Новые амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты: новый класс лигандов gaba рецепторов головного мозга

Новые амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты: новый класс лигандов gaba рецепторов головного мозга

Реферат

 

Изобретение относится к новым амидам конденсированной пирролкарбоновой кислоты общей формулы I, где G представляет Q-(C)_k-W-(C)_m-Z, Q представляет фенил, 2-, 3-, 4-пиридил, которая может быть замещена; T представляет галоген, водород, гидроксил, амино, C₁-C₆ алкокси; W является -О-, -N-, -S-, CR₇R₈, где R₇ и R₈ одинаковые или различные и представляют Н, C₁-C₆алкил; X - водород; Z представляет гидроксил, C₁-C₆алкокси, C₃-C₇циклоалкилалкокси, NH₂ и др., NR₉COR₁₀, где R₉ и R₁₀ одинаковые или различные представляют H, C₁-C₆алкил и др. , или Z присоединен, необязательно через W, к Q, образуя 1-6-членное кольцо; k, m, n, равно 0-3; R₃, R₄, R₅, R₆ одинаковые или различные и представляют H, C₁-C₆алкил, -CO₂R₁₁, где R₁₁ означает C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, CONR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ означают H, C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил. Соединения I селективно связываются с GABA рецепторами, что позволяет их использовать при лечении тревоги, расстройстве сна и припадков. 11 с. и 45 з. п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым амидам конденсированной пирролкарбоновой кислоты, которые селективно связываются с GABA рецепторами. Это изобретение также относится к фармацевтическим составам, включающим такие соединения. Далее оно относится к использованию таких соединений при лечении состояния тревоги, расстройства сна и припадков, при передозировке лекарственных препаратов бензодиазепинового типа и для увеличения бодрости.

- Аминомасляная кислота (GABA) считается одним из главных тормозящих аминокислотных медиаторов в мозге млекопитающих. Прошло более 30 лет с тех пор, как было продемонстрировано ее присутствие в мозге (Roberts and Frenkel, J.Biol.Chem., 187: 55-63, 1950; Udenfriend, J.Biol.Chem., 187: 65 - 69, 1950). С того времени огромное число попыток было посвящено вовлечению GABA в этиологию болезней, вызывающих припадки, расстройство сна, состояния тревоги и расстройства познавательной способности (Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8: 21- 44, 1985). Широко, хотя и неравномерно, распределенная в мозге млекопитающих GABA является медиатором при приблизительно 30% синопсисов в мозге. В большинстве областей мозга GABA связана с локальными тормозящими нейронами и только в двух областях является GABA связанной с более длинными отростками. GABA является посредником многих из их функций через комплекс протеинов, локализованных как на теле клетки, так и на нервных окончаниях: они называются GABA рецепторами. Постсинаптические реакции к GABA передаются через изменения в проводимости хлорида, что в общем, хотя непостоянно, ведет к гиперполяризации клетки. Недавние исследования показали, что комплекс протеинов, связанных с постсинаптическими GABA реакциями, является главным участком действия для ряда структурно несвязанных соединений, способных к видоизменению постсинаптических реакций к GABA. В зависимости от режима взаимодействия эти соединения способны создавать спектр активности (либо седативной, антифобической и антиконвульсантной, либо бессонницу, приступы и состояние тревоги).

1,4-Бензодиазепины продолжают находиться среди большинства широко используемых лекарственных препаратов в мире. Принципиальными среди продаваемых бензодиазепинов являются хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазолам. Эти соединения широко используются в качестве анксиолитиков, седативно-гипнотических препаратов и мышечных релаксантов. Ряд этих соединений является крайне эффективными лекарственными препаратами: такая эффективность показывает центр воздействия с высоким сродством и специфичностью по отношению к индивидуальным рецепторам. Ранние электрофизиологические работы показали, что главным действием бензодиазепинов было увеличение GABA-эргетического торможения. Бензодиазепины способны к увеличению досинаптического торможения моносинаптического вентрального корешкового рефлекса, событию при посредничестве GABA (Schmidt et al, 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258: 69-82). Все последующие электрофизиологические работы (обзор сделан в Tallman et al, 1980, Science 207: 274-81, Haefley et al, 1981, Handb. Exptl. Pharmacol. 33: 95-102) в общем подтвердили это открытие и к середине 1970- х годов электрофизиологами было признано, что бензодиазепины могут усиливать действие GABA.

С открытием "рецептора" на бензодиазепины и последующим определением природы взаимодействия между GABA и бензодиазепинами оказалось, что поведенческие важные взаимодействия бензодиазепинов с различными системами медиаторов нервных импульсов обусловлены по большей части увеличенной способностью самой GABA видоизменять эти системы. Каждая видоизмененная система, в свою очередь, может быть связаны с выражением поведения.

Работы по изучению механистической природы этих взаимодействий зависят от проявления высокого сродства бензодиазепинового связывающего центра (рецептора). Такие рецепторы представлены в CNS всех позвоночных животных филогенетически более современных, чем костевые рыбы (Squires and Braestrup 1977, Nature 166: 732-34, Mohler and Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler and Okada, 1977, Br.J. Psychiatry 133: 261-68). При использовании диазепама, меченного тритием и разнообразных других соединений, было показано, что эти участки, связывающие бензодиазепин, исполняют многие из критериев фармакологических рецепторов; присоединение к этим участкам in vitro является быстрым, обратимым, стереоспецифичным и насыщаемым. Более важно значительные корреляции были показаны между способностью бензодиазепинов замещать диазепам из его связанного положения и активностью в ряде поведенческих тестов животных, предсказывая эффективность бензодиазепина (Braestrup and Squires 1978, Br.J.Psychiatry 133: 249-60, Mohler and Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler and Okada, 1977, Br.J. Psychiatry 133: 261-68). Средние терапевтические дозы этих лекарственных препаратов для человека также коррелируют с эффективностью рецептора (Tallman et al, 1980, Science 207: 274-81).

В 1978 г. стало ясно, что GABA и относящиеся к нему аналоги могут взаимодействовать при низком сродстве (1 мМ) GABA, связывающего центра, увеличивая присоединение бензодиазепинов к клоназепам-чувствительным участкам (Tallman et al, 1978, Nature 274: 383-85). Это увеличение было вызвано увеличением в сродстве бензодиазепин связывающего центра из-за занятия GABA центра. Эти данные были интерпретированы, имея в виду, что и GABA и бензодиазепиновые центры были аллостерически соединены в мембране как часть комплекса протеинов. Для ряда аналогов GABA способность к увеличению связывания диазепама до 50% от максимального значения и способность ингибирования присоединения GABA к мембранам головного мозга до 50% могла быть прямо скоррелирована. Увеличение связывания бензодиазепина веществами, обладающими сродством к рецептору GABA, блокируется бикукуллином (+) веществом-антагонистом рецептора GABA: стереоизомер (-) бикукуллина обладает намного меньшей активностью (Tallman et а1, 1978, Nature 274: 383-85).

Вскоре после открытия связывающих центров с высоким сродством для бензодиазепинов было открыто, что триазолопиридазин может взаимодействовать с рецепторами бензодиазепина в ряде областей мозга способом, согласующимся с неоднородностью рецептора и отрицательной кооперативностью. В этих работах коэффициенты Хилла значительно меньше, чем коэффициент, наблюдаемый в ряде областей мозга, включая кору головного мозга, гиппокамп и неостриатум. В мозжечке триазолопиридазин взаимодействовал с бензодиазепиновыми участками с коэффициентом Хилла, равным 1 (Squires et al, 1979, Pharma. Biochem. Behav., 10: 825-30, Klepner et al, 1979, Pharma. Biochem. Behav., 11: 457-62). Таким образом, множественные бензодиазепиновые рецепторы были предсказаны в коре головного мозга, гиппокампе, неостриатуме, но не в мозжечке.

Основываясь на этих исследованиях, были выполнены экстенсивные работы по авторадиографической локализации рецептора при малых микроскопических уровнях. Хотя была показана рецепторная неоднородность (Young and Kuhar 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther., 212: 337-46, Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther., 216: 425-430, Niehoff et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 221: 670-75), никакой простой корреляции между локализацией подтипов рецепторов и поведением, связанным с этой областью, не возникло из этих ранних работ. Кроме того, в мозжечке, где один рецептор был предсказан из исследований по связыванию, авторадиографически была обнаружена неоднородность рецепторов (Niehoff et al, J.Pharmacol. Exp. Ther., 221: 670-75).

Физический базис для различий в лекарственной специфичности для двух явных подтипов бензодиазепиновых центров была продемонстрирована в Sieghart and Karobath, 1980, Nature 286: 285-87. Используя гель электрофорез в присутствии додецилсульфата натрия, было сообщено о присутствии нескольких рецепторов с различными молекулярными весами на бензодиазепины. Рецепторы были идентифицированы посредством ковалентного присоединения радиоактивного флунитразепама, бензодиазепин, который может ковалентно метить все типы рецепторов. Главные помеченные полосы имели молекулярные веса от 50000 до 53000, 55000 и 57000 и триазолопиридазины ингибировали маркировку форм с слегка более высокими молекулярными весами (53000, 55000, 57000) (Sieghart et al, 1983, Eur. J. Pharmacol. 88: 291-99).

В то же время возникла возможность, что множественные формы рецепторов представляют собой "изорецепторы" или множественные алленовые формы рецепторов (Tallman and Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci 8, 21-44). Хотя это является общим для энзимов, генетически различающиеся формы рецепторов, как правило, не были описаны. При изучении рецепторов, используя специфические методы радиоактивных зондов и электрофореза, почти появилась уверенность, что изорецепторы будут появляться в качестве важных составных частей при исследовании этиологии психиатрических расстройств человека.

Подединицы GABA рецептора были клонированы из бычьей и человеческой библиотеки ДНК (Schoenfield et al, 1988; Duman et al, 1989). Ряд отличающихся ДНК был идентифицирован как подединицы GABA рецепторного комплекса клонированием и выражением признака. Они были классифицированы на ,,,, и обеспечили молекулярный базис для неоднородности GABA рецепторов и различной региональной фармакологии (Shivvers et al, 1980; Levitan et al, 1989). Подединица , как оказалось, способна являться лекарственным препаратом, подобным бензодиазепинам, для видоизменения GABA реакций (Pritchett et al, 1989). Присутствие низких коэффициентов Хилла при присоединении лигандов к GABA рецепторам показывает уникальные профили подтипов специфического фармакологического действия.

Лекарственные препараты, которые взаимодействуют на GABA рецепторе, могут обладать спектром фармакологической активности в зависимости от их способности видоизменять действие GABA. Например, бета-карболины были первыми выделены, основываясь на их способности конкурентно ингибировать присоединение диазепама к его связывающему центру (Nielsen et al, 1979, Life Sci., 25: 679-86). Исследование рецепторного связывания не является абсолютно предсказуемым, что касается биологической активности таких соединений: вещества, обладающие сродством к рецептору, частичные агонисты, обратные агонисты и вещества-антагонисты могут ингибировать связывание. Когда была определена структура бета-карболина, оказалось возможным синтезировать ряд аналогов и протестировать поведенческие реакции этих соединений. Стало понятно, что бета-карболины могут поведенчески противодействовать действию диазепама (Tenen and Hirsch, 1980, Nature 288: 609-10). В добавлении к этому противодействию бета-карболины обладают своей собственной внутренней активностью, противоположной активности бензодиазепинов; они стали известными как обратные агонисты.

Кроме того, создали ряд других специфических веществ-антагонистов рецепторов бензодиазепина, основываясь на их способности ингибировать присоединение бензодиазепинов. Лучшим изученным из этих соединений является имидазодиазепин (Hunkeler et al, 1981, Nature 290: 514-516). Это соединение является конкурентным ингибитором бензодиазепина с высоким сродством и связывания бета-карболина и является способным к блокированию фармакологического действия обоих этих классов соединений. Сам по себе он обладает незначительной внутренней фармакологической активностью в отношении животных и людей (Hunkeler et al, 1981, Nature 290: 514-516, Daragh et al, 1983, Eur. J. Clin. Pharmal. 14: 569-70). При изучении данного соединения с радиоактивной меткой (Mohler and Richards, 1981, Nature 294: 763-65) было продемонстрировано, что это соединение взаимодействует с таким же числом участков, что и бензодиазепины и бета-карболины, и что взаимодействия этих соединений были чисто конкурентными. Это соединение является лигандом выбора для присоединения к GABA рецепторам потому, что он не обладает специфичностью подтипа рецептора и измеряет каждое состояние рецептора.

Изучение взаимодействия большого разнообразия соединений, сходных с вышеописанными, привело к классифицированию этих соединений. В настоящее время соединения, обладающие активностью сходной с бензодиазепинами, называют агонистами. Соединения, обладающие активностью, противоположной активности бензодиазепинов, называются обратными агонистами и соединения, блокирующие оба типа активности, получили название антагонистов. Эта классификация была развита, чтобы сделать ударение, что большое разнообразие соединений может создать спектр фармакологических эффектов, показать, что соединения могут взаимодействовать на том же рецепторе, производя противоположные эффекты, и показать, что бета-карболины и вещества-антагонисты с внутренними анксиогенными эффектами не являются синонимами.

Биохимический тест на фармакологические и поведенческие свойства соединений, которые взаимодействуют с рецептором бензодиазепина, продолжает делать упор на взаимодействие с GABA-эргической системой. В противоположность бензодиазепинам, которые показывают увеличение своего сродства благодаря GABA (Tallman et al, 1978, Nature 274: 383-85, Tallman et al, 1980, Science 207: 274-81), соединения со свойствами антагониста показывают небольшой GABA сдвиг (например, изменение в рецепторном сродстве благодаря GABA) (Mohler and Richards 1981, Nature 294: 763-65) и обратные агонисты действительно показывают уменьшение сродства благодаря GABA (Braestrup and Nielson 1981, Nature: 472-474). Таким образом, сдвиг GABA предсказывает, как правило, ожидаемые поведенческие свойства соединений.

Различные соединения были приготовлены в качестве бензодиазепиновых веществ-агонистов и веществ-антагонистов. Например, Патенты США N 3.455.943, 4.435.403, 4.596.808, 4.623.649 и 4.719.210, Патент Германии N DE 3.246.932 и Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749 описывают классифицированные бензодиазепиновые агонисты и антагонисты и родственные антидепрессантные соединения и соединения, активные в отношении центральной нервной системы.

Патент США N 3.455.943 описывает соединения с формулой: в которой R₁ является группой, состоящей из водорода и низшей алкоксильной группы; R₂ является группой, состоящей из водорода и низшей алкоксильной группы; R₃ является группой, состоящей из водорода и низшей алкоксильной группы и X является бивалентным радикалом, выбранным из группы, состоящей из и их нетоксичные соли присоединения кислоты.

Другие ссылки, такие как Патент США N 4.435.403 и Патент Германии DE 3.246.932, описывают соединения, содержащие следующий структурный скелет: где A является углеродом или азотом.

Множество амидов индол-3-карбоновой кислоты описано в литературе. Например, J. Org. Chem., 42: 1883-1885 (1977) описывает следующие соединения.

J. Heterocyclic Chem., 14: 519-520 (1977) описывает соединение со следующей формулой: Ни один из этих амидов индол-3-карбоновой кислоты не включает в себя окси-заместитель в 4 позиции индольного кольца.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые взаимодействуют с GABA связывающим центром бензодиазепиновым рецептором.

Изобретение относится к фармацевтическим составам, включающим в себя соединения формулы I. Изобретение также относится к соединениям, полезным при диагностировании и лечении состояния тревоги, расстройства сна и припадков, передозировки бензодиазепиновых лекарственных препаратов и для улучшения памяти. Соответственно настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I: или их фармацевтически приемлемым нетоксичным солям, в которой G представляет собой где Q является фенильной, 2- или 3-тиенильной, или 2-, 3- или 4-пиридильной группами, каждая из которых может быть моно- или дизамещенной гидроксилом или галогеном; T является галогеном, водородом, гидроксилом, амино или прямой или разветвленной низшей алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода; W является кислородом, азотом, серой или CR₇R₈, где R₇ и R₈ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, или R₇ - R₈ могут быть соединены вместе, представляя собой циклическую часть молекулы, имеющую 3-7 атомов углерода; X является водородом, гидроксилом или низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода; Z является гидроксильной, низшей алкоксильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, циклоалкилалкоксильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, амино-, моно- или диалкиламиногруппой, где каждая алкильная группа является независимо низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или NR₉COR₁₀, где R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода; или Z присоединен необязательно через W к Q, образуя 1-6 - членное кольцо: независимо представляют собой углеродную цепь, необязательно замещенную водородом, галогеном, или прямую или разветвленную цепь низших алканов, имеющих 1-6 атомов углерода; в которой k равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1, 2 или 3; и n равно 0, 1, 2 или 3.

R₃, R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, низшей алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода; -COR₁₁ или -CO₂R₁₁, где R₁₁ является низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода; или -CONR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из водорода, низшей алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, фенильной, 2-, 3-, или 4-пиридильной групп, или NR₁₂R₁₃ образует гетероциклическую группу, которая является морфолинильной, пиперидинильной, пирролидинильной или N-алкилпиперазинильной; или R₃-R₄ могут быть соединены вместе, составляя циклическую часть молекулы, имеющую 3-7 атомов углерода; или R₅-R₆ могут быть соединены вместе, составляя циклическую часть молекулы, имеющую 3-7 атомов углерода; и где каждая алкильная группа, составляющая R₃, R₄, R₅ и R₆ заместитель или его часть, может быть независимо замещена гидрокси- или моно- или диалкиламино группой, где каждая алкильная группа является независимо низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода; или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода.

Эти соединения являются высокоселективными агонистами, антагонистами или обратными агонистами для GABA рецепторов головного мозга или пролекарством агонистов, антагонистов или обратных агонистов для GABA рецепторов головного мозга. Другими словами, в то время как соединения изобретения все взаимодействуют с GABA рецепторами головного мозга, они не показывают идентичную физиологическую активность. Таким образом, эти соединения являются полезными при диагностировании и лечения состояния тревоги, расстройства сна и припадков, передозировки бензодиазепиновых лекарственных препаратов и для улучшения памяти. Например, эти соединения могут быть использованы для лечения передозировки лекарственных препаратов бензодиазепинового типа, так как они конкурентно связываются с бензодиазепиновым рецептором.

Новые соединения, охватываемые данным изобретением, могут быть описаны общей формулой 1, сформулированной выше, или их фармацевтически приемлемыми нетоксичными солями.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает соединения формулы II: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы III: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы IV: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы V: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы VI: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы VII: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Z, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы VIII: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Z, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы IX: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы X: в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Предпочтительные заместители G настоящего изобретения включают следующее: где R₆ является водородом или алкильной группой, где алкильная группа необязательно галогенизирована; а e равно целому числу от 1 до 3.

Более предпочтительные заместители G формулы A включают соединения, где e равно 1, 2 или 3, и R_a является водородом, метильной, этильной, изопропильной или циклопропильной группой. Особенно предпочтительные заместители G из формулы A включают соединения, в которых e равно 1, 2 или 3, и R_a является водородом или метильной группой.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула: где R_a представляет собой водород или алкильную группу, где алкильная группа необязательно галогенизирована; а e равно целому числу от 1 до 3.

Более предпочтительные заместители G из формулы В включают соединения, где e равно 1, 2 или 3, и R_a является водородом, метильной или этильной группой. Особенно предпочтительные заместители G из формулы В включают соединения, в которых e равно 1, 2 или 3, и Ra является водородом или метильной группой.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула: где R_a и R_b независимо представляют собой водород или алкильную группу, и e равно целому числу от 2 до 3.

Более предпочтительные заместители G формулы C включают соединения, где R_a является водородом, метильной или этильной группой, и R_b является водородом. Особенно предпочтительные заместители G формулы C включают соединения, в которых e равно 2, и R_a является водородом или метильной группой; и R_b является водородом.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула: где R_a представляет собой водород, алкильную группу или C_3-7 циклоалкильную группу; R_b представляет собой водород, алкильную группу или ацильную группу; Y представляет собой водород или галоген; и e равно целому числу от 1 до 3.

Более предпочтительные заместители G формулы D являются заместителями, где Y является водородом или фтором; и e равно 1 или 2. Особенно предпочтительные заместители G формулы D являются заместителями, в которых Y является водородом или фтором; e равно 1 или 2; R_a является водородом, C_1-3 алкильной группой, или циклопропильной и R_b является водородом, метильной или ацильной группой.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула: где Z является кислородом, азотом или метиленовой группой; и m равно 1 или 2. Особенно предпочтительные заместители G из формулы E являются заместителями, в которых Z является кислородом, m равно 1 или 2. Другими особенно предпочтительными заместителями G из формулы E являются заместители, в которых Z является азотом и m равно 1 или 2.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула: где Z является кислородом или азотом и m равно 1 или 2.

Особенно предпочтительные заместители G формулы F являются заместителями, в которых Z является азотом и m равно 1 или 2.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула: где Z является кислородом, азотом или метиленовой группой; и m равно 1 или 2.

Особенно предпочтительные заместители G из формулы H являются заместителями, в которых Z является азотом, m равно 1 или 2.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула: где R_a представляет собой водород, алкильную группу или C_3-7 циклоалкильную группу; R_b представляет собой водород, алкильную группу или ацильную группу; Y и Y' независимо представляет собой водород или галоген; и e равно целому числу от 1 до 3.

Более предпочтительные заместители G формулы J являются заместителями, где Y и Y' являются независимо водородом или фтором; и e равно 1 или 2. Особенно предпочтительные заместители G из формулы J являются заместителями, в которых Y и Y' являются независимо водородом или фтором; e равно 1 или 2; R_a является водородом, C_1-3 алкильной группой, или циклопропильной и R_b является водородом, метильной или ацильной группой.

Типичные соединения изобретения показаны в табл. 1 в конце описания.

Следующая система обозначения используется для идентификации положения части пиррольного кольца соединений настоящего изобретения: Типичные соединения настоящего изобретения, которые охватываются формулой I, включают, но не ограничиваются, соединения, показанные в табл. 1, и их фармацевтически приемлемые соли. Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают соли кислот таких, как хлорводородной, фосфорной, бромводородной, серной, сернистой, муравьиной, толуолсульфокислоты, метансульфоновой, азотной, бензойной, лимонной, винной, малеиновой, иодводородной, карбоновых, таких как уксусная, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n равно 0-4, и тому подобных. Квалифицированный специалист увидит широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, образованных в результате присоединения кислоты.

Типичные соединения настоящего изобретения, которые охватываются формулой I, включают, но не ограничиваются, соединения, показанные в табл. 1, и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также включает в себя ацилированные пролекарства соединений формулы I. Квалифицированный специалист увидит различные методики синтеза, которые могут применяться для приготовления нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, образованных в результате присоединения кислоты и ацилированных пролекарств соединений, охватываемых формулой I.

Под "алкилом" или "низшим алкилом" в настоящем изобретении понимают алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, 2-пентильная, изопентильная, неопентильная, гексильная, 2-гексильная, 3-гексильная и 3-метилпентильная.

Под "алкоксилом" или "низшим алкоксилом" в настоящем изобретении понимают алкоксильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2- гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.

Под "бензоксазинилом", как используется здесь, понимают часть молекулы с формулой: Изображена бензоксазин-6-ил группа.

Под "галогеном" в настоящем изобретении понимают фтор, бром, хлор и йод.

Под "2-гидроксиэтокси" понимают группу с формулой: -O-CH₂-CH₂-OH.

Под "N-алкилпиперазил" в изобретении понимают радикал с формулой: где R является низшим алкилом с линейной или разветвленной цепью, как определено выше.

Фармацевтическая полезность соединений настоящего изобретения показана следующими испытаниями на GABA рецептор связывающую способность.

Испытания были проведены, как описано в Tomas, Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433-440, 1983). Ткань коры головного мозга крысы разрезали и гомогенизировали в 25 объемах (вес/объем) 0.05 М Трис HCl буферного раствора (pH 7.4 при 4^oC). Гомогенизированную ткань центрифугируют на холоде (4^oC) при 20000 g в течение 20 мин. Супернатант отдекантировали и гранулу вновь гомогенизировали в таком же объеме буферного раствора и снова отцентрифугировали при 20000 g. Супернатант отдекантировали и гранулу заморозили при -20^oC на ночь. Гранулу затем оттаяли и регомогенизировали в 25 объемах (первоначальный вес/объем) буферного раствора и эту процедуру провели дважды. Наконец гранулу вновь суспендировали в 50 объемах (вес/объем) 0,05 М Трис HCl буферном растворе (pH 7.4 при 40^oC).

Образцы для инкубирования содержали 100 мл гомогенизированной ткани, 100 мл радиолиганда 0,5 нМ (³H-RO15-1788 [³H-Flumazenil] со специфической активностью 80 Ku/ммоль (2,9610¹² Бк/ммоль)), лекарственный препарат или блокиратор и буферный раствор до общего объема 500 мл. Образцы для инкубирования выдержали в течение 30 мин при 4^oC, затем быстро профильтровали через GFB фильтры для разделения свободного и связанного лиганда. Фильтры дважды промыли свежим 0,05 М Трис HCl буферным раствором (pH 7.4 при 4^oC) и измерили на жидкосцинцилляционном счетчике. 1,0 мМ Диазепама добавили в несколько пробирок, чтобы определить неспецифическое связывание. Данные собраны в трех измерениях, усреднены и % ингибирования общего специфического связывания вычислили. Общее Специфическое Связывание = Общее - Неспецифическое. В некоторых случаях количества немеченных лекарственных препаратов различалось и общие кривые смещения связывания были выполнены. Данные преобразовали в Ku: результаты для соединений настоящего изобретения помещены в табл. 2.

Соединения общей формулы I могут вводиться орально, топически, парентерально, посредством ингаляции или спрея, или ректально в рецептуре единицы дозы, содержащей традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые наполнители, вспомогательные лекарственные вещества и носители. Термин "парентеральный", как использовано здесь, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутристернальные инъекции или способы внутривенного вливания. Кроме того, обеспечиваются фармацевтические рецептуры, включающие в себя соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый наполнитель. Одно или более соединений общей формулы I может присутствовать в соединении с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями, и/или носителями и, если это желательно, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические составы, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, удобной для орального использования, например в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергированных порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров.

Составы, предназначенные для орального применения, могут быть приготовлены согласно любому методу приготовления фармацевтических составов, известному в настоящее время, и такие составы могут содержать один или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих реагентов, отдушек, красителей и консервантов для того, чтобы обеспечить фармацевтически элегантный и приятный препарат. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем для лекарства, который является удобным для производства таблеток. Такими наполнителями могут являться, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и измельчающие реагенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие реагенты, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазочные реагенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты по известным методикам для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечивать непрерывное действие в течение более продолжительного периода. Например, может быть использован материал, задерживающий во времени высвобождение активного ингредиента, такой как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат.

Рецептуры для орального использования могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с ореховым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, удобными для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие реагенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие и увлажняющие реагенты, природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с алифатическими спиртами с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида, с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанол или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил-, или н-пропил пара-гидроксибензоат, один или более окрашивающих реагентов, одну или более отдушек и один или более подслащивающих реагентов, таких как сахароза или сахарин.