N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления

N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления

Реферат

 

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам ф-лы (I) или их солям, в которой R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, C₁-C₆-алкил или С₁-C₆-алкокси: Y - это группы или в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе; Х - это группы -О-, -S-, -CR⁷R⁸, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН=СН-, -NR⁹-(C= O)-, -О-СН₂-, -(С= O)- или -(S=O)-, где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой атом водорода или С₁-С₆-алкил; z = 1, 2 или 3; m = 1 или 2, n = 1, когда m = 1, и n = 0, когда m = 2; R⁴ и R⁵ каждый представляет собой атом водорода или, когда m = 2, могут оба вместе составлять связь; R⁶ является гидроксилом или C₁-C₈-алкоксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что не включены соединения 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин. Соединения формулы (I) ингибируют нейрогенное воспаление и могут найти применение в медицине. Описываются также способ получения соединений формулы, (I) фармкомпозиция и способ ингибирования нейрогенного воспаления. 6 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам и их эфирам (1), в которых замещенная алкильная цепочка образует часть заместителя при атоме азота, или их солям, к способам их получения, к композициям, содержащим эти соединения, и к их использованию при клиническом лечении болевых, гиперальгезивных и/или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление.

Нервная система оказывает значительное действие на воспалительную реакцию. Антидромотропное стимулирование сенсорных нервов приводит к локализированному расширению сосудов и увеличению проницаемости сосудов (Янексо и др., Вг. J. Pharmacol. 1967, 31, с. 138-151), причем аналогичная реакция наблюдалась после инъекции пептидов, которые, как известно, присутствуют в сенсорных нервах. На основании этих и других данных было постулировано, что выделившиеся из сенсорных нервных окончаний пептиды являются переносчиками многих воспалительных реакций в таких тканях, как кожа, связки, глаза, мозговая оболочка, мочеиспускательный канал, желудочно-кишечный и дыхательный тракты. Поэтому подавление в сенсорных нервах выделения пептидов и/или их активности может быть эффективным при лечении, например, артрита, дерматита, ринита, астмы, цистита, воспаления десен, тромбофлебита, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний или мигрени.

В патентах США N 4383999 и N 4514414, а также в Европейских патентах ЕР 236342 и ЕР 231996 запатентованы некоторые производные N-(4,4-дизамещенных-3-бутенил) азагетероциклических карбоновых кислот в качестве ингибиторов поглощения GABA. В Европатентах NN 342635 и 374801 в качестве ингибиторов поглощения GABA запатентованы N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты, в которых соответственно оксимэфирная группа и винил-эфирная группа образуют часть заместителя при атоме азота. Кроме того, в заявках WO 9107389 и WO 9220658 в качестве ингибиторов поглощения GABA заявлены N-замещенные азациклические карбоновые кислоты. В ЕР 221572 запатентовано, что 1-арилоксиалкилпиридин-3-карбоновые кислоты являются ингибиторами поглощения GABA.

Кроме цитированных выше документов в патенте США NN 3074953 раскрыт этиловый эфир 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо [a.d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в качестве психотропного медикамента. Эфирные производные 1-замещенных 4- фенил-4-пиперидинкарбоновой кислот, аналогичные цитированному выше соединению, описаны в качестве анальгетиков, антиспазматических и психотропных агентов (J. Med. Chew. 1967, 10, с. 627-635 и J. Org. Chem. 1962, 27, с. 230-240). В патентах Японии NN 49032544 и 48040357, Франции NN 2121423, Великобритании N 1294550 и Германии US 2101066 раскрыты 1-замещенные 4-диалкиламино-4- пиперидинкарбоксамиды в качестве психотропных агентов, для лечения шизофрении и в качестве ингибиторов воспаления. Кроме того, в патенте США N 3177211 описаны 10- ((аминокарбамил-1- пиперидил) алкил) фенотиазины, применяемые как гипотонические, противорвотные, жаропонижающие и седативные агенты. В примере 7 конкретно раскрыты соединения: 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил) пропил)фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил)пропил) фенотиазин.

Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам и их эфирам формулы (I), в которой R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆- алкокси-; Y - это группы >N-CH₂-, >CH-CH₂- или >C=CH-, в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе; X - это группы -O-, -S-, -CR⁷R⁸-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH= CH-, -CH₂CH₂CH₂- -CH=CH-, -NR⁹-(C=O)-, -O-CH₂-, -(C=O)- или -(S= O)-, где R⁷, R⁸ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода или С₁-C₆-алкил; r = 1, 2 или 3; m= 1 или 2, причем n-1, когда m=1, и n=0, когда m =2; R⁴ и R⁵ каждый представляет собой атом водорода или, когда m =2, могут оба составлять связь; и R⁶ является гидроксилом или C₁-C₈-алкоксигруппой; или их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I могут существовать в виде геометрических и оптических изомеров, причем эта формула включает все изомеры и их смеси. Изомеры могут быть разделены с помощью стандартных приемов, таких как хромато-графические методики или дробная кристаллизация подходящих солей.

Предпочтительно, вещества формулы I существуют в виде индивидуальных геометрических или оптических изомеров.

Соединения этого изобретения могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей или, когда группа карбоновой кислоты не этерифицирована, в виде фармацевтически приемлемых солей металлов или аммонийных солей, необязательно алкилированных.

Примеры таких солей включают аддитивные соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или аналогичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли неорганических или органических кислот, и включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в журнале J. Pharmaceutical Science т. 66, 2 (1977), который является ссылочным материалом этой заявки.

Применяемый здесь термин "пациент" относится к любому млекопитающему, которое при лечении может получить облегчение нейрогенного воспаления. Этот термин особенно относится к людям, но не ограничивается только такими пациентами. Показано, что новые соединения формулы (I) подавляют нейрогенное воспаление, которое включает выделение нейропептидов из периферических и центральных окончаний сенсорных С-волокон. Это может быть продемонстрировано экспериментально на модельных животных с болью, вызванной формалином, или с отеком на лапе (Уиилер и Коуэн, Agents Action, т.34, с. 264-269). В этих моделях новые соединения формулы (I) проявляют сильное ингибирующее действие. Соединения формулы (I) могут применяться при лечении всех болевых, гиперальгезивных и/или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление, то-есть: состояния острой боли, примером которых является мигрень, послеоперационная боль, ожоги, боль после лишая (Zoster) и боль, которая обычно связана с острым воспалением; хронические, болевые и/или воспалительные состояния, примером которых являются различные типы нейропатии (диабетической, послетравматической, токсической), невралгия, ревматический артрит, спондилит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, простатит, боль при раковом заболевании, хроническая головная боль, кашель, астма, хронический панкреатит, воспалительные заболевания кожи, включающие псориаз и аутоиммунный дерматоз, остеопорозная боль.

Соединения формулы (I) могут быть приготовлены следующим способом: Соединение формулы II, в которой R¹, R², X, Y и г - такие, как указано выше, и W является подходящей удаляемой группой, такой как галоид, пара-толуолсульфонатная или мезилатная группа, может взаимодействовать с азагетероциклическим соединением формулы III, в которой R⁴, R⁵, R⁶, m и n, - такие, как указано выше. Эта реакция алкилирования может быть осуществлена в таком растворителе, как ацетон, дибутиловый эфир, 2-бутанон, метилэтилкетон, этилацетат, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, например карбоната калия, и катализатора, например иодида щелочного металла, при температуре вплоть до точки кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение, например, от 1 до 120 ч. При получении сложных эфиров, в которых R⁶ является алкоксигруппой, вещества формулы (I), в которых R⁶ является гидроксилом, могут быть получены путем гидролиза сложноэфирной группы, предпочтительно при комнатной температуре в смеси водного раствора гидроксида щелочного металла и спирта, такого как метанол или этанол, например, в течение от 0,5 до 6 ч.

Соединения формул II и III могут быть легко приготовлены с помощью методов, известных специалистам в этой области химии.

В определенных обстоятельствах может возникнуть необходимость защиты промежуточных веществ, используемых в указанных выше способах, например вещества формулы III, подходящей защищающей группой. Например, группа карбоновой кислоты может быть этерифицирована. Введение и удаление таких групп описано в книге "Защитные группы в органической химии" (ред. J.F.W. Mc Ornie, New York, 1973).

Фармакологические методы Величины ингибирования боли, вызванной формалином, или опухоли веществами настоящего изобретения оценивали на живых мышах (in. vivo) практически по методу Уиилер-Асето и Коуэна (Agents Action. 34, с. 265-269).

Самкам мыши NMR1 весом около 20 г делали инъекцию 20 мкл 1%-ного формалина в левую заднюю лапу. Затем животных помещали на подогретый стол (31^oC) и оценивали болевую реакцию. Спустя 1 ч животных убивали и выпускали кровь. Удаляли левую и правую задние лапы, причем разность веса этих лап использовали в качестве показания отечного отклика в лапе после инъекции формалина.

В таблице 1 приведены величины ингибирования болевого отклика, вызванного формалином, некоторыми представительными соединениями.

Для приведенных выше показаний дозировка может изменяться в зависимости от используемого соединения формулы I, способа его введения и от желаемого терапевтического эффекта. Однако в общем удовлетворительные результаты получаются с дозировкой примерно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 до 500 мг вещества формулы I, которое удобно принимать от 1 до 5 раз в день, необязательно в виде препарата замедленного высвобождения. Обычно удобная для перорального назначения форма дозировки включает примерно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно, примерно от 1 до 500 мг вещества формулы I в смеси с фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I могут назначаться в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли или, если это возможно, в форме соли металла или низшего алкиламмония. Такие солевые формы проявляют активность того же порядка, что и активность форм свободного основания.

Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, причем обычно такие композиции кроме того содержат фармацевтический носитель или разбавитель. Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены по традиционным методикам и выпускаются в традиционных формах, например в капсулах, таблетках, растворах или суспензиях.

Применяемый фармацевтический носитель может представлять собой традиционный твердый или жидкий носитель. Примерами твердых носителей являются лактоза, белая земля, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, смола акации, стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода.

Аналогично, носитель или разбавитель может включать любой известный из уровня техники материал, замедляющий выделение, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, либо в чистом виде, либо в смеси с воском.

В случае использования твердого носителя для перорального введения, препарат можно таблетировать, помещать в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или шариков, или он может иметь форму драже или пилюль. Количество твердого носителя может изменяться в широких пределах, но обычно оно составляет примерно от 25 мг до 1 г. В случае использования жидкого носителя препарат может иметь форму сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекции, такой как суспензия в водной или неводной жидкости или раствор.

Обычно соединения этого изобретения распределяют в форму единичной дозировки, включающей 50-200 мг активного компонента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

В соответствии с этим изобретением, при назначении пациентам, например людям, дозировка веществ в качестве лекарства составляет 1-500 мг в сутки, например около 100 мг в дозе.

Типичная таблетка, которая может быть приготовлена с помощью традиционных методик таблетирования, содержит: Ядро Активное вещество (как свободное соединение или его соль) - 100 мг Коллоидный диоксид кремния (Аэросил^R) - 1,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза (Ависел^R) - 70 мг Модифицированная целлюлозная смола (Эйси-Ди-Сол^R) - 7,5 мг Стеарат магния Покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза примерно - 9 мг хМайвацет^R 9-40 Т примерно - 0,9 мг R - зарегистрированный товарный знак х - В качестве пластификатора для пленочного покрытия использовали ацилированный моноглицерид.

Для введение медикамента можно использовать любой способ, при котором активное вещество эффективно транспортируется в соответствующее или желаемое место действия, такой как пероральный или парэнтеральный, например ректальный, через кожу, подкожный, через нос, внутримышечный, внутривенный, через мочеиспускательный канал; глазной раствор или мазь, причем предпочтительным является пероральный способ.

ПРИМЕРЫ Способ получения соединений формулы I и содержащих их препаратов дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые тем не менее не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение.

Используемые ниже сокращения: ТСХ - это тонкослойная хроматография, ТГФ - тетрагидрофуран, CDCl₃ - дейтерохлороформ (d-хлф) и d6-ДМСО - пердейтеродиметилсульфоксид. Структуры соединений подтверждаются либо элементным анализом, либо ПМР-спектром, в котором в соответствующем месте представлены пики, приписываемые характерным протонам в анализируемом соединении. Химические сдвиги протонов в ПМР-спектре (б) даны в миллионных долях (м.д.). Сокращения в ЯМР: с -синглет, д-дублет, т - триплет, м - мультиплет, ш - широкий, Т.пл. - температура плавления, которая дана в ^oC, без корректирования. Хроматографическое разделение на колонке проводили, используя методику, описанную B. C. Стиллом и др. в журнале J. Org. Chem. 1978, т. 43, с. 2923- 2925, на силикагеле 60 фирмы Мерк (изделие 9385). Анализ методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) осуществляли, используя колонку 5 мкм С18 4х250 мм, которую элюировали при градиенте от 20 до 80% смесью 0,1% трифторуксусной кислоты /ацетон и 0,1% трифторуксусной кислотой/вода в течение 30 мин при 35 С. В качестве исходных материалов использовали либо известные вещества, либо вещества, которые могут быть легко приготовлены по сути известными методами.

ПРИМЕР 1a. Гидрохлорид (R)-1-(3-(10, 11-дигидро-5H-дибензо [а,d] циклогептан-5-илиден)- 1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране был приготовлен из 12,1 г (0,1 моль) циклопропилбромида, 2,45 г (0,1 моль) магниевых стружек и 65 мл сухого ТГФ. В этот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 10,4 г (0,05 моль) 10,11-дигидро-5H-дибензо-[a,d] циклогептен-5-она в 25 мл сухого ТГФ и после завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь нейтрализуют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 13,1 г неочищенного 5-циклопропил-10,11-дигидро-5H- дибензо-[a,d]циклогептен-5-ола.

Указанный выше неочищенный спирт (13,1 г) растворяют в 150 мл дихлорметана и по каплям добавляют раствор 9,2 г (60 ммоль) бромистого триметилсилила в 50 мл дихлорметана. По завершении добавления смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре и добавляют 50 мл воды. Разделяют фазы, и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 50 мл). Органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 16,5 г неочищенного 5-(3-бром-1-пропилиден)- 10,11-дигидро-5H-дибензо [a,d] циклогептена в твердом состоянии.

Смесь указанного выше неочищенного бромида (6,3 г, 20 ммоль), 4,7 г (30 ммоль) этилового эфира (R)-3-пиперидин- карбоновой кислоты, 5,5 г (40 ммоль) карбоната калия и 50 мл ацетона перемешивают 124 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают на 200 г силикагеля (элюент-смесь этилацетат/н-гептан-1/1), получая 4,4 г этилового эфира (R)-1-(3-(10, 11-дигидро-5H-дибензо [а,d] циклогептен-5-илиден) -1-пропил)- 3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf =0,38 (силикагель; смесь этилацетат/н-гептан=1/1).

Указанный выше эфир (4,4 г, 11 моль) растворяют в 40 мл этанола и добавляют 8,3 мл 4 н. раствора гидроксида натрия. Смесь энергично перемешивают 7 ч при комнатной температуре. Добавляют 700 мл дихлорметана и затем 2,5 н. соляную кислоту до значения pH, равного 1. Разделяют фазы, органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток повторно выпаривают (2 раза) из ацетона и затем растирают со смесью ацетона и диэтилового эфира.

Твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат на воздухе, получая 2,2 г указанного в заголовке вещества в твердом состоянии.

Т.пл. 206-208^oC. Вычислено для C₂₄H₂₇NO₂HCI, %: C - 72,4; H - 7,1; N - 3,5 Найдено: C - 72,1; H - 7,3; N - 3,3.

Следующие соединения были приготовлены по методике, аналогичной описанной в Примере 1a: ПРИМЕР 1b. Гидрохлорид (S)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо-[a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты Т. пл. 216-218^oC. Спектр ПМР (200 МГц, d6- ДМСО) _н 1,43 (шс, 1H), 1,78 (шс, 2H), 1,96 (шс, 1H) 2,5 (шд, 1H, CH-СООH) 2,84 (шм, 2H) 3,16 (шс, 2H) 3,26 (шс, 4H) 3,34 (с, 4H) 5,78 (т, 1H) 7,07 (дд, 1H, С=CH=CH₂) 7,12-7,29 (м,7H).

ПРИМЕР 1c. Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо-[a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил) -1,2,5,6-тетрагидро-3- пиридинкарбоновой кислоты Т.пл. 140-145^oC. Вычислено для С₂₄H₂₅NO₂HClC₃H₆, %: C - 71,4; H - 7,1; N - 3,1 Найдено: C - 71,5; H - 6,9; N - 3,1.

ПРИМЕР 1d Гидрохлорид (R)-1-(3-флуорен-9-илиден)-1-пропил)- 3-пиперидинкарбоновой кислоты Т.пл. 217-219^oC. Вычислено для C₂₂H₂₃NO₂HCl1/4H₂O, %: C - 70,6; H - 6,5; N - 3,7; Cl - 9,5 Найдено: С - 70,8; H - 6,6; N - 3,5; Cl - 9,4.

ПРИМЕР 1e Гидрохлорид (R) -1-(3-(3-метил-10,11-дигидро-5H- дибензо [a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил) -3-пиперидинкарбоновой кислоты Т.пл. 218-221^oC Вычислено для С₂₄H₂₃NO₂ HCl, %: C - 72,87; H - 7,35; N - 3,40 Найдено: С - 72,60; H - 7,58; N - 3,24.

ПРИМЕР 2. Натриевая соль 1-(3-(5H-дибензо [a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране был приготовлен из 8,0 г (67 ммоль) циклопропилбромида, 1,3 г (53 ммоль) магниевых стружек и 35 мл сухого ТГФ. В этот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 6,0 г (28 ммоль) 5H- дибензо- [а,d] циклогептен-5-она в 15 мл сухого ТГФ, и после завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют 35 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 50 мл). Объединенные органические экстракты "промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 8,6 г неочищенного 5-циклопропил-5H-дибензо [а.d] циклогептен-5-ола.

К указанному выше неочищенному спирту (8,6 г) добавляют 60 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют смесь 30 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивают 30 минут, выливают в 300 мл воды и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 6,8 г 5-(3-бром-1- пропилиден)-5H-дибензо [a,d] циклогептена в твердом состоянии. Т.пл. 88-89^oC.

Смесь указанного выше бромида (5,0 г, 16 ммоль), 3,2 г (20 ммоль) этилового эфира 3-пиперидинкарбоновой кислоты, 7,3 г (53 ммоль) карбоната калия и 150 мл ацетона кипятят 15 ч с обратным холодильником. Смесь фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 60 мл этилацетата и промывают 2 н. соляной кислотой (2 раза по 30 мл). Органическую фазу сушат, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл ацетона, обрабатывают газообразным хлористым водородом, и смесь разбавляют 120 мл диэтилового эфира. Растворитель декантируют, и маслянистый остаток сушат в вакууме, получая 5,6 г гидрохлорида этилового эфира 1-(3-(5H-дибензо [a,d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в аморфного твердого вещества.

Указанный выше эфир (4,5 г, 11 ммоль) растворяют в 80 мл этанола и добавляют 180 мл 32%-ного раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником. Добавляют к охлажденной реакционной смеси дихлорметан и этилацетат. Разделяют фазы, и водную фазу обрабатывают активированным костным углем и фильтруют через миллипористый фильтр (0,22 мкм). Растворитель выпаривают из фильтрата в вакууме. Остаток растворяют в смеси воды и дихлорметана (1:3). Разделяют фазы, органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и сушат вымораживанием, получая 3,0 г указанного в заголовке вещества в аморфном твердом состоянии.

Спектр ПМР (в d6-ДМСО) :) 5,47 (т, 1H), 6,94 (с, 2H).

ПРИМЕР 3. Гидрохлорид 1-(3-(тиоксантен-9-илиден)-1-пропил) - 3-пиперидинкарбоновой кислоты Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране был приготовлен из 18,2 г (150 ммоль) циклопропилбромида, 2,9 г (150 ммоль) магниевых стружек и 80 мл сухого ТГФ. В этот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 12,7 г (60 ммоль) тиоксантен-9-она в 70 мл сухого ТГФ, и после завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют 70 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 25,2 г неочищенного 9-циклопропил-9H-тиоксантен-9-ола.

К указанному выше неочищенному спирту (25,2 г) добавляют 120 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют смесь 60 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивают 30 минут, выливают в 600 мл воды и экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром (по 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 19,5 г неочищенного 9-(3-бром-1- пропилиден)-9H-тиоксантена, Rf- =0,35 (силикагель, ТГФ/гептан = 1:9).

Смесь указанного выше бромида (2,0 г, 6,3 ммоль), 1,2 г (6,3 ммоль) этилового эфира 3-пиперидинкарбоновой кислоты, 2,9 г (21 ммоль) карбоната калия и 60 мл ацетона перемешивают 3 ч и затем кипятят 16 ч с обратным холодильником. Смесь фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (дихлорметан/метанол - 98:2), получая 1,3 г этилового эфира 1-(3-(тиоксантен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,21 (силикагель, дихлорметан/метанол = 98:2).

Указанный выше эфир (0,74 г, 1,8 ммоль) растворяют в 25 мл этанола и добавляют 6 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником. Добавляют 25 мл 10%- ной соляной кислоты и затем 150 мл дихлорметана. Разделяют фазы и органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме, получая 0,6 г указанного в заголовке вещества в твердом состоянии. Т.пл. 150-160^oC. Образец растворяют в ацетоне и осаждают диэтиловым эфиром. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат в вакууме.

Вычислено для C₂₂H₂₃NO₂SHClО,5H₂О, %: C - 64,3; H - 6,1; N -3,4 Найдено: C - 64,0; H - 6,2; N - 3,5.

Спектр ПМР (в d - хлф) _н : 5,74 (т, lH).

ПРИМЕР 4. Гидрохлорид (R)-1-(3-(10,11-дигидро-5H- дибензо-[b,f] азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты.

К раствору 10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепина (8,1 г, 40 ммоль) в 60 мл дибутилового эфира, сохраняемого в атмосфере азота, осторожно добавляют 1,6 г (40 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем дают ей охладиться до 80^oC. Добавляли 10,7 г (48 ммоль) 3-бром-1-пропил тетрагидро-2-пиранилового эфира и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют 20 мл воды и разделяют фазы. Растворитель выпаривают из органической фазы и остаток растворяют в смеси 150 мл метанола и 50 мл 4 н. соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 250 мл воды и смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. При этом получают остаток, который дополнительно очищают хроматографически на силикагеле (200 г), элюируемом смесью н-гептана и этилацетата (3: 2). Получают 5,5 г 3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-пропанола в виде масла. Rf = 0,30 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше спирт (3,0 г, 12 ммоль) растворяют в 100 мл толуола и добавляют 4,0 мл триэтиламина. По каплям добавляют 1,5 г (19 ммоль) хлористого метансульфонила, и по завершении добавления реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют воду и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в 50 мл ацетона. В этот раствор добавляют 5,4 г (18 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3- пиперидинкарбоновой кислоты и 4,1 г (30 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Смеси дают охладиться, затем ее фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в диэтиловом эфире. Полученную смесь экстрагируют 2 раза 5%-ным раствором винной кислоты (по 100 мл). Объединенные водные экстракты промывают диэтиловым эфиром, причем значение pH доводят до 7-8 добавлением раствора карбоната калия. Нейтрализованную водную смесь 2 раза экстрагируют этилацетатом (по 200 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, рассолом и сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в диэтиловом эфире (50 мл). Получают 2,8 г этилового эфира (R)-1-(3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1- пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла.

Указанный выше эфир (2,8 г, 7,1 ммоль) растворяют в 10 мл этанола и добавляют 5,3 мл 4 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают 10 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до кислой реакции (значение pH 1). Образовавшуюся смесь экстрагируют 300 мл дихлорметана и органический экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая пенистый остаток, который повторно выпаривают с ацетоном. В результате получают 2,3 г указанного в заголовке вещества в аморфном твердом состоянии.

Вычислено для C₂₃H₂₈N₂O₂HClH₂O, %: C - 65,9; H - 7,5; N - 6,7 Найдено: C - 66,1; H - 7,6; N - 6,2.

ПРИМЕР 5. Гидрохлорид (R)-1-(4-(10, 11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-бутил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты К раствору 10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепина (16,2 г, 83 ммоль) в 120 мл дибутилового эфира, сохраняемого в атмосфере азота, осторожно добавляют 3,2 г (80 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем дают ей охладиться до 80^oC. Добавляют 18,5 г (96 ммоль) 4-хлор-1-бутил тетрагидро-2-пиранилового эфира и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. К охлажденной до комнатной температуры реакционной смеси добавляют 40 мл воды и разделяют фазы. Выпаривают органическую фазу досуха, и остаток растворяют в смеси 300 мл метанола и 100 мл 4 н. соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 500 мл воды, и смесь экстрагируют 6 раз этилацетатом (по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. При этом получают остаток, который очищают хроматографически на силикагеле (400 г), элюируемом смесью н-гептана и этилацетата (3:2). Получают 13,1 г (59%) 4-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f], азепин-5-ил)-1-бутанола в виде масла, которое затвердевает при стоянии в холодильнике в течение ночи. Rf = 0,34 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше спирт (5,4 г, 20 ммоль) растворяют в 160 мл толуола и добавляют 7,0 мл триэтиламина. По каплям добавляют 2,5 мл (32 ммоль) хлористого метансульфонила и по завершении добавления реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют воду и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в 85 мл ацетона. В этот раствор добавляют 9,0 г (30 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 7,0 г (51 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют выпариванием. Остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира и экстрагируют 3 раза 5%-ным раствором винной кислоты (по 125 мл). Объединенные водные экстракты промывают диэтиловым эфиром, причем значение pH доводят до значения 7-8 добавлением раствора карбоната калия. Нейтрализованную водную смесь 4 раза экстрагируют этилацетатом (по 200 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, рассолом и сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, который растворяют в диэтиловом эфире (50 мл). Получают 2,6 г (32%) этилового эфира 1-(4-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил)-1-бутил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Этот остаток дополнительно очищают хроматографически на силикагеле (65 г), элюируемом смесью дихлорметана и метанола (99,2:0.8). Rf = 0,20 (силикагель, н- гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (1,5 г, 3,7 ммоль) растворяют в 10 мл этанола и добавляют раствор 0,52 г гидроксида натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (2 мл). Добавляют 75 мл дихлорметана и затем 50 мл воды и фазы разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 15 мл ацетона, который повторно выпаривают. К сухому белому продукту добавляют 30 мл ацетона и после фильтрации и сушки получают 1,3 г (84%) указанного в заголовке вещества в виде твердого белого вещества. Т.пл. 222-224^oC.

Вычислено для C₂₄H₃₀N₂O₂HCl, %: C - 69,47; H - 7,53; N - 6,75.

Найдено: C - 69,26; H - 7,88; N - 6,50.

ПРИМЕР 6. Гидрохлорид (R)-1-(2-(10,11-дигидро-5H- дибензо [b,f] азепин-5-ил) этил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты В круглодонной колбе емкостью 500 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и скруббером, растворяют 19,5 г (100 ммоль) 10,11 -дигидро-5H-дибензо [b, f] азепина в 100 мл сухого толуола. Медленно добавляют 13,6 г (120 ммоль) хлорацетилхлорида. Реакционную смесь нагревают при 95^oC в течение 30 мин и затем дают ей охладиться до комнатной температуры. При перемешивании добавляют 50 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляют еще 100 мл толуола и разделяют фазы. Органическую фазу промывают 3 раза по 50 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия, до тех пор пока значение pH не превысит 10, и затем 3 раза водой по 50 мл и 50 мл рассола. После высушивания сульфатом магния органическую фазу выпаривают в вакууме, получая маслянистый остаток, который кристаллизуется при выдерживании в течение ночи. Продукт получают с количественным выходом и используют в последующих реакциях без очистки.

Указанный выше неочищенный амид (20 г, 74 ммоль) в атмосфере азота растворяют в 150 мл сухого ТГФ и охлаждают до 5^oC. Добавляют боргидрид натрия (2,3 г, 60 ммоль) и затем по каплям вводят 9,4 мл (76 ммоль) эфирата трехфтористого бора BF₃Et₂O. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, добавляют дополнительные количества боргидрида натрия (2,0 г, 53 ммоль) и эфирата трехфтористого бора (6 мл, 49 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. По каплям добавляют 20 мл метанола и перемешивание продолжают 1 ч. Добавляют 20 мл воды, чтобы растворить осадок, и затем 100 мл этилацетата. Разделяют фазы и водную фазу экстрагируют 2 раза этилацетатом (по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (4 раза по 100 мл) и 100 мл рассола. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток дважды отпаривают с толуолом. Полученный сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (400 г), элюируемой дихлорметаном. Получают 15,0 г (79%) 5-(2-хлорэтил)- 10.11-дигидро-5H-дибензо [b, f] азепина. Rf = 0,70 (силикагель, дихлорметн).

Указанный выше хлорид (10,0 г, 39 ммоль) растворяют в 175 мл толуола и добавляют 3,3 г йодистого калия. В этот раствор добавляют 18,0 г (60 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3- пиперидинкарбоновой кислоты и 14,0 г (120 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют выпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (300 г), элюируемой смесью н-гептана и этилацетата (1:1). Получают 1,6 г (11%) этилового эфира (R)-1-(2-(10,11-дигидро-5H-дибензо [b, f] азепин-5- ил) -3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Rf = 0,34 (силикагель, н-гептан/этилацетат = 1:1).

Указанный выше эфир (1,28 г, 3,4 ммоль) растворяют в 10 мл этанола и добавляют раствор 0,52 г гидроксида натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения pH меньше 1 (2 мл). Добавляют 75 мл дихлорметана и затем 50 мл воды и фазы разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 15 мл ацетона, который повторно выпаривают. К сухому белому продукту добавляют 30 мл ацетона и после фильтрации и сушки получают 1,1 г (80%) указанного в заголовке вещества в виде твердого белого вещества. Т.пл. 246- 248^oC.

Вычислено для C₂₂H₂₆N₂O₂HCl1/4H₂O, %: С - 67,44; H - 7,02; N - 7,15 Найдено: С - 67,72; H - 7,23; N - 7,01.

ПРИМЕР 7. Гидрохлорид (R)-1-(3-(3-хлор-10,11-дигидро-5H-дибензо [b,f] азепин-5-ил) -1-пропил) -3- пиперидинкарбоновой кислоты.

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и вводом азота, растворяют 1,3 г (5,6 ммоль) 3-хлор-10,11-дигидро- 5H-дибензо [b, f] азепина в 30 мл сухого толуола. Медленно добавляют