы IIb либо с помощью диметиламина в реакции Манниха, либо с помощью метиленхлорида диметиламмония трансформируют в соединение формулы VIIb которое с помощью металлоорганического соединения формулы VIII, в которой Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, переводят в соединение формулы I.

Еще одним предметом изобретения является способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы 1, в которой X означает О или S, R¹ означает C₂-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил, галогенированный C₁-C₆алкил, бензил, диарилалкилсилил или триалкилсилил, группировка обозначает R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, отличающийся тем, что соединение формулы IIb, полученное аналогично описанному выше способу, в присутствии Pd- либо Pt- катализатора гидрируют до получения четырехзамещенного циклогексан-1-она формулы IIc.

затем полученное соединение формулы IIc взаимодействием либо с диметиламином в реакции Манниха, либо с метиленхлоридом диметиламмония трансформируют в соединение формулы VIIc которое с помощью металлоорганического соединения формулы VIII, в которой Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, переводят в соединение формулы I.

Соединение формулы XI можно получать взаимодействием соединения формулы IX с соединением формулы X в простых алифатических или циклических эфирах, например, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температурах в интервале от 30^oC до 100^oC. Для повышения выхода соединения XI можно добавлять, например, 1,2-дибромэтан. Отщеплением ацетальной группы из соединения формулы XI получают затем соответствующее соединение формулы XII. С помощью муравьиной кислоты, ацетангидрида либо хлорида неорганической кислоты соединение формулы XII при температурах в интервале от 20^oC до 120^oC трансформируют в олефиновую смесь. Из этой олефиновой смеси соединение формулы IIb может быть выделено по известным способам разделения, например, посредством колоночной хроматографии.

При необходимости всю олефиновую смесь в присутствии Pt- либо Pd-катализатора можно гидрировать в уксусной кислоте или в прямоцепочечном либо разветвленном C₁-C₄спирте при 1-100 атм и в диапазоне температур от 20^oC до 100^oC до получения соединения формулы IIc (см. Shiotani и др., Chem. Pharm. Bull., 20, (1972), 277).

Еще одна возможность получения соединения формулы IIb или IIc состоит в конверсии кетона формулы X посредством реакции Виттига с помощью фосфорана формулы XIII, в которой R является арилом, например, фенилом, в соединение формулы XIV. Эту реакцию проводят обычно в простом циклическом эфире, например, в тетрагидрофуране, либо в углеводороде, например, толуоле, в диапазоне температур от 50^oC до 110^oC. Полученное соединение формулы XIV деацеталируют и дегидратируют, как это описано выше. Полученное соединение формулы IIb при необходимости можно гидрировать до соединения формулы IIc.

Еще одним предметом изобретения является способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I, в которой X означает О или S, R¹ представляет собой H, группировка обозначает или R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, причем способ отличается тем, что либо соединение формулы I, в котором R¹ является метилом, подвергают взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия, либо соединение формулы I, в котором R¹ является бензилом, гидрируют в присутствии Pt- или Pd-катализатора, либо соединение формулы I, в котором R¹ является диарилалкилсилилом или триалкилсилилом, гидролизуют или подвергают взаимодействию с фторидом тетра-н-бутиламмония.

Реакцию между соединением формулы I, в котором R¹ является метилом, а X является О, и гидридом диизобутилалюминия проводят предпочтительно в ароматических растворителях, например, в толуоле, в интервале температур от 60^oC до 130^oC.

Гидрирование соединения формулы I, в котором R¹ является бензилом, а X является О, осуществляют обычно в присутствии Pt- либо Pd-катализатора в уксусной кислоте или в разветвленном либо неразветвленном C₁-C₄спирте при 1-100 атм и температурах в интервале от 20^oC до 50^oC.

Если в качестве исходного соединения используют соединение формулы I, в котором R¹ является диарилалкилсилильным либо триалкилсилильным остатком, предпочтительно трет-бутилдиметилсилилом либо трет-бутилдифенилсилилом, то с помощью кислот, например, разбавленной соляной кислоты или фторида тетра-н-бутиламмония, отщепляют силильную группу.

Предметом изобретения является далее способ получения 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I, в которой X означает О или S, R¹ означает H, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкил, галогенированный C₁-C₆алкил, бензил, диарилалкилсилил или триалкилсилил, группировка обозначает или R² означает C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₅-C₇циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил, отличающийся тем, что кетон формулы XV в которой A представляет собой разветвленный либо неразветвленный остаток C_nH_2n, а n означает целое число в интервале от 2 до 6, взаимодействием с метиленхлоридом диметиламмония трансформируют в -диметиламинокетон формулы XVI из которого затем с помощью металлоорганического соединения формулы VIII, в которой Q означает MgCl, MgBr, MgI или Li, получают соединение формулы XVII которое затем посредством прогонного катализа деацеталируют до соединения формулы XVIII и далее либо полученное соединение формулы XVIII восстанавливают до 4-гидроксипроизводного формулы XIX из которого последующим образованием алкоголята и взаимодействием с соединением формулы III, в которой G представляет собой Cl, Br, I или толуолсульфонилокси, получают соединение формулы I, в которой группировка обозначает либо полученное соединение формулы XVIII взаимодействием с соединением формулы XX в которой n означает целое число от 1 до 3, трансформируют в соединение формулы I, в которой группировка обозначает которое при необходимости гидрируют до получения соединения формулы I, в которой группировка обозначает Взаимодействие кетосоединения формулы XV с метиленхлоридом диметиламмония с получением - диметиламинокетона со спироциклической ацетальной структурой формулы XVI осуществляют обычно в ацетонитриле при ацетилхлоридном катализе. Затем полученное соединение формулы XVI взаимодействием с металлоорганическим соединением формулы VIII в простых алифатических или циклических эфирах, например, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температурах в интервале от 30^oC до 80^oC трансформируют в соединение формулы XVII. Для повышения выхода соединения формулы XVII можно добавлять, например, 1,2-дибромэтан.

Полученное соединение формулы XVII растворяют в простом эфире, таком, например, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, или в углеводороде. Затем с помощью кислот, например, HCl, HBr или H₂SO₄, спироциклическую ацетальную группу при перемешивании отщепляют, получая таким путем соединение формулы XVIII. Последующее восстановление соединения формулы XVIII до 4-гидроксипроизводного формулы XIX может проводиться с помощью комплексного гидрида щелочного металла, предпочтительно борогидрида натрия или алюмогидрида лития, в органическом растворителе, например, в тетрагидрофуране, диэтиловом эфире и/или C₂-C₄алкиловом спирте.

Из полученного 4- гидроксипроизводного формулы XIX в апротонном растворителе, например, в диэтиловом эфире, с помощью гидрида щелочного металла, например, гидрида натрия, может быть получен 4-алкоголят соединения формулы XIX, который последующим взаимодействием с соединением формулы III при температурах в интервале от 40^oC до 100^oC трансформируют в соединение формулы I, в которой группировка обозначает Еще одна возможность получения из соединения формулы XIX соединения формулы I, в которой группировка.

обозначает состоит в проведении реакции Хорнера-Эммонса с соединением формулы XX, в которой n означает предпочтительно число 2, в растворителе, как, например, диметилформамид, при температурах в диапазоне от 0^oC до 20^oC.

Осуществляемую при необходимости последующую реакцию гидрирования соединения формулы I, в которой группировка обозначает с получением соединения формулы I, в которой группировка обозначает проводят в присутствии Pt- либо Pd-катализатора в уксусной кислоте или в прямоцепочечном либо разветвленном C₁-C₄спирте при 1-100 атм и температурах в интервале от 20^oC до 100^oC.

Соединения формулы I согласно изобретению представлены в виде диастереомеров, энантиомеров или рацематов. Получение чистых оптических антиподов из рацемата осуществляют по известным методам.

Предлагаемые согласно изобретению соединения с помощью физиологически приемлемых кислот, таких, например, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и/или аспарагиновая кислота, могут переводиться по известной методике в их соли. Реакции солеобразования осуществляют предпочтительно в растворителе, например, в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне. Для получения гидрохлоридов может использоваться, кроме того, триметилхлорсилан в присутствии воды в одном из вышеуказанных растворителей.

Предлагаемые согласно изобретению соединения обладают ярко выраженным анальгетическим эффектом и токсикологически совершенно безопасны. Их можно применять поэтому в качестве фармацевтических действующих веществ. Предметом изобретения в соответствии с этим является также применение 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений формулы I в качестве действующих веществ в лекарственных средствах, предпочтительно в качестве таковых в анальгетиках.

Наряду по крайней мере с одним 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловым соединением формулы I лекарственные средства по изобретению содержат также носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие вещества. Выбор этих вспомогательных веществ, равно как и применяемые количества зависят от способов введения лекарственного средства, т. е. назначают ли его для орального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, внутриназального, щечного или местного введения, например, при кожных инфекциях, поражениях слизистых оболочек и глаз. Для орального введения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов; для парентерального, местного и ингаляционного введения могут применяться растворы, суспензии, легко реконструируемые сухие композиции, а также аэрозоли. В качестве примеров препаративных форм, предназначенных для чрескожного введения, можно назвать соединения по изобретению в депо в растворимой форме или в пластыре, при необходимости с добавками средств, способствующих кожной пенетрации. Из вводимых оральным путем или через кожу препаративных форм высвобождение соединений по изобретению может происходить постепенно. Предпочтительной формой применения лекарственных средств согласно изобретению является их внутривенное введение.

Назначаемое пациенту количество действующих веществ варьируют в зависимости от веса пациента, от способа введения, от показания и степени тяжести заболевания. Обычно назначают дозировки от 1 до 200 мг по крайней мере одного 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-олового соединения формулы I.

Примеры Если не указано иное, то использовали петролейный эфир с температурой кипения 50-70^oC. Термин "простой эфир" означает диэтиловый эфир.

В качестве неподвижной фазы в хроматографии на колонках использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы E.Merck, Дармштадт.

Соотношения в смесях элюентов для всех хроматографических методов указаны во всех случаях в отношении объема (объем/объем).

Разделение рацематов осуществляли на колонке Chiracel OD фирмы Daicel Chemical Industries, LTD.

КТ означает комнатную температуру, t_пл означает температуру плавления.

Пример 1 (1RS,2RS,4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (1) 2,42 г магниевой стружки (100 ммолей) перемешивали в 25 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляли 12,7 мл (100 ммолей) 1-бром-3-метоксибензола, растворенного в 64 мл тетрагидрофурана. Затем в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником, после чего охлаждали до 5-10^oC. Затем при этой температуре по каплям добавляли 13 г (50 ммолей) 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексанона (см. J. R. Hwu и др., Journ. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 721-723), растворенного в 65 мл тетрагидрофурана. Далее в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре, охлаждали до 5-10^oC и раствор Гриньяра разлагали добавлением 110 мл 20%-ного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли 180 мл простого эфира, после чего фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали 180 мл простого эфира, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли перегонкой. Остаток (25 г) подавали на колонку 6х30 см, заполненную силикагелем, и сначала элюировали простой эфир-н-гексаном в соотношении 1:1, а затем простой эфир-н-гексаном в соотношении 3: 1. Таким путем получали 10,9 г чистого основания, которое растворяли в смеси простой эфир-2-бутанон и смешивали с водным триметилхлорсиланом. В результате получали 10,6 г кристаллического гидрохлорида (1).

Выход: 53% от теории.

Температура плавления: 156-158^oC.

Пример 2 Энантиомеры гидрохлорида (1): (1S,2S,4R)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид [(-)1] и (1R,2R,4S)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид [(+)1] Из соединения (1) с помощью смеси дихлорметан-едкий натр высвобождали основание, раствор сушили и дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. В результате получали основания соединений [(-)1] и [(+)1], которые растворяли в 2-бутаноне и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали гидрохлориды.

[(-)1]: Выход: 42,8% от теории Температура плавления: 212-214^oC []^K_D^T= -20,5C (вода, с=1) [(+)1]: Выход: 40% от теории Температура плавления: 213-215^oC []^K_D^T= 21,8 (вода, с=1).

Пример 3 (1RS,2RS,4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (2) 1-бром-3-этоксибензол подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, описанных в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 6:1; после чего растворяли в 2-бутаноне и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали соединение (2) с выходом 43% от теории.

Температура плавления: 205-207^oC.

Пример 4 (1RS, 2RS, 4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-изопропоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (3) 1-бром-3-изопропоксибензол подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, описанных в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 6:1, после чего растворяли в смеси 2-бутанон-простой эфир и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали соединение (3) с выходом 35% от теории.

Температура плавления: 166-167^oC.

Пример 5 (1RS, 2RS, 4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-[3-(2-метилаллилокси)фенил] циклогексанол, гидрохлорид (4) 1-бром-3-(2-метилаллилокси)бензол, полученный алкилированием 1-бром-3-гидроксибензола 3-хлор-2-метил-1-пропеном, подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 9:1, после чего растворяли в простом эфире и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали соединение (4).

Выход: 33% от теории.

Температура плавления: 166-167^oC.

Пример 6 (1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол, гидрохлорид (5) (3-бромфенокси)трет-бутилдиметилсилан подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученное основание очищали на силикагельной колонке уксусным эфиром. Затем силильную защитную группу отщепляли с помощью разбавленной соляной кислоты в тетрагидрофуране и продукт очищали на силикагельной колонке уксусный эфир-метанолом 2:1, после чего растворяли в тетрагидрофуране и смешивали с концентрированной соляной кислотой. Таким путем получали соединение (5) с общим выходом 47% от теории.

Температура плавления: 245-247^oC.

Пример 7 (1RS, 2RS, 4SR)-4-бензилокси-2-диметиламинометил-1-(3-метилсульфанилфенил)циклогексанол, гидрохлорид (6) 1-бром-3-метилсульфанилбензол подвергали взаимодействию с 4-бензилокси-2-диметиламинометилциклогексаноном в условиях, соответствующих описанным в примере 1, с тем однако отличием, что в качестве растворителя использовали простой эфир, а для повышения выхода в реакционную смесь добавляли 1,2-дибромэтан. Полученное основание очищали на силикагельной колонке н-гексаном, диизопропиловым эфиром и простым эфиром, после чего растворяли в смеси 2-бутанон-простой эфир и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали кристаллическое соединение (6) с выходом 43% от теории.

Температура плавления: 194-198^oC (разложение).

Пример 8 Энантиомеры соединения (6): (1S, 2S, 4R)-4-бензилокси-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метилсульфанилфенил)циклогексанол, гидрохлорид [(-)6] и (1R, 2R, 4S)-4-бензилокси-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метилсульфанилфенил)циклогексанол, гидрохлорид [(+)6] Из соединения (6) с помощью метиленхлорида/водного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание, раствор сушили и метиленхлорид отгоняли под вакуумом, после чего рацемат разделяли на хиральной ЖХВД - колонке. В результате получали основания соединений [(-)6] и [(+)6], которые растворяли в 2-бутаноне и небольших количествах диизопропилового эфира и смешивали с водным триметилхлорсиланом. Таким путем получали гидрохлориды.

[(-)6]: Выход: 57% от теории.

Температура плавления: 195-196^oC []^K_D^T= -19 (вода, с=1), [(+) 6]: Выход: 50% от теории.

Температура плавления: 194-194,5^oC []^K_D^T= 20 (вода, с=1).

Пример 9 (1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-(3-метоксибензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол) гидрохлорид (7) Стадия 1 4-(3-метоксибензилокси) циклогексанон (8) 4,4 г 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (0,11 моля) перемешивали в 35 мл абсолютного диметилформамида в атмосфере азота. Затем растворяли 15,7 г (0,1 моля) 1,4-диоксаспиро [4.5] декан-8-ола в 65 мл диметилформамида. Этот раствор по каплям добавляли к суспензии гидрида натрия. Затем добавляли 16 мл 1-хлорметил-3-метоксибензола (0,11 моля), растворенного в 25 мл диметилформамида. В течение 30 мин перемешивали при 60^oC, сливали на лед, экстрагировали простым эфиром и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получали 29 г неочищенного продукта. Для отщепления ацеталя перемешивали в течение 1 ч со смесью из 190 мл тетрагидрофурана и 50 мл концентрированной соляной кислоты. Далее разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, фазы разделяли, экстрагировали простым эфиром и сушили. После удаления перегонкой растворителя полученное соединение (8) очищали на силикагельной колонке диизопропиловым эфиром.

Выход: 14 г (60% от теории).

Стадия 2 2-диметиламинометил-4-(3-метоксибензилокси)циклогексанон (9) 11,8 г (50 ммолей) соединения (8), 0,84 г (28 ммолей) параформальдегида и 2,26 г (28 ммолей) диметиламина, гидрохлорида, растворяли в 20 мл уксусной кислоты и в течение 15 мин перемешивали в ванне при температуре 105^oC. После выпаривания растворителя устанавливали с помощью едкого натра щелочное значение pH и основание Манниха экстрагировали дихлорметаном. Раствор сушили и растворитель отгоняли. Таким путем получали 12,1 г, 80% от теории, соединения (9).

Стадия 3 (1RS, 2RS, 4SR)-2-диметиламинометил-4-(3-метоксибензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (7) Соединение Манниха (9) подвергали взаимодействию с 1-бром-3-метоксибензолом в условиях, соответствующих описанным в примере 1. Полученную смесь оснований (заместитель в положении 4 цис и транс по отношению к ОН) подавали на силикагельную колонку и последовательно элюировали диизопропиловым эфиром, простым эфиром и уксусный эфир-метанолом. Затем оба изомера очищали на силикагельной колонке простой эфир-метанолом 7:1, растворяли в 2-бу