Производные 10,11-метандибензосуберана, хемосенсибилизирующая композиция, способ преодоления резистентности к противоопухолевым лекарствам и способ лечения опухолевых заболеваний

Производные 10,11-метандибензосуберана, хемосенсибилизирующая композиция, способ преодоления резистентности к противоопухолевым лекарствам и способ лечения опухолевых заболеваний

Реферат

 

Изобретение относится к фармацевтически активным агентам. Описываются производные 10,11-метандибензосуберана общей формулы I, где обозначает -СН₂-СН₂; -СН₂-chr^a-CH₂, где R^a обозначает Н, ОН или низший ацилокси; или -СН₂-СНR^a-chr^b-СН₂, где один из R^a или R^b обозначает Н,ОН или низший ацилокси, а другой обозначает Н, R' обозначает Н, F, Сl или Br, R² обозначает Н, F, Cl или Вг; R³ обозначает гетероарил, состоящий из двух конденсированных колец, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, или их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения проявляют противоопухолевую активность и пригодны для лечения рака, в частности для повышения эффективности существующей химиотерапии рака и для предотвращения резистентности к множеству лекарственных препаратов. Описывается также способ преодоления резистивности к противоопухолевым лекарствам и способ лечения опухолевых заболеваний. 4 с. и 13 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтически активным агентам. Эти агенты пригодны, например, для лечения рака, в частности для повышения эффективности существующей химиотерапии рака и для предотвращения резистентности к множеству лекарственных препаратов. Более конкретно, изобретение относится к ряду производных 10,11-метандибензосуберана. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и способам хемосенсибилизации, например, для лечения рака, включая полное преодоление резистентности к множеству лекарственных препаратов, применениям новых агентов для получения фармацевтических композиций, включающих эти агенты, и к способам их получения.

Уровень техники Одной из проблем, с которыми сталкиваются в химиотерапии рака, является развитие резистентности к схемам лечения. У опухолей, которые в начале хорошо реагируют на определенное лекарство или лекарства, часто развивается толерантность к лекарству(ам). Это состояние болезни, называемое резистентностью к множеству лекарственых препаратов, подробно описано Kuzmich и Tew в "Detoxication Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs", в частности, в разделе VII "The Multidrug-Resistant Phenotip (MDR)", Medical Research Reviews, т. 11, N 2, 185-217, в частности, на страницах 208-213 (1991); и Georges, Sharom и Ling в "Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy", Advances in Pharmacology, т. 21, 185-220 (1990).

Определенные активные агенты, называемые хемосенсибилизирующими агентами или потенцирующими агентами, были предложены в качестве агентов, модифицирующих резистентность для предотвращения резистентности к множеству лекарств, но они обладали различными недостатками. Они включали, например, верапамил (блокатор вхождения кальция, который понижает кровяное давление и также, как было установлено, эффективен in vitro для лечения устойчивой к лекарствам малярии), стероиды, трифторперазин (агент ЦНС), виндолин и резерпин ( -2-блокатор некоторых функций ЦНС). Таким образом, сохраняется потребность в активных агентах для лечения, т.е. реверсии, ингибирования и/или предотвращения резистентности к множеству лекарств, предпочтительно с минимальными нежелательными побочными эффектами или с их отсутствием.

Хемосенсибилизирующие агенты взаимодействуют с P-гликопротеином, насосом для оттока лекарства, обнаруженным в клеточных мембранах, в частности в клетках опухоли с резистентностью к множеству лекарств, клетках желудочно-кишечного тракта и эндотелиальных клетках, формирующих мозговой кровяной барьер. Блокируя этот насос, хемосенсибилизирующие агенты ингибируют отток лекарств, применяемых в химиотерапии рака, от клеток опухоли и могут увеличить проникновение питательных веществ или активных агентов через желудочно-кишечный тракт и проникновение активных агентов через мозговой кровяной барьер.

В патенте США 5112817 Fukazawa и др. описывают определенные производные хинолина, пригодные в качестве потенцирующих средств противоракового лекарства, предназначенного для лечения резистентности к множеству лекарств. Одним из описанных в этом патенте первоначально перспективных активных агентов является MS-073, имеющий следующую структуру: Несмотря на высокую активность, показанную в опытах in vitro, MS-073, как оказалось, имеет плохую оральную биопригодность и имеет недостатки, связанные с нестабильностью в растворе. Другие соединения этого ряда, такие как производное бифенилметилкарбонила, MS-209, как было обнаружено, имеет лучшую стабильность и оральную биопригодность, однако это достигается за счет введения более высоких эффективных доз. Таким образом, существует проблема разработки потенцирующего средства противоракового лекарства, обладающего активностью MS-073, а также хорошей оральной биопригодностью и стабильностью. Целями настоящего изобретения являются решения этих проблем.

Краткое описание изобретения Одним из предметов настоящего изобретения являются производные 10,11-метандибензосуберана, т.е. соединения формулы I: где A обозначает -CH₂-CH₂-, -CH₂-chr^a-CH₂- или -CH₂-chr^a-chr^b-CH₂-, где один из R^a или R^b обозначает H, OH или низший ацилокси, а другой обозначает H; R¹ обозначает H, F, Cl или Br; R² обозначает H, F, Cl или Br; и R³ обозначает гетероарил или фенил, необязательно замещенный F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂ или OCHF₂; и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительный аспект изобретения относится к определенным соединениям формулы I и, в частности, к ее простым изомерам, более конкретно включающим соединение, где A обозначает -CH₂-chr^a-CH₂-, где R^a обозначает OH, R¹ обозначает F, R² обозначает F и R³ обозначает хинолил. Наиболее предпочтительным является (2R)-анти-изомер.

Другим предметом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В предпочтительном варианте выполнения изобретения такая фармацевтическая композиция может также включать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Еще одним предметом изобретения является способ лечения путем введения млекопитающему, при необходимости такого лечения, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции в количестве, терапевтически эффективном для потенцирования эффективности совместно вводимого противоракового химиотерапевтического агента. Примерами таких противораковых химиотерапевтических агентов являются антиметаболиты, такие как 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитозинарабинозид и его метаболиты и производные этих агентов. Другими противораковыми химиотерапевтическими агентами являются антифолаты, такие как метотрексат, или агенты, полученные из природных продуктов, например, полученные из винкоалкалоидов, такие как винбластин, винкристин и колхицин; адриамицин, даунорубицин, доксорубицин, тенипозид или этопозид. Такие противораковые химиотерапевтические агенты также включают платинусодержащие противораковые лекарства, такие как цисплатин и карбоплатин. Кроме того, агенты по настоящему изобретению могут вводиться совместно с циклофосфамидом, бисульфоном, прокарбазином, дакарбазином, кармустином, ломустином, мехлоретамином, хлорамбуцилом, гидроксимочевиной, мелфаланом, митотоном, таксолом и спирогерманием. Наиболее часто резистентность к множеству лекарств наблюдается по отношению к винкоалкалоидам, антрациклинам даунорубицина, доксорубицина и адриамицина; а также к этопозиду и тенипозиду; реже к антиметоболитам и другим химиотерапевтическим агентам.

Еще одним предметом изобретения является способ лечения резистентности к лекарству у млекопитающего путем введения млекопитающему, при необходимости, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фамацевтически приемлемой соли. Один из вариантов этого предмета включает способ лечения резистентной к лекарствам малярии. В предпочтительном варианте выполнения изобретения способ лечения резистентного к множеству лекарств рака у млекопитающего, проявляющего клиническую резистентность к противораковому химиотерапевтическому агенту, состоит в совместном введении модифицирующего резистентность количества соединения или соли формулы I с терапевтически эффективным количеством противоракового химиотерапевтического агента, к которому проявлена резистентность.

Еще одним предметом изобретения является способ хемосенсибилизации для повышения оральной биопригодности фармацевтически активного агента, включающий введение млекопитающему, при необходимости, соединения или соли формулы I в количестве, достаточном для увеличения проникновения активного агента через мозговой кровяной барьер или желудочно-кишечный тракт.

Еще одним предметом изобретения является способ получения соединений формулы I.

Подробное описание изобретения Определения и общие параметры Приведенные ниже определения предназначены для иллюстрации и определения значений и объема различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения.

Термин "алкил" обозначает полностью насыщенный одновалентный радикал, содержащий только углерод и водород и который может быть циклическим, разветвленным или прямоцепочечным радикалом. Примерами для этого термина являются такие радикалы, как метил, этил, трет.-бутил, пентил, неопентил, гептил и адамантил.

Термин "низший алкил" обозначает циклический, разветвленный или прямоцепочечный одновалентный алкильный радикал, имеющий от одного до шести атомов углерода. Примерами для этого термина являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет.-бутил, изобутил (или 2-метилпропил), циклопропилметил, изоамил, н-амил и гексил.

Термин "алкилен" обозначает полностью насыщенный двухвалентный радикал, содержащий только углерод и водород, который может быть разветвленным или прямоцепочечным радикалом. Примерами для этого термина являются такие радикалы, как метилен, этилен, н-пропилен, трет.-бутилен, изопентилен и н-гептилен.

Термин "низший алкилен" обозначает двухвалентный алкильный радикал, имеющий от одного до шести атомов углерода. Примерами для этого термина являются такие радикалы, как метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, трет. -бутилен, изобутилен (или 2-метилпропилен), изоамилен, пентилен и н-гексилен.

Термин "низший ацилокиси" обозначает группу -O-C(O)-R', где R' обозначает низший алкил.

Термин "арил" обозначает одновалентный ненасыщенный ароматический карбоциклический радикал, обычно содержащий 6-16 атомов углерода, имеющий одно кольцо (например, фенил) или два конденсированных кольца (например, нафтил), который (радикал) необязательно может быть независимо моно-, ди- или три-замещен фтором, хлором, бромом, трифторметилом, цианом, азотом и/или дифторметоксигруппой.

Термин "гетероарил" обозначает одновалентный ненасыщенный ароматический гетероциклический радикал, обычно содержащий 2-12 атомов углерода, имеющий в кольце по крайней мере один гетероатом, обычно от 1 до 3 гетероатомов, таких как N, O или S. Гетероарильный радикал обычно может иметь одно кольцо, как, например, пиридил, или два конденсированных кольца, как, например, хинолил, бензофуранил и бензофуразанил.

Термин "гало" обозначает фтор, бром, хлор или иод.

"Необязательный" или "необязательно" означают, что описываемое далее действие или обстоятельство может иметь место либо его может не быть и что описание включает примеры, где указанное действие или обстоятельство имеет место, и примеры, в которых оно отсутствует.

"Фармацевтически приемлемая соль" может быть любой солью, образованной из неорганической или органической кислоты. Термин "фармацевтически приемлемый анион" обозначает анион такой кислотно- аддитивной соли. Выбранные соль и/или анион не должны быть биологически или иным образом нежелательными.

Анионы получены из неорганических кислот, таких как, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота (образующая сульфатную и бисульфатную соли), азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и из органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, салициловая кислота, п-толуолсульфокислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, молочная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная) кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет. -бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.

Термин "лечение" или "лечить" означает любое лечение болезни у млекопитающего, включая: (1) предупреждение болезни, т.е. приводящее к тому, чтобы клинические симптомы болезни не развивались; (2) ингибирование болезни, т.е. прекращение развития клинических симптомов; и/или (3) облегчение болезни, т.е. приводящее к регрессии клинических симптомов.

Термин "эффективное количество" означает дозу, достаточную для обеспечения лечения такого состояния болезни, которое поддается лечению. Оно может варьироваться в зависимости от пациента, болезни и осуществляемого лечения.

Термин "совместное введение" означает введение более одного активного агента как части одной лечебной схемы вне зависимости от того, вводятся ли они одновременно или в различное время.

"Структура формулы I" обозначает общую структуру соединений по изобретению. Химические связи, обозначенные волнистой линией, например, в формуле II, показывают неспецифическую стереохимию, например, в положении 5 дибензосуберана, т.е. углерод, к которому присоединена группа пиперазина.

"Изомерия" относится к соединениям, имеющим одинаковую атомную массу и число атомов, но отличающимся одним или несколькими физическими или химическими свойствами.

"Стереоизомер" относится к одному из двух химических соединений, имеющих одинаковый молекулярный вес, химический состав и строение, но атомы которых сгруппированы по-разному. Это означает, что определенные идентичные химические части имеют различную ориентацию в пространстве и, следовательно, в чистом виде обладают способностью отклонять плоскость поляризации света. Однако некоторые чистые стереоизомеры могут иметь настолько малое оптическое отклонение, что оно не может быть обнаружено современными приборами.

"Оптическая изомерия" описывает один тип стереоизомерии, который проявляется в том, что изомер, чистый или в растворе, отклоняет плоскость поляризации света. Ее причиной во многих случаях является присоединение четырех различных химических атомов или групп по крайней мере к одному атому углерода в молекуле. Эти изомеры могут быть обозначены как d-, l- либо d, l-пара или D-, L- либо D,L-пара; или (R)-, (S)- либо (R,S)-пара в зависимости от того, какая номенклатурная система используется.

Соединения формулы I существуют в двух изомерных конфигурациях, определяемых взаимосвязью 10,11-метан- и 5-пиперазинил-заместителей в дибензосуберане (см., например, структуру, представленную в формуле II, в прилагаемом ниже Номенклатурном описании). Когда 10,11-метан- и 5-пиперазинил-заместители оба ориентированы в одном и том же направлении по отношению к дибензосуберану (например, оба вверх или оба вниз), изомерная форма называется "син". Когда 10,11-метан- и 5-пиперазинил-заместители ориентированы в противоположных направлениях по отношению к дибензосуберану (например, один вверх, а другой вниз), изомерная форма называется "анти".

Определенные соединения формулы I могут иметь асимметричный центр в группе, обозначаемой "A", где R^a или R^b не являются водородом. Эти соединения могут существовать в двух стереохимических формах, называемых (+) и (-) или называемых (R)- и (S)- или в виде смеси двух указанных стереоизомеров. В описании используются обозначения (R)- и (S)-.

Несмотря на то, что описаны и указаны конкретные стереоизомеры, объем настоящего изобретения включает как индивидуальные стереоизомеры, так и их смеси, рацематы и др.

Номенклатура Соединения формулы I названы и перечислены как описано ниже со ссылкой на формулу II.

Например, соединение, где R¹ и R² обозначают хлор, R^a обозначает гидроксил и фенильная группа (из R³ в формуле I) замещена NO₂ в положении 3, называется (3R, S)-анти, син-1-{ 4-[4-(10,11-дихлорметандибензосубер-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-гидроксибутокси}-3-нитробензолом.

Соединение, где R¹ и R² обозначают водород, R^b обозначает ацетокси (в изомерной форме, расположенной как бы под плоскостью страницы), фенильная группа (из R³ в формуле I) замещена трифторметилом в положении 5, и связь, соединяющая положение 4 пиперазина с положением 5 бензосуберана, находится в изомерной форме, расположенной как бы над плоскостью страницы, называется (2S)-син-1-{ 4-[4-(10,11-метандибензосубер-5-ил)пиперазин-1- ил] -2-ацетоксибутокси}-5-трифторметилбензолом.

Предпочтительное соединение данного изобретения, изображенное ниже в виде формулы III: которое является соединением формулы I, где R¹ и R² обозначают F, A обозначает (2R)-тидроксипропил и R³ обозначает хинолил, присоединенный в положении 5 к кислороду, называется (2R)-анти-5-{3-[4-(10,11-дифторметандибензосубер-5- ил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропокси} хинолином. В противоположность этому по номенклатуре Chemical Abstracts соединение формулы III называется 1-(4-анти(1,1-дифтор-1a,10b-дигидродибензо[a,e]циклопропа [c]циклогептен-6-ил)пиперазин-1-ил)-(2R)-3-(5-хинолилокси)-2-пропанолом (нумерация, представленная в формуле III, не применяется в номенклатурной системе Chemical Abstracts). Поскольку любая номенклатурная система адекватно описывает соединения настоящего изобретения, первая из двух названных систем будет применяться для настоящей спецификации.

Параметры реакции синтеза Термины "растворитель", "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означают растворитель, инертный в условиях описываемой при этом реакции [они включают, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол и т.п.]. Если не указано иное, то растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными органическими растворителями.

Термин "д.к." означает добавление количества, достаточного для достижения заданного назначения, например, доведение раствора до желаемого объема (т.е. до 100%).

Если не указано иное, приведенные в описании реакции происходят при атмосферном давлении в диапазоне температур от 5^oC до 100^oC (предпочтительно от 10^oC до 50^oC; наиболее предпочтительно при "комнатной" температуре или температуре "окружающей среды", т.е. при 20^oC). Однако ясно, что некоторые реакции, для которых используется температурный диапазон химической реакции, могут протекать при температурах выше или ниже указанных температурных диапазонов. Кроме того, если не указано иное, время и условия реакции рассматриваются как приблизительные, например, как протекающие примерно при атмосферном давлении в пределах температурного диапазона от примерно 5^oC до примерно 100^oC (предпочтительно от примерно 10^oC до примерно 50^oC; наиболее предпочтительно при примерно 20^oC) в течение периода времени от примерно 1 часа до примерно 10 часов (предпочтительно примерно 5 часов). Параметры, указанные в примерах, рассматриваются как конкретные, а не приблизительные.

Выделение и очистка соединений и промежуточных продуктов, описанных ниже, могут быть выполнены, если требуется, с помощью любого подходящего метода разделения или очистки, как, например, фильтрацией, экстрагированием, кристаллизацией, колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, толстослойной хроматографией или комбинацией этих методов. Конкретные иллюстрации пригодных методов разделения и выделения описаны в примерах, приведенных ниже. Однако, разумеется, могут быть использованы другие равноценные методы разделения и выделения.

Синтез соединений формулы I Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патенте США 5112817, включенном в настоящее описание в качестве ссылки, путем замещения дибензосуберона необязательно замещенным 10,11-метандибензосубероном, полученным, например, как описано Ciganek и др. в "Imine Analogues of Tricyclic Antidepressants", J. Med. Chem., 1981, 24, 336-41; или Coyne и Cusic в "Aminoalkyldibenzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptene Derivatives. A Series of Potent Antidepressants", J. Med. Chem., 1974, т. 17, N 1, 72-75, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Различные синтезы соединений формулы I описаны ниже со ссылкой на реакционные схемы 1, 2 и 3.

Ключевую роль в синтезе соединений формулы I играет 1-[10,11-метандибензосубер-5-ил] пиперазин приведенной ниже формулы 4, который необязательно может быть замещен в положениях 10 и 11. Этот ключевой промежуточный продукт соединяют или конденсируют с реагентом, который содержит или превращается в группу A-O-R³ для включения в соединения формулы I; или с реагентом, который содержит по существу группу A-эпоксида или ее производное, группу A'-O-R³, или превращается в нее, для включения в соединения формулы I. Такие превращения включают, например, ацилирование гидроксигруппы, присутствующей в группе A', для получения ацилоксигруппы, или удаление ацилоксигруппы в группе A', или превращение группы A-эпоксида с R³-OH в соединение формулы I. При таком превращении, когда R³-OH добавляется к группе A-эпоксида, эпоксидное кольцо открывается, причем образуется гидроксигруппа, соседняя с атомом углерода, к которому присоединяется -OR³.

Краткое описание реакционных схем Реакционная схема 1 иллюстрирует синтез соединений формулы I, где R^a обозначает H или OH.

Реакционная схема 2 иллюстрирует синтез соединений формул 8 и 9; которые используются как реагенты на стадии 5 реакционной схемы 1 в качестве предшественников при синтезе соединений формулы I.

Реакционная схема 3 иллюстрирует синтез соединений формулы I, где R^b обозначает OH.

Используемые в реакционных схемах заместители A, R¹, R², R³, R^a и R^b имеют те же самые значения, которые приведены в "Кратком описании изобретения". Заместитель "X" обозначает галогруппу; n равно 1 или 2; и m равно 1, 2, 3 или 4.

Исходные материалы Соединение 5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-он (называемое также дибензо[a, d] -5H-циклогептен-5-оном или дибензосубероном) является коммерчески доступным, например, производится Aldrich Chemical Company, Милуоки, WI. Другие реагенты, такие как эпибромгидрин и 1-бром-3,4-эпоксибутан, также являются коммерчески доступными или могут быть легко получены специалистами в данной области техники с использованием обычно применяемой методологии синтеза. (Реакционную схему 1 см. в конце текста).

Получение соединений формулы I Раствор ацетата (такого, как хлордифторацетат натрия, метилтрихлорацетат, этилтрихлорацетат; в зависимости от желаемых заместителей для R¹ и R²) в растворителе (таком, как диглим, бензол или петролейный эфир) добавляют в течение 4-8 часов (предпочтительно 6 часов) к раствору дибензосуберенона (например, в диглиме) при перемешивании в атмосфере азота, поддерживая температуру реакции на уровне 160-165^oC. (Могут быть использованы другие температурные режимы реакции в зависимости от применяемых реагентов, как описано Ciganek и др. и Coyne и Cusic). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, затем сливают в воду и экстрагируют (например, простым эфиром). Желаемый 10,11-замещенный-метандибензосуберон выделяют и очищают обычными способами, например промывают водой органическую (например, бензол) фазу, высушивают (например, над Na₂SO₄), упаривают и остаток перекристаллизовывают (например, из этанола и необязательно повторно, например, из ацетона/гексана).

В противоположность этому соединения формулы 2, где R¹ и R² различные, такие как H и Cl соответственно, могут быть получены аналогично описанному в журнале J. Med. Chem., т. 17, 72 (1974), который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Соединение формулы 2, где R¹ и R² оба обозначают водород, может быть получено аналогично описанному у Coyne и Cusic в статье "Aminoalkyldibenzo[a, e] cyclopropa[c] cyclogepten Derivatives. A Series of Potent Antidepressants", J. Med. Chem., 1974, т. 17, N 1, 72-75, которая ранее упоминалась в качестве ссылки.

Получение соединений формулы 2 Раствор 10,11-(необязательно замещенного)-метандибензосуберона в растворителе (например, ТГФ/метаноле) охлаждают (например, в ледяной бане) и добавляют по частям восстанавливающий агент (например, борогидрид натрия). Реакционной смеси дают дойти до комнатной температуры и перемешивают в течение 1-5 часов (предпочтительно 2 часа), затем сливают в воду. Продукт выделяют (например, с помощью фильтрации) и очищают обычными способами (например, промывают водой и высушивают) до получения соответствующего 10,11-(необязательно замещенного)-метандибензосуберола.

Получение соединений формулы 3, где R обозначает формил Раствор 10,11-(необязательно замещенного)-метандибензосуберола в растворителе (например, диоксане) охлаждают (например, в ледяной бане), далее галогенируют [например, добавляя по каплям тионилхлорид, поддерживая повышенную температуру (от 40 до 70^oC, предпочтительно 50^oC) на протяжении 2-5 часов (предпочтительно 4 часа)]. Реакционную смесь упаривают досуха, получая смесь син- и анти-изомеров соответствующего 5-гало-10,11-(необязательно замещенного)-метандибензосуберана. Этот галогенированный суберан растворяют без дальнейшей очистки (например, в ацетонитриле) и вводят пиперазин путем нуклеофильного замещения галогенида [например, добавляя при перемешивании 1-пиперазинкарбоксальдегид, предпочтительно в атмосфере сухого N₂ при повышенной температуре (например, 100^oC) в течение 10-30 часов (предпочтительно 20 часов)] . Реакционную смесь упаривают досуха и выделяют желаемый продукт 1-[10,11-(необязательно замещенный)-метандибензосубер-5-ил] -4-формилпиперазин и очищают его обычными способами [например, осадок разделяют между водным NaHCO₃ и этилацетатом, органическую фазу промывают водой, высушивают (например, над K₂CO₃) и упаривают]. Индивидуальные син- и анти-изомеры разделяют, например, с помощью быстрой хроматографии остатка на силикагеле (30% ацетон/гексан).

Получение соединений формулы 4 Раствор 1-[10,11-(необязательно замещенный)метандибензосубер-5-ил]-4-формилпиперазина и гидроксида калия в растворителе (например, 9:1 этанол/H₂O) нагревают с обратным холодильником в течение 0,5-2 часов (предпочтительно 1 час), затем охлаждают. Охлажденную реакционную смесь концентрируют, растворяют в воде, экстрагируют (например, этилацетатом), высушивают (например, над K₂CO₃) и упаривают органическую фазу, получая соответствующий 1-[10,11-(необязательно замещенный)метандибензосубер-5-ил] пиперазина.

Получение соединений формулы I Раствор соединения формулы 8 [например, 1-(арилокси- или гетероарилокси)-2,3-эпоксипропан или 1-(арилокси- или гетероарилокси)-3,4-эпоксибутан] или арилокси- или гетероарилоксиалкилгалогенид формулы 9 и 1-[10,11-(необязательно замещенный)метандибензосубер-5-ил] пиперазин нагревают с обратным холодильником в растворителе (например, изопропаноле) в течение 10-30 часов (предпочтительно 20 часов). Желаемый продукт, соответствующее производное 10,11-метандибензосуберана формулы I, выделяют и очищают обычными способами [например, упаривая досуха и хроматографируя на силикагеле (например, с использованием смеси 70:30:1 этилацетат/гексан/триэтиламин)]. (Реакционную схему 2 см. в конце текста).

Получение соединений формулы 8 Ариловый или гетероариловый спирт (такой, как бензофуразан-4-ол, хинолин-5-ол или 2-нитрофенол) растворяют в растворителе (например, ацетонитриле, ТГФ или диметилформамиде), обрабатывают небольшим избытком сильного основания (например, гидрида натрия или трет.-бутоксида калия). Смесь нагревают (например, при 50^oC) в течение 10 минут - 2 часов (предпочтительно 30 минут). Добавляют соединение формулы 6 (такое, как 1-хлор-2,3-эпоксибутан, 1-бром-2,3-эпоксибутан, эпибромгидрин, эпихлоргидрин или их тозил- или мезил-производное) и смесь нагревают (например, при 60^oC в течение 1-5 часов; предпочтительно 2 часа). Реакционную смесь сливают в воду и экстрагируют (например, этилацетатом). Органическую фазу промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и упаривают, получая соответствующий 1-(арилокси- или гетероарилокси)-2,3-эпоксипропан или 1-(арилокси- или гетероарилокси)-3,4-эпоксибутан, который затем выделяют и очищают обычными способами [например, хроматографией на силикагеле (50% этилацетат/гексан)].

Соединения формулы 8, такие как 1-(5-хинолилокси)-2,3-эпоксипропан, могут быть синтезированы аналогично описанному в публикации Drug Design and Discovery, т. 9, 69, (1992), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Получение соединений формулы 9 Как показано на реакционной схеме 3 (см. в конце текста), анион арилового или гетероарилового спирта формулы 5 подвергают взаимодействию с дигалоалкильным соединением формулы 7, таким как 1-бром-2-хлорэтан, 1-бром-3-хлорпропан или 1-бром-4-хлорбутан, в растворителе (таком, как ацетон, ТГФ или ДМФ) при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, получая соответствующее галоалкилоксиарильное (или гетероарильное) соединение формулы 9. Этот синтез описан в патенте США 5112817, ранее указанном в настоящем описании в качестве ссылки.

Получение соединений формулы 10 Как показано на реакционной схеме 3, стадия 1, 1-[10,11-(необязательно замещенный)-метандибензосубер-5-ил] пиперазин формулы 4 подвергают взаимодействию с соединением формулы 6 (например, с соединением, где n равно 2, как показано на реакционной схеме 3; другие соединения формулы 6 дадут соответствующие продукты) в условиях, описанных выше для получения формулы 8 (на реакционной схеме 2), получая соединение формулы 10 1-[10,11-(необязательно замещенный)-метандибензосубер-5-ил]-4-(3,4-эпоксибутил)пиперазин.

Получение соединений формулы I, где R^b обозначает OH Как показано на реакционной схеме 3, стадия 2, соединение формулы 10 1-[10,11-(необязательно замещенный)-метандибензосубер-5-ил] -4-(3,4-эпоксибутил)пиперазин подвергают взаимодействию с ариловым или гетероариловым спиртом (таким, как бензофуразан-4-ол, хинолин-5-ол или 2-нитрофенол) в условиях, описанных выше для получения формулы 1 (на реакционной схеме 1), получая соответствующее соединение формулы I, где R^b обозначает OH.

Получение соединений формулы I, где R^a или R^b обозначает низший ацилокси Соединения формулы I, где R^a или R^b обозначает низший ацилокси, получают аналогично описанному в патенте США 5112817, указанном ранее в качестве ссылки, начиная с соответствующего соединения формулы I, где R^a или R^b обозначает OH (полученного в соответствии с описанным выше). Например, соединение формулы I, где R^a или R^b обозначает OH, подвергают взаимодействию с ацилхлоридом для образования соответствующего ацилокси-соединения.

Получение солей соединения формулы I Соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие кислотно-аддитивные соли. Превращение осуществляется при помощи обработки стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота (например, 3 молярных эквивалента для образования тригидрохлоридной соли в случае использования соединения формулы I, включающего три основных атома азота). Если R³ обозначает фенил, соединение формулы I имеет только два основных атома азота и может абсорбировать только два эквивалента кислоты для получения кислотно-аддитивной соли. Если заместитель R³ включает два основных атома азота, основание формулы I может абсорбировать четыре эквивалента кислоты. Предпочтительные кислотно-аддитивные соли по изобретению могут включать два или три эквивалента кислоты. Более предпочтительными являются кислотно-аддитивные соли с тремя эквивалентами кислоты. На стадии образования соли по настоящему изобретению обычно свободное основание растворяют в полярном органическом растворителе, таком как метанол или этанол, и кислоту добавляют в воду, метанол или этанол. Температуру поддерживают в диапазоне от 0^oC до 50^oC. Соответствующая соль осаждается самопроизвольно, или может быть выведена из раствора с помощью менее полярного растворителя, или путем выпаривания растворителя, или путем охлаждения раствора.

На стадии высвобождения свободного основания формулы I в соответствии с настоящим изобретением кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть разложены до соответствующих свободных оснований путем обработки избытком подходящего основания, таким как аммоний или бикарбонат натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре между 0^oC и 50^oC. Свободное основание выделяют обычными способами, таким как экстрагирование органическим растворителем. Очевидно, что стехиометрический избыток должен быть взят с учетом числа эквивалентов кислоты, связанных основанием формулы I.

Предпочтительные свободные основания формулы I включают 2 или 3 основных атомов азота. Основания с 3 основными атомами азота являются наиболее предпочтительными.

Предпочтительные способы и заключительные стадии Для получения соответствующего производного 10,11-метандибензосуберана формулы I объединяют 1-(арилокси- или гетероарилокси)-2,3-эпоксипропан или 1-(арилокси- или гетероарилокси)-3,4-эпоксибутан, или арилокси- или гетероарилоксиалкилгалогенид и 1-[10,11-(необязательно замещенный)-метандибензосубер-5-ил]пиперазин.

Соединение формулы I, где R^a или R^b обозначает OH, подвергают взаимодействию с ацилхлоридом для образования соответствующего ацилокси-соединения.

Соединение формулы 10 подвергают взаимодействию со спиртом ³-OH для получения соответствующего производного 10,11-метандибензосуберана формулы I, где R^b обозначает OH.

Соединение формулы I подвергают взаимодействию с фармацевтически приемлемой кислотой для образования соответствующей кислотно-аддитивной соли.

Фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I подвергают взаимодействию с основанием для образования соответствующего свободного основания формулы I.

Предпочтительные соединения Предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ и R² обозначают фтор. Также предпочтительными являются те соединения, где A обозначает 2-гидроксипропилен. Также предпочтительными являются те соединения, где R³ обозначает 5-хинолил или 4-бензофуразил. Кроме того, предпочтительными являются те соединения, в которых объединены отмеченные выше характеристики. Также предпочтительны простые изомеры.

Наиболее предпочтительным является соединение 5-{3-[4-(10,11-дифторметандибензосубер-5-ил)пиперазин-1-ил] -2- гидроксипропокси}-хинолин; в частности, его (2R)-анти-изомер.

Полезность, испытание и введение Общая полезность Соединения по настоящему изобретению являются хемосенсибилизирующими или потенцирующими агентами, и они также пригодны в качестве агентов, модифицирующих резистентность. Они также пригодны для лечения резистентности к множеству лекарств (т.е. после проявления клинической резистентности) и могут также вводиться во время начальной химиотерапии (т.е. до проявления любой клинической резистентности) для повышения активности противораковых агентов, вводимых впервые. Соединения по настоящему изобретению пригодны также для лечения рез