Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол- 2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство

Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол- 2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство

Реферат

 

Изобретение относится к производным 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-она общей формулы I, в которой R₁ представляет собой группу (С₁-С₄)алкил или группу (С₃-С₇)циклоалкилметил; X₁ - атом водорода или галогена или группа (С₁-С₄)алкокси или OR₁ и X₁ вместе - группа формулы -ОСН₂O-, -O(СН₂)₂-; -O(СН₂)₂O- или -O(СН₂)₃О-; Х₂ - атом водорода или аминогруппа; Х₃ - атом водорода или галогена; R₂ - атом водорода, либо возможно замещенная группа (С₁-С₆)алкил, или группа фенил(С₁-С₄)алкил, которая возможно замещена по фенильному кольцу, либо группа фенил(С₂-С₃)алкенил, или группа фенокси(С₂-С₄)алкил, или группа цикло(C₃-С₇)алкилметил, либо группа 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил или 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, либо группуа общей формулы -(СН₂)_nСО-Z, в которой n = 1 - 6, a Z - группа пиперидин-1-ил или 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил. Указанные соединения можно использовать для лечения и предупреждения расстройств, в которые вовлечены рецепторы 5-НT₄ и/или Н₃, особенно в центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте, нижних мочеполовых органах или сердечно-сосудистой системе. Описан способ получения указанных соединений, фармацевтическая композиция и лекарственное средство. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Предметом настоящего изобретения являются соединения, соответствующие общей формуле (I) в которой R₁ представляет собой группу (C₁-C₄)алкил или (C₃-C₇)циклоалкилметил, X₁ представляет собой атом водорода или галогена или группу (C₁-C₄)алкокси, или OR₁ и X₁ вместе представляют собой группу формулы -OCH₂O-, -O(CH₂)₂-, -O(CH₂)₃-, -O(CH₂)₂O- или -O(CH₂)₃О-, X₂ представляет собой атом водорода или аминогруппу, X₃ представляет собой атом водорода или галогена, и R₂ представляет собой или атом водорода, или возможно замещенную группу (C₁-C₄)алкил, или группу фенил(C₁-C₄)алкил, которая возможно замещена по фенильному кольцу, или группу фенил(C₂-C₃)алкенил, или группу фенокси(C₂-C₄)алкил, или группу цикло(C₃-C₇)алкилметил, или группу 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил или 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, или группу общей формулы -(CH₂)_nCO-Z, в которой n представляет собой число от 1 до 6, a Z представляет собой группу пиперидин-1-ил или 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил.

Когда R₂ представляет собой группу фенил(C₁-C₃)алкил, возможно замещенную по фенильному кольцу, такая группа является предпочтительно группой, возможно замещенной по фенильному кольцу атомом галогена, трифторметильной группой или двумя группами метокси.

Когда R₂ представляет собой группу общей формулы -(CH₂)_nCO-Z, такая группа является предпочтительно группой 4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил, группой 2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил] -2-оксоэтил, группой 4-[4-(диметиламино)пиперидин1-ил]-4-оксобутил, группой 5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-оксопентил или группой 6-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-6-оксогексил.

Соединения по изобретению могут существовать в виде свободных оснований или солей присоединения кислот. Кроме того, некоторые заместители R₂ содержат асимметрический атом углерода; такие соединения могут, таким образом, существовать в виде чистых энантиомеров или смеси энантиомеров.

Соединения структуры, аналогичной структуре соединений по изобретению, и имеющие, вероятно, подобное терапевтическое действие, но центральный гетероцикл которых представляет собой 1,2,4-оксадиазол вместо 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она, описаны в заявке на патент JP-06157518, кратко изложенной в С.А. 121(23), 280649к.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) могут быть получены способом, показанным на следующей схеме.

Сложный эфир общей формулы (II), в которой R₁, X₁, X₂ и X₃ такие, как определено выше, а R₃ представляет собой группу метил или этил, подвергают взаимодействию с гидразингидратом в отсутствие растворителя или в полярном протонном растворителе, например этаноле, с получением гидразида общей формулы (III), который циклизуют с получением оксадиазола общей формулы (IV) либо с помощью фосгена в апротонном растворителе, например диоксане, либо с помощью фенилхлорформиата в апротонном растворителе, например толуоле. Когда в общей формуле (III) X₂ представляет собой аминогруппу, эту последнюю подвергают взаимодействию с фосгеном, а полученный продукт этерифицируют бензиловым спиртом, защищая таким образом аминогруппу бензилоксикарбонильной группой. Затем оксадиазол общей формулы (IV) подвергают взаимодействию с пиперидин-4-олом общей формулы (V), в которой R₂ такой, как определено для общей формулы (I), но иной, чем атом водорода, либо он представляет собой защитную группу (1,1-диметилэтокси)карбонил, в присутствии трифенилфосфина и этилового эфира азодикарбоновой кислоты в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, затем, если это имело место, снимают защиту с азота пиперидинового кольца с помощью трифторуксусной кислоты, а когда R₂ представляет собой атом водорода и если это желательно, полученное соединение подвергают взаимодействию с производным общей формулы R₂-X, в которой X представляет собой уходящую или функционализируемую группу, например атом галогена, метансульфонатную или 4-метилбензолсульфонатную группу или функциональную карбонильную группу, a R₂ такой, как определено для общей формулы (I), но иной, чем атом водорода, в присутствии триэтиламина в апротонном растворителе, например ацетонитриле. В конкретном случае, где R₂ представляет собой группу 2,3-дигидро-1Н-инденил, проводят восстановительное аминирование соединением общей формулы (I), в которой R₂ представляет собой атом водорода, и соответствующим инданоном.

Исходные сложные эфиры общей формулы (II) или соответствующие кислоты известны и описаны, в частности, в заявках на патент ЕР-0231139, ЕР-0234872, WO-8403281 и WO-9419344.

Пиперидин-4-олы общей формулы (V) известны и/или могут быть получены согласно способам, аналогичным тем, которые описаны в J.Mol.Phamacol., (1992) 41(4), 718-726 и в заявках на патент WO-9303725 и ЕР-0309043.

Получение некоторых соединений по изобретению детально иллюстрируется следующими примерами. Элементные микроанализы и ИК и ЯМР спектры подтверждают структуры полученных соединений. Номера соединений, приведенные в скобках в заголовке, соответствуют номерам в приведенной далее таблице 1. В названии соединений тире "-" образует часть слова, а тире "_" используют только для перерыва в конце строки; его следует опустить при отсутствии перерыва и не следует заменять обычным тире или пробелом.

Пример 1 (Соединение N 1) 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидробромид 1.1. Гидразид 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты 51,5 г (0,239 моль) метилового эфира 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в виде суспензии в 460 мл этанола помещают в реактор на 1 л. Добавляют 119 г (2,39 моль) в течение 15 мин, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане, и осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении при 80^oC в течение 2,5 ч. Получают 47,5 г продукта.

Температура плавления: 211^oC.

1.2. Фенилметиловый эфир [2-хлор-5-метокси-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил] карбаминовой кислоты 461 мл (0,875 моль) 1,93М раствора фосгена в толуоле добавляют по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре и магнитном перемешивании к суспензии 37,7 г (0,175 моль) гидразида 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в 1200 мл диоксана в 3-литровом реакторе.

Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревают при 80^oC в течение 1 ч. Избыток фосгена удаляют, пропуская струю аргона при этой температуре в течение 2 ч. 3атем добавляют 72 мл (0,7 моль) бензилового спирта и продолжают нагревание в течение 1 ч при 100^oC. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, а остаток растирают в изопропиловом эфире. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат. Таким образом получают 60,3 г продукта.

Температура плавления: 214^oC.

1.3. Фенилметиловый эфир [2-хлор-4-[4-[1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] -пиперидин-4-ил]- 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]- карбаминовой кислоты 15,03 г (40 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-5-метокси-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2- ил)фенил] карбаминовой кислоты в виде раствора в 200 мл тетрагидрофурана, 13,64 г (52 ммоль) трифенилфосфина и 9,66 г 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] пиперидин-4-ола вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, в то же время перемешивая смесь при 0^oC. Вводят 9,76 г (56 ммоль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты и перемешивание продолжают при 0^oC в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2,5 ч.

Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, раствор многократно промывают водой и сушат, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, причем элюирование проводят смесью 30/70 этилацетата и гексана.

Получают 15 г соединения в виде белого твердого вещества.

Температура плавления: 140^oC.

1.4. Фенилметиловый эфир [2-хлор-4- (5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метоксифенил]карбаминовой кислоты 6,52 г (12 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-4-[4-[1-[(1,1- диметилэтокси)карбонил] пиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2-ил] -5-метоксифенил]карбаминовой кислоты в виде раствора в 140 мл дихлорметана и 13,64 г (120 ммоль) трифторуксусной кислоты помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Добавляют лед, затем хлороформ, а затем 25% водный раствор аммиака; органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 4 раза хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении.

Получают 6,26 г сырого продукта, который используют, как есть.

Температура плавления: 180^oC.

1.5. 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол- 2(3Н)-она гидробромид 1 г (2,8 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-4-(5- оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метоксифенил] карбаминовой кислоты, растворенный в 5,8 мл 33% раствора бромоводородной кислоты в уксусной кислоте, помещают в круглодонную колбу на 25 мл, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Добавляют диэтиловый эфир, и осадок отделяют фильтрацией. Получают 0,67 г гидробромида.

Температура плавления: 278-280^oC.

Обработкой водным аммиаком выделяют 0,52 г свободного основания.

Пример 2 (Соединение N 5) 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(циклогексилметил)пиперидин-4- ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он 2,01 мл (13,92 ммоль) триэтиламина, а затем 0,92 г (5,2 ммоль) циклогексилметилбромида в 5 мл ацетонитрила последовательно добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона и при магнитном перемешивании к раствору 1,13 г (3,48 ммоль) 5-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она в 40 мл ацетонитрила, и смесь перемешивают при 70^oC в течение 2 дней. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в хлороформ, раствор многократно промывают водой и сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из ацетона.

Получают 0,7 г белого твердого вещества.

Температура плавления: 186,5-186,7^oC.

Пример 3 (Соединение N 9) 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил] -1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-он 3.1. Фенилметиловый эфир [2-хлор-5-метокси-4-[5-оксо-4-[1-(2-фенилэтил)- пиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]карбаминовой кислоты 1,84 г (4 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-4-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метоксифенил]карбаминовой кислоты и 1,67 мл (12 ммоль) триэтиламина в виде суспензии в 40 мл ацетонитрила помещают в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 0,96 г (5,2 ммоль) (2-бромэтил)бензола в 1 мл ацетонитрила, смесь нагревают при 60^oC в течение 3 ч, добавляют еще 0,3 мл (2-бромэтил)бензола, и смесь нагревают при 80^oC в течение ночи. Отгоняют при пониженном давлении растворитель, остаток три раза экстрагируют хлороформом, органическую фазу многократно промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, причем элюирование проводят смесью этилацетата и гексана 80/20.

Получают 2,18 г чистого соединения в виде твердого белого вещества.

Температура плавления: 150^oC.

3.2. 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил] -1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-он 2,18 г (3,87 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-5-метокси-4-[5-оксо-4-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил] -4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил] -карбаминовой кислоты, растворенной в 7 мл 33% раствора бромводородной кислоты в уксусной кислоте, помещают в круглодонную колбу на 100 мл, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Добавляют диэтиловый эфир и отделяют осадок фильтрацией. Получают 1,73 г гидробромида.

Этот последний переносят в воду и хлороформ, и смесь нейтрализуют, добавляя гидроксид натрия. После отделения органической фазы, экстракции водной фазы и обычной обработки получают 1,44 г соединения в форме свободного основания.

Температура плавления: 184,5^oC.

Пример 4 (Соединение N 2) 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифвнил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид 4.1. Фенилметиловый эфир [2-хлор-4-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-оксо- 4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]карбаминовой кислоты 7,5 г фенилметилового эфира [2-хлор-5-метокси-4-(5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил] карбаминовой кислоты в виде суспензии в 150 мл тетрагидрофурана, 6,82 г (26 ммоль) трифенилфосфина и 2,3 г (20 ммоль) 1-метилпиперидин-4-ола помещают в круглодонную колбу на 2,5 л, добавляют при 0^oC и магнитном перемешивании 4,39 г (28 ммоль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты и перемешивание продолжают в течение 20 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в ацетон и охлаждают до 0^oC, и осадок выделяют фильтрацией. Получают 5,02 г соединения в виде твердого белого вещества.

Температура плавления: 142^oC.

4.2. 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(1-метилпиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид 2 г (4,23 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-4-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]карбаминовой кислоты, растворенного в 20 мл уксусной кислоты, помещают в круглодонную колбу на 100 мл, медленно добавляют 20 мл 33% раствора бромводородной кислоты в уксусной кислоте, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют диэтиловый эфир и фильтрацией выделяют твердое вещество.

Получают 2 г гидробромида.

Его растворяют в 30 мл воды, раствор нейтрализуют гидроксидом натрия и осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат при пониженном давлении.

Получают 1,05 г соединения в форме свободного основания.

Температура плавления: 162^oC.

Гидрохлорид получают обработкой хлороводородной кислотой в этаноле.

Температура плавления: 212-218^oC.

Пример 5 (Соединение N 19) 5-[4-Амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)фенил] -3-(1-бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид 5.1. Метиловый эфир 4-амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензойной кислоты 29,1 г (0,120 моль) 4-амино-5-хлор-2- (циклопропилметокси)бензойной кислоты и 340 мл метанола помещают в трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, раствор охлаждают до -40^oC, добавляют по каплям 44 мл (0,602 моль) тионилхлорида, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, растворитель отгоняют, остаток переносят в воду и водный раствор карбоната натрия, проводят экстракцию дихлорметаном, и сырой продукт очищают хроматографически на колонке из силикагеля, элюируя смесью от 90/10 до 80/20 н-гептана и этилацетата.

Получают 8,3 г соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура плавления: 115^oC.

5.2. Гидразид 4-амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)6ензойной кислоты 6,0 г (23,5 ммоль) метилового эфира 4-амино-5-хлор-2- (циклопропилметокси)бензойной кислоты и 54 мл этанола помещают в круглодонную колбу на 250 мл, добавляют при 40^oC 118 г (235 ммоль) гидразингидрата, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане и фильтрацией выделяют осадок, ополаскивают его этанолом и сушат при 70^oC при пониженном давлении в течение 4 ч.

Получают 4,7 г соединения.

Температура плавления: 172^oC.

5.3. 5-[4-Амино-5-хлор-2- (циклопропилметокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он 2,0 г (7,8 ммоль) гидразида 4-амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)- бензойной кислоты, 17 мл толуола и 1,9 мл (8,6 ммоль) фенилхлорформиата помещают в круглодонную колбу на 100 мл и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.

Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 2,5 мл (16,4 ммоль) триэтиламина, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют хлороформом. После обычной обработки и хроматографической очистки на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа, метанола и водного аммиака (98/2/0,2), получают 0,80 г твердого белого вещества.

Температура плавления: 153-154^oC.

5.4. 5-[4-Амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)фенил] -3-(1- бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид Конечное соединение получают в форме основания из 5-[4-амино-5- хлор-2-(циклопропилметокси)фенил] -1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она и 1-бутил-пиперидин-4-ола, причем получение проводят в соответствии со способом, описанным в примере 4.1, и, после обработки раствором хлорводородной кислоты в этаноле и перекристаллизации из этанола, получают гидрохлорид.

Температура плавления: 237-238^oC.

Пример 6 (Соединение N 28) 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(пиперидин-4-ил)- 1,3,4-oкcaдиaзoл-2(3H)-oнa гидробромид 6.1. Этиловый эфир 8-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- карбоновой кислоты 23,5 г (0,198 моль) тионилхлорида медленно вводят в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, содержащую 772 мл этанола, охлажденного до -40^oC, при перемешивании, причем перемешивание поддерживают при этой температуре в течение 1 ч, добавляют медленно в течение 15 мин 38,6 г (0,198 моль) 8-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты в виде раствора в 100 мл этанола, и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи.

Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в воду и карбонат натрия и проводят экстракцию хлороформом. После промывания, сушки и выпаривания органической фазы, получают 34,06 г сложного эфира в виде твердого белого вещества.

Температура плавления: 112^oC.

6.2. Этиловый эфир 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты 37 г (0,165 моль) этилового эфира 8-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты в виде раствора в 370 мл диоксана вводят в круглодонную колбу на 1 л, добавляют при комнатной температуре и магнитном перемешивании 23,2 г (0,174 моль) N-хлорсукцинимида и магнитное перемешивание поддерживают в течение ночи.

Смесь разбавляют водой, проводят экстракцию этилацетатом и, после обычной обработки органической фазы, получают 42 г соединения, которое перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и диизопропилового эфира.

Температура плавления: 105-106^oC.

6.3. Гидразид 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты 38,4 г (0,149 моль) этилового эфира 8-амино-7-хлор-2,3- дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты в виде суспензии в 150 мл этанола вводят в реактор объемом 1 л, добавляют в течение 15 мин 149 г (2,98 моль) гидразингидрата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

Смесь охлаждают, используя ледяную баню, и осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении.

Получают 33 г соединения.

Температура плавления: 227-231^oC.

6.4. Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты 32,6 г гидразида 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- карбоновой кислоты и 330 мл диоксана вводят в реактор на 1 л при комнатной температуре и магнитном перемешивании, к этой суспензии по каплям в течение 1,5 ч добавляют 310 мл (0,4 моль) 0,193М раствора фосгена в толуоле, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.

Избыток фосгена удаляют при этой температуре пропусканием через смесь потока аргона в течение 2 ч, смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в 200 мл бензилового спирта и нагревают при 100^oС в течение ночи, смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, а остаток растирают в диизопропиловом эфире. После фильтрования и сушки получают 52,6 г соединения.

Температура плавления: 230^oC.

6.5. Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-[4-[1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]- пиперидинил-4-ил] -5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты 8,7 г (20 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты, 160 мл тетрагидрофурана, 6,83 г (26 ммоль) трифенилфосфина, 4,83 г (24 ммоль) 1-[(1,1- диметилэтокси)карбонил]пиперидин-4-ола, а затем 4,52 г (26 ммоль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты вводят при 0^oC и при магнитном перемешивании в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл. После перемешивания в течение 1 ч при 0^oC и 2,5 ч при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают в первый раз из диэтилового эфира и во второй раз из этилацетата. Получают 5,5 г соединения в виде твердого белого вещества.

Температура плавления: 206^oC.

6.6 Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил]карбаминовой кислоты 5,3 г (9 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-[4-[1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] пиперидин-4-ил]-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты, 100 мл дихлорметана и 10,3 г (90 ммоль) трифторуксусной кислоты вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток растирают в ацетоне, собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром, обрабатывают медленным добавлением 17 мл 25%-ного водного аммиака и экстрагируют 4 раза хлороформом. После промывания водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушки и выпаривания растворителя, получают 4,4 г соединения, которое используют, как есть на следующей стадии.

Температура плавления: 128-130^oC.

6.7. 5-(8-Амино-7-хлор-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-5-ил)-3-(пиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он 3,68 г (27,5 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты и 35 мл уксусной кислоты помещают в круглодонную колбу на 50 мл, добавляют 11 мл 33% раствора бромводородной кислоты в уксусной кислоте, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. К образовавшемуся осадку добавляют диэтиловый эфир, и осадок собирают фильтрацией. Получают 4 г гидробромида.

Температура плавления: > 260^oC.

Это соединение выделяют в форме свободного основания путем обработки гидроксидом натрия.

Температура плавления: 213-215^oC.

Пример 7 (Соединение N 37) 5-(8-Амино-7- хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-[1-[[4- (трифторметил)фенил]метил]пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он 1,58 г (11,38 ммоль) триэтиламина и 0,88 г (5,68 ммоль) 4-(трифторметил)бензилбромида в виде раствора в 5 мл ацетонитрила последовательно добавляют при комнатной температуре при магнитном перемешивании и в атмосфере аргона к раствору 1 г (2,84 ммоль) 5-(8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(пиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол- 2(3Н)-она в 60 мл ацетонитрила и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в хлороформ, раствор многократно промывают водой и сушат, и растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Остаток кристаллизуют из ацетона и получают 1,14 г твердого белого вещества.

Температура плавления: 198^oC.

Пример 8 (Соединение N 32) 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- 5-ил)-3-[1-(4,4,4-трифторбутил)-пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол- 2(3Н)-он 8.1. Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-[5-оксо-4-[1-(4,4,4- трифторбутил)пиперидин-4-ил] -4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-карбаминовой кислоты 2 г (4,1 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо-4- (пиперидин-4-ил)- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил] - карбаминовой кислоты, 40 мл ацетонитрила и 2,3 мл (16 ммоль) триэтиламина вводят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 1,5 г (6,67 ммоль) 4,4,4-трифторбутилбромида в 1 мл ацетонитрила и смесь нагревают при 80^oC в течение ночи.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток экстрагируют три раза хлороформом и органическую фазу промывают, сушат и выпаривают. После очистки остатка хроматографией на колонке из силикагеля, элюируя смесью дихлорметан, метанол и водный аммиак в соотношении 97/3/0,3, получают 2,4 г соединения в виде твердого белого вещества.

Температура плавления: 158^oC.

8.2. 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-[1-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)он 1,72 г (2,88 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-[5-оксо-4-[1-(4,4,4- трифторбутил)пиперидин-4-ил]-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро- 1,4-бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты и 17 мл уксусной кислоты вводят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 5 мл 33% раствора бромоводородной кислоты в уксусной кислоте и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. К осадку, который образовался, добавляют диэтиловый эфир и собирают фильтрацией 1,8 г гидробромида.

Его переносят в воду и хлороформ, добавляют гидроксид натрия, чтобы высвободить основание и, после обычной обработки органической фазы, получают 1,19 г соединения.

Температура плавления: 188^oC.

Пример 9 (Соединение N 29) 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(1- метилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидробромид 9.1. Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил]карбаминовой кислоты 6,27 г (15,53 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро- 1,4-бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты в виде суспензии в 80 мл тетрагидрофурана, 6,12 г (23,3 ммоль) трифенилфосфина и 2,24 г (19,4 ммоль) 1-метилпиперидин-4-ола вводят в круглодонную колбу на 250 мл и медленно при 0^oC и перемешивании добавляют 4,06 мл (23,3 ммоль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты и смесь перемешивают в течение 48 ч.

Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде, добавляют 1,6 мл 37% раствора хлороводородной кислоты, а затем 60 мл этилацетата, и смесь перемешивают в течение 1 ч и затем 4 раза экстрагируют этилацетатом. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водным аммиаком до pH 10 и осадок собирают фильтрацией.

Получают 3,16 г соединения в виде белого твердого вещества.

Температура плавления: 177^oC.

9.2. 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(1-метилпиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидробромид 1,71 г (3,41 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-[4-(1- метилпиперидин-4-ил)-5- оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты в виде раствора в 30 мл уксусной кислоты помещают в круглодонную колбу на 100 мл, медленно добавляют 3 мл 33% бромоводородной кислоты и смесь перемешивают в течение 5 ч. К осадку, который образовался, добавляют диэтиловый эфир, и осадок собирают фильтрацией.

Получают 1,72 г гидробромида.

Температура плавления: 248^oC.

Пример 10 (Соединение N 31) 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(1- бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид 10.1. Фенилметиловый эфир [8-[4-(1-бутилпиперидин-4-ил)-5-оксо-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -6-хлор-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты Получение осуществляют, как описано в примере 9.1, из фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил]карбаминовой кислоты и 1-бутилпиперидин-4-ола.

10.2. 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(1- бутилпиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид Получение проводят, как описано в примере 9.2, из фенилметилового эфира [8-[4-(1-бутилпиперидин-4-ил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2- ил] -6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты и бромводородной кислоты, а гидрохлорид получают обработкой хлороводородной кислотой в этаноле.

Температура плавления: 280-283^oC.

Пример 11 (Соединение N 62) 5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид 11.1. Гидразид 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты 57,3 мл (1,18 моль) гидразингидрата добавляют к 25,14 г (0,118 моль) метилового эфира 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты в виде суспензии в 300 мл метанола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.

Смесь охлаждают, используя ледяную баню, и осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении. Получают 24,34 г соединения.

Температура плавления: 182^oC.

11.2. 5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он 24,34 г (0,115 моль) гидразида 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты и 500 мл диоксана вводят при комнатной температуре и магнитном перемешивании в реактор на 1 л, добавляют с помощью капельной воронки 178 мл (0,343 моль) 0,193 М фосгена в толуоле, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч для удаления избытка фосгена.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток переносят в диэтиловый эфир, собирают фильтрацией и сушат.

Получают 27 г соединения.

Температура плавления: 270^oC.

11.3. 5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3-[1-[(1,1- диметилэтокси)карбонил]-пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он 20 г (0,08 моль) 5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде суспензии в 250 мл тетрагидрофурана вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, охлаждают до 0^oC и устанавливают магнитное перемешивание, после чего добавляют 10,06 г (0,05 моль) 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] пиперидин-4-ола, 18,36 г трифенилфосфина и 14,81 г (0,085 моль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и диэтилового эфира.

Получают 14,7 г твердого бежевого вещества.

Температура плавления: 203^oC.

11.4. 5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид 14,7 г (0,035 моль) 5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)3-[1 -[(1,1- диметилэтокси)карбонил]пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она растворяют в 150 мл дихлорметана в круглодонной колбе на 500 мл, добавляют при 0^oC 26,8 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют 200 мл воды и 47 мл 30% раствора гидроксида натрия в 300 мл воды, смесь экстрагируют хлороформом, органическую фазу сушат, и растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Получают 10,8 г основания в виде белого твердого вещества.

Температура плавления: 180^oC.

3,5 г гидрохлорида получают обработкой 5 г основания раствором газообразной хлороводородной кислоты в этаноле.

Температура плавления: > 260^oC.

Пример 12 (Соединение N 67) 5-(5-Хлор-2,3- дигидробензофуран-7-ил)-3-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил] -1,3,4- окcадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид 2,5 г (7,77 ммоль) 5-(5-хлор-2,3- дигидробензофуран-7-ил)-3(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)- она в виде раствора в 50 мл бутан-2-она вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, добавляют 2,87 г (15,5 ммоль) фенилэтилбромида, а затем 2,36 г (23,3 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивают при образовании флегмы в течение 20 ч. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в воду и экстрагируют дважды хлороформом, и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении.

Остаток растворяют в растворе газообразной хлороводородной кислоты в этаноле, добавляют диэтиловый эфир, и осадок собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,0 г гидрохлорида.

Температура плавления: 255-257^oC.

Пример 13 (Соединение N 65) 5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)- 3-(1-бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он 2,38 г (0,01 моль) 5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде суспензии в 80 мл тетрагидрофурана вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, охлаждают до 0^oC и устанавливают магнитное перемешивание, добавляют 1,57 г (0,01 моль) 1-бутилпиперидин-4-ола, 3,41 г (0,013 моль) трифенилфосфина, а затем 2,44 г (0,014 моль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем при 40^oC в течение 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде и экстрагируют пять раз диэтиловым эфиром.

Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке из силикагеля, элюируя смесью этилацетата и гептана 80/20.

Получают 3 г соединения.

Температура плавления: 133,8-134^oC.

Пример 14 (Соединение N 71) 5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3- (пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид 14.1. Гидразид 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-карбоновой кислоты 72,8 мл (1,5 моль) гидразингидрата добавляют к 34 г (0,15 моль) метилового эфира 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-карбоновой кислоты в виде раствора в 250 мл этанола и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь охлаждают в ледяной бане и осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении.

Получают 31 г соединения.

Температура плавления: 149^oC.

14.2. 5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он 31 г (0,137 моль) гидразида 6-хлор-3,4- дигидро-2Н-бензопиран-8-карбоновой кислоты и 500 мл диоксана вводят при комнатной температуре и магнитном перемешивании в реактор емкостью 1 л, добавляют с помощью капельной воронки 212,7 мл (0,411 моль) 0,139 М фосгена в толуоле и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.

Осадок собирают фильтрацией и сушат.

Получают 26 г соединения.

Температура плавления: 246^oC.

14.3. 5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-(пиперидин-4- ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид 20 г (0,08 моль) 5-(6- хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде суспензии в 300 мл тетрагидрофурана, вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, которая была охлаждена до 0^oC и помещена под магнитную мешалку, добавляют 15,94 г (0,08 моль) 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]пиперидин4-ола, 35,36 г (0,134 моль) трифенилфосфина и 21,1 мл (0,134 моль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 250 мл дихлорметана, раствор охлаждают до 0^oC, добавляют 100 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Ее концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл 1н. соляной кислоты и осадок собирают фильтрацией и сушат.

Получают 19 г гидрохлорида.

Температура плавления: 297^oC.

Пример 15 (Соединение N 77) 5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-[1-[4-[4- (диметиламино)пиперидин-1-ил] -4-оксобутил] пиперидин-4-ил] - 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид 1 г (2,68 ммоль) 5-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-(пиперидин-4- ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорида в виде раствора в 50 мл ацетонитрила вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, добавляют 1,24 мл (5,36 ммоль) 1-(4-хлор-1-оксобутил)-N,N- диметилпиперидин-4-амина и 1,12 мл (8 ммо