Антимикробные материалы

Антимикробные материалы

Реферат

 

Изобретение относится к антимикробным покрытиям и порошкам, а также способу их нанесения на медицинские устройства. Покрытия и порошки получают преимущественно при осаждении антимикробного биологически совместимого металла методом вакуумного осаждения из паровой фазы, при этом в покрытии создается атомная неупорядоченность, приводящая к длительному высвобождению ионов металла и достижению антимикробного эффекта. 5 c. и 48 з.п. ф-лы, 16 табл., 2 ил.

Изобретение относится к способам создания антимикробных металлических покрытий, тонких пленок и порошков, которые при контакте со спиртом или электролитом обеспечивают длительное высвобождение антимикробных металлов.

В медицине давно существует насущная потребность в эффективных антимикробных покрытиях. Врачи разных специализаций и, прежде всего хирурги, использующие в своей работе многочисленные медицинские инструменты: от ортопедических штифтов, металлических пластинок и имплантатов до накладываемых на рану повязок и мочеточниковых катетеров, должны постоянно заботиться о предупреждении инфекции. Недорогое антимикробное покрытие также находит себе применение в медико-санитарной помощи, направленной на потребителей в производстве продуктов личной гигиены, а также в создании биомедицинского/биотехнологического лабораторного оборудования. Термин "медицинское устройство" в контексте настоящего изобретения распространяется на все такие продукты.

Антимикробное действие таких ионов металла, как Ag, Au, Pt, Pd, Ir, (т. е. благородных металлов,), Sn, Sb, Cu и Zn хорошо известно (cм. Morton Н.Е., Pseudomonas in Disinfektion, sterilization and Preservation, Ed.S.S. Block. Lea and Febiger, 1977 and Grier N, Silver and Its Compounds in Disinfection, Sterilization and Preservation, Ed.S.S. Block, Lea and Febiger, 1977).

Из всех ионов металлов, обладающих антимикробными свойствами, эффект серебра, по всей видимости, наиболее известен в связи с необычайно высокой биологической активностью этого металла при низких концентрациях. Такое явление известно как олигодинамическое действие. В современной медицинской практике для предупреждения и лечения бактериальных инфекций используются как неорганические, так и органические растворимые соли серебра. В связи с тем, что такие соединения эффективны в виде растворимых солей, они не могут обеспечивать длительной защиты от инфекции из-за потери свободных серебряных ионов через их вымывание или комплексообразование. Поэтому для решения такого рода возникающей проблемы указанные соединения нужно использовать повторно. А повторное применение не всегда возможно в медицинской практике, особенно в случае использования жизненно необходимого или имплантируемого устройства.

Предпринимались попытки замедлить высвобождение ионов серебра в ходе лечения посредством создания серебросодержащих комплексов, имеющих меньшую степень растворимости. Так, например, патент США 2785153 раскрывает предлагаемый для этой цели коллоидный серебряный белок. Такие соединения обычно приготавливаются в виде кремов. Однако указанные соединения не приобрели широкого распространения в медицинской области в связи с их ограниченной эффективностью. Скорость высвобождения ионов серебра в этом случае чрезвычайно низка. Кроме того, покрытия, приготовленные на основе таких соединений, имеют ограничения, связанные с проблемами адгезии, плохой счищаемостью и сроками хранения.

Было предложено использовать серебросодержащие металлические покрытия в качестве антимикробных средств. (В частности, см.: Dsitch et al., Anti-mikrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 23 (3), 1983, pp. 356-359 и Mackeen et al., Anti-mikrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 31 (1), 1987, pp. 93-99). В целом, однако, принято считать, что сами по себе такие покрытия не обеспечивают нужной степени эффективности, поскольку при этом происходит лишь незначительная диффузия серебряных ионов из металлических покрытий.

Серебряные металлические покрытия производятся Спайр Корпорацией, США (Spire Corporation, USA) под торговым наименованием СПИ-АРГЕНТ (SPI-ARGENT). Покрытие создается при помощи пучка ионов, сопровождающего процесс нанесения. Устойчивое к инфекции покрытие не проникает в водные растворы, как показывают тесты по зональному ингибированию, что лишний раз подтверждает тот факт, что серебряные металлические покрытия не высвобождают серебряные ионы в количестве, необходимом для антимикробного действия.

В свете неудачи использования металлических серебряных покрытий для целей создания нужной антимикробной эффективности в ряде других исследований было уделено внимание изучению новых способов активации. В рамках одной из таких технологий используется электрическая активация металлических серебряных имплантатов (см. Marino et al. Journal of Biologikal Physics, Vol. 12, 1984, pp. 93-98). Электрическая стимуляция металлического серебра не всегда практически возможна, особенно в случае мобильных пациентов. Попытки преодолеть эту проблему включают усиление in situ электрических процессов с помощью гальванических элементов. Металлические полосы или слои различных металлов накладывают на устройство в виде тонких пленочных покрытий. Гальванический элемент образуется в процессе контактирования друг с другом двух металлов, помещенных в электропроводящую жидкость. При этом один из металлических слоев действует как анод, который растворяется в электролит. А второй металл функционирует в качестве катода, питающего электрохимический элемент. Так, например, в случае чередующихся слоев Cu и Ag, Cu выполняет роль анода, который высвобождает Cu+ в электролит. Более благородные металлы, например Ag, действуют как катод, который не подвергается ионизации и не проходит в раствор в больших количествах. Иллюстрацией устройства такого вида служит устройство, раскрытое в патенте США 4886505 (Hfaynes et al. выдан 12 декабря 1989 г.). Патент раскрывает покрытия, полученные напылением двух или более различных металлов при наличии такого переключения на один из них, что если переключатель закрыт, достигается высвобождение металлического иона.

В предшествующих работах было показано, что можно получить пленку, состоящую из тонких чередующихся слоев различных металлов, таких как серебро и медь, для целей их растворения, если первоначально поверхность была протравлена. В этом случае процесс травления приводит к образованию высокотекстурированной поверхности (см. М. Tanemura, J. Vac. Sci. Tecnol, 1986, 5, 2369-2372). Следует отметить, однако, что создание таких многослойных пленок представляет собой длительный и дорогостоящий процесс.

Однако электрическая стимуляция металлических покрытий не дает приемлемого решения проблемы растворения. Следует отметить, что гальваническое действие происходит в случае наличия электролита и связи между двумя металлами в гальванической паре. Поскольку происходит гальваническая коррозия, которая имеет место прежде всего на разделе границы между двумя металлами, электрический контакт не может долго поддерживаться. И поэтому постоянное высвобождение металлических ионов в течение длительного периода времени оказывается невозможным. Кроме того, гальванического действия по высвобождению металла, например серебра, достичь трудно. Как указывалось выше, металлические ионы, обладающие антимикробным действием, относятся к благородным металлам, таким как Ag, Au, Pt и Pd. Имеется немного металлов, более благородных, чем указанные выше, которые могут выполнять функцию катодов, способствующих высвобождению благородного металла, такого как Ag, на аноде.

Второй подход к активации металлической поверхности связан с нагреванием или использованием химических веществ. В патентах США 4476590 и 4615705 Scales et al. выданы соответственно 16 октября 1980 г. и 7 октября 1986 г.) раскрываются способы активации серебряных поверхностных покрытий, наносимых на имплантируемые эндопротезы для целей придания им устойчивости к биологической эрозии, в результате чего последняя происходит при нагревании свыше 180^oC и при контакте с перекисью водорода. Однако предлагаемый вид обработки ограничен субстратом/устройствами, которые могут подвергаться такому покрытию и дальнейшей активации.

Таким образом, все еще существует потребность в эффективном, недорогом антимикробном материале, который обладал бы следующими свойствами: - продолжительное высвобождение антимикробного агента в терапевтически высоких концентрациях; - применяемость во множестве устройств и материалов; - приемлемый срок годности; и - низкая токсичность для млекопитающих.

Металлические покрытия производятся в виде тонких пленок посредством техники осаждения из паровой фазы, такой, например, как напыление. Тонкие пленки металлов, сплавов, полупроводников и керамики широко используются в производстве компонентов электронных устройств. Для этих и других видов их конечного применения требуется, чтобы тонкие пленки изготавливались в виде плотных, кристаллических структур с минимальным числом дефектов. Пленки часто прокаливают после нанесения для усиления зернистости и процесса рекристаллизации с созданием стабильных свойств. Обзор технологий нанесения металлических пленок сделан в работах Буншаха с соавт. и Торнтона (Bunshah R. F. et al., "Deposition Technologies for Films and Coatings" Noyes Publication, N. J., 1982 and J.A. Thornton, "Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings", J. Vac. Sci. Technol., 11(4), 666-670, 1974.

В патенте США N 4325776 (Menzel, выдан 20 апреля 1982 г.) раскрывается способ получения крупнозернистого покрытия или пленок с содержанием единичных кристаллов металла для целей использования их в интегрированных сетях. Металлические пленки получают при осаждении на охлажденном субстрате (ниже 90^o), так чтобы металлический слой находился в аморфной фазе. Затем металлический слой отжигают в ходе нагревания субстрата примерно до комнатной температуры. Конечный продукт обладает зернистостью крупного диаметра и высокой гомогенностью, что позволяет достичь более высоких плотностей без помех в виде электромиграции.

Были предложены такие соли серебра, как нитрат, белковые производные, ацетат, лактат и цитрат, для использования в антимикробных покрытиях для медицинских устройств. Во многих больницах в повязках, накладываемых на ожоговые раны, применяется нитрат серебра. Известно, что такие соли обладают более высокой эффективностью, чем металл серебро. Механизм, благодаря которому достигается большая эффективность таких соединений, связан с наличием постоянной ионизации/диссоциации, создающей ион Ag⁺. Доступность иона серебра значительно снижается внутри организма или при контакте с жидкостями или тканями. В связи с высоким содержанием хлорида в таких жидкостях серебро осаждается или связывается в виде нерастворимого хлорида серебра (K_sp = 1.710^-10М). В результате этого процесса, для целей достижения от соли серебра той же эффективности, как и в случае воды, в любых средах, содержащих осадки (преимущественно хлорид), должно присутствовать избыточное количество серебра.

Нанокристаллические материалы в виде порошков, пленок и хлопьев представляют собой однофазные или многофазные поликристаллические материалы, размер зерна которых по крайней мере в одном измерении составляет несколько (обычно <20) нанометров. Тонкозернистые порошки (размер частиц <5 микрон) могут быть нанокристаллическими или, что более типично, иметь размер >20 нм. Нанокристаллические материалы и тонкозернистые порошки могут быть приготовлены с помощью многочисленных методов газовой конденсации, при которых осаждаемый материал, находящийся в основном в паровой фазе, в случае, например, испарения или напыления, переносится далее в относительно большой объем, в котором возможно регулировать параметры среды, образуемой рабочим газом, а также температуру. Атомы осаждаемого материала сталкиваются с атомами рабочего газа, после чего происходит их быстрая конденсация из паровой фазы на холодный субстрат, такой как охлажденный жидким азотом фингер. В принципе, для получения нанокристаллических материалов подходит любой способ, с помощью которого возможно создавать очень тонкозернистые поликристаллические материалы. В частности, такие методы включают испарение, такое как дуговое испарение, осаждение в паровой фазе из электронного пучка, эпитаксия молекулярного пучка, ионный поток, напыление, напыление с применением магнетрона и реактивное напыление (см., например, Froes F.H. et al., "Nanocristalline Metals for Structural Applications", JOM, 41 (1989), N 6, pp. 12- 17:, Biringer, Rainer et al., "Nanocristalline Materials - A Fist Report, Proceedings of JIMIS-4; and Gleiter H., "Materials with Ultrafine Mikrostructure: Retrospectives and Prospectives", Nanostructured Materials, Vol. 1992, 1, pp. 1-19 и приведенных в работах ссылки).

Настоящее изобретение направлено на создание металлического покрытия. Было обнаружено, что, несмотря на существовавшую ранее противоположную точку зрения, возможно получить металлические покрытия из антимикробного металлического материала посредством создания атомной неупорядоченности в материалах при осаждении из паровой фазы в условиях, ограничивающих диффузию, которые позволяют достичь "замораживания" атомной неупорядоченности. Было обнаружено, что полученные таким образом антимикробные покрытия обеспечивают длительное высвобождение разных видов металла в раствор для целей достижения антимикробного эффекта.

Основное открытие, касающееся связи "атомной неупорядоченности" с повышением растворимости, имеет множество практических приложений. Авторы настоящего изобретения показали, что атомная неупорядоченность, сказывающаяся на растворимости, может быть создана в других формах материалов, таких, например, какими являются металлические порошки. Настоящее изобретение имеет также применение за пределами антимикробных металлов, распространяясь на любой металл, металлический сплав или соединение металла, включая в том числе полупроводник или керамические материалы, из которых нужно получить длительное высвобождение того или иного металла в раствор. Так, например, материалы, обладающие повышенной или регулируемой растворимостью металла, нашли практическое применение в датчиках, переключателях, предохранителях, электродах и батареях.

Используемый в контексте настоящего изобретения термин "атомная неупорядоченность" включает наличие высоких концентраций: точечных дефектов в кристаллической решетке, вакансий кристаллической решетки, линейных дефектов, таких как дислокации, промежуточные атомы, границы между зернами и внутри зерен и другие, имеющие отношение к нарушению нормального упорядоченного кристаллического состояния. Атомная неупорядоченность ведет к неровностям в поверхностной топографии и негомогенности структуры в пределах нанометровой шкалы.

Термин "нормальное упорядоченное кристаллическое состояние" в контексте настоящего изобретения означает кристалличность, нормально обнаруживаемую в больших объемах металлических материалов, сплавов или соединений, образуемых при плавке, обработке давлением или электроосаждением металлических продуктов. Указанные материалы содержат лишь низкие концентрации таких атомных дефектов, как вакансии кристаллической решетки, границы зерен и дислокации.

Термин "диффузия" в контексте настоящего изобретения включает диффузию атомов и/или молекул на поверхность или в матрицу образуемого материала.

Термин "металл" или "металлы" в контексте настоящего изобретения относится к одному или более металлам, находящимся по существу в виде чистых металлов, сплавов или соединений, таких как оксиды, нитриды, бориды, сульфиды, галогениды или гидриды.

Изобретение, в широком аспекте, относится к способу получения модифицированного материала, содержащего один или более металлов. Указанный способ включает создание атомной неупорядоченности в материале в условиях, ограничивающих диффузию, так что в материале поддерживается достаточный уровень атомной неупорядоченности, способный обеспечить высвобождение, предпочтительно на длительной основе, атомов, ионов, молекул или кластеров по крайней мере одного металла в растворитель, в котором находится данный материал. Кластеры, как известно, представляют собой небольшие группы атомов, ионов или др., описанные в работе Андреев с соавт. (R.P. Andres et al., "Research Opportunities on Cluster and Cluster-Assembled Materials", J. Mater. Res., 1989, Vol. 4, N 3, p.704).

Конкретные предпочтительные варианты изобретения показывают, что атомную неупорядоченность можно создать в металлических порошках или тонких пленках при холодной обработке, а в металлических покрытиях при осаждении из паровой фазы при низких температурах субстрата.

В другом своем широком аспекте изобретение относится к модифицированному материалу, включающему один или более металлов, в форме, отличающейся достаточной степенью атомной неупорядоченности, в результате которой материал при контакте с растворителем этого материала высвобождает атомы, ионы, молекулы или кластеры, содержащие по крайней мере один металл, предпочтительно в течение продолжительного периода времени, причем с более высокой скоростью, чем это происходит в нормальных условиях в упорядоченном кристаллическом состоянии.

В предпочтительных вариантах изобретения модифицированный материал представляет собой металлический порошок, который для создания и поддержания атомной неупорядоченности подвергается механической обработке или компрессии в холодных условиях.

Термин "металлический порошок" в контексте настоящего изобретения включает металлические частицы в широком диапазоне размеров частиц, варьируя от нанокристаллических порошков до хлопьев.

Термин "холодная обработка" в контексте настоящего изобретения означает, что материал был механически обработан с применением таких способов, как дробление, размалывание, ковка, растирание в ступке с пестиком или компрессия, при температурах ниже температуры рекристаллизации материала. Такая обработка дает гарантию того, что созданная в ходе нее атомная неупорядоченность сохраняется в материале.

В другом своем предпочтительном варианте модифицированный материал представляет собой металлическое покрытие, образованное на субстрате с помощью техники осаждения из паровой фазы, такой как выпаривание под вакуумом, напыление, напыление с помощью магнетрона или ионная гальванизация. В таких условиях получают материал, в котором в ходе осаждения ограничена диффузия и который ограничивает следующие за осаждением процессы прокаливания и рекристаллизации. Предпочтительные условия осаждения, применяемые для создания в покрытиях атомной неупорядоченности, выходят за рамки обычно практикуемых условий для создания свободных от дефектов, плотных, гладких пленок. Параметры таких нормальных условий хорошо известны (см., например приведенную выше работу, R.F. Bunshah). Предпочтительно, осаждение проводят при низких температурах субстрата, так чтобы отношение значений температуры субстрата к температуре точки плавления осаждаемого металла или металлического соединения (T/T_m) поддерживалось на уровне менее, чем 0.5, более предпочтительно, менее, чем 0.35 и наиболее предпочтительно, менее, чем 0.30. В выражении приведенного соотношения температура приводится в градусах Кельвина. Предпочтительно, значение отношения может варьировать от металла к металлу, увеличиваясь в сплавах или при наличии примеси. Другие предпочтительные для создания атомной неупорядоченности условия осаждения включают один или более газов при давлении более высоком, чем в случае нормального давления рабочего газа, сниженный в сравнении с нормой угол падения покрывающего потока и повышенный над нормой покрывающий поток.

Температура осаждения или холодной обработки не практикуется столь низкой, чтобы при переносе в комнатную температуру или в температуру предполагаемых условий функционирования (например, температуру тела в случае антимикробных материалов) не происходило значительных процессов отжига или рекристаллизации. Если температура осаждения слишком отличается от температуры использования (Т), происходит отжиг, удаляющий атомную неупорядоченность. Это значение Т варьирует от металла к металлу и зависит от применяемого метода осаждения. Так, например, что касается серебра, в ходе физического осаждения из паровой фазы предпочтительно поддерживать температуру субстрата в пределах от -20 до 200^oC.

Нормальное или соответствующее окружающим условиям давление рабочего газа, применяемого обычно для осаждения в случае потребности в плотных, свободных от дефектов металлических пленках, варьируют в зависимости от практикуемого метода физического парового осаждения. В общем, для случая напыления, нормальное давление рабочего газа составляет менее 10 Па (Паскалей) (75 мТ(миллиТорр)), для случая напыления магнетроном - менее 1.3 Па (10 мТ) и для случая ионной гальванизации - менее 30 Па (200 мТ). Нормальные значения давления рабочего газа варьируют в зависимости от способов выпаривания под вакуумом следующим образом: в случае е-лучей или дугового выпаривания - от 0.0001 Па (0.001 мТ) до 0.001 Па (0.01 мТ); для выпаривания при рассеянии газа (электроосаждения под давлением) и реактивного дугового выпаривания - до 30 Па (200 мТ), однако в типичном случае оно ниже 3 Па (20 мТ). Так, в соответствии со способом настоящего изобретения, в дополнение к использованию низких температур субстрата с целью достижения атомной неупорядоченности, практикуется применение давления рабочего газа (или газа окружающей среды) выше нормально используемых значений для повышения уровня атомной неупорядоченности в покрытии.

Другой параметр, который, как было обнаружено, оказывает воздействие на уровень атомной неупорядоченности в покрытиях настоящего изобретения, относится к углу падения покрывающего потока в ходе осаждения. Обычно для получения плотных, гладких пленок значение этого параметра поддерживается около 90^o+/-15^o. В соответствии с настоящим изобретением, в дополнение к низким температурам субстрата в ходе осаждения, применяемым для достижения атомной неупорядоченности, могут практиковаться углы падения ниже 75^o для повышения атомной неупорядоченности в покрытии.

Еще один параметр процесса, оказывающий влияние на уровень атомной неупорядоченности, относится к потоку атомов на покрываемую поверхность. При этом высокие скорости осаждения ведут к повышению атомной неупорядоченности, и в то же время высокие скорости осаждения ведут также к повышению температуры покрытия. Таким образом, подбирается оптимальная скорость осаждения, которая зависит от применяемой техники осаждения, материала покрытия и других параметров процесса.

Для создания антимикробного материала используемые в покрытии или порошке металлы отбираются среди тех из них, которые обладают антимикробным действием и, кроме того, характеризуются биологической совместимостью (нетоксичны в области предполагаемого использования). Предпочтительные металлы включают Ag, Au, Pt, Pd, Ir (т.е. благородные металлы), Sn, Cu, Sb, Bi и Zn, соединения этих металлов или сплавы, содержащие один или более представителей указанной группы металлов. Такие металлы будут называться далее как "антимикробные" металлы. Наиболее предпочтительны Аg или его сплавы и соединения. В соответствии с настоящим изобретением антимикробные материалы преимущественно получают при достаточном уровне атомной неупорядоченности, в результате которой атомы, ионы, молекулы и кластеры антимикробного материала высвобождаются в течение длительного времени в спиртовый или водный электролит. Термин "в течение длительного времени" в контексте настоящего изобретения используется так, чтобы возможно было дифференцировать его, с одной стороны, от высвобождения, получаемого из обычных металлов, в ходе которого происходит высвобождение ионов металла и т.п. со скоростью и в концентрации, которых недостаточно для достижения антимикробного эффекта, а с другой стороны, от высвобождения, получаемого из высокорастворимых солей, таких как нитрат серебра, при котором происходит практически постоянное высвобождение ионов серебра при контакте со спиртовым или водным электролитом. В отличие от них, антимикробные материалы настоящего изобретения высвобождают атомы, ионы, молекулы и кластеры антимикробного металла с достаточной скоростью и в достаточной концентрации в течение достаточного периода времени для обеспечения полезного антимикробного эффекта.

Термин "антимикробный эффект" в контексте настоящего изобретения означает, что атомы, ионы, молекулы и кластеры антимикробного металла высвобождаются в электролит, с которым материал контактирует, в концентрациях, достаточных для ингибирования бактериального роста вблизи данного материала. Наиболее общий способ оценки антимикробного эффекта состоит в измерении зоны ингибирования (ЗИ (ZOI)), создаваемой материалом, помещенным на бактериальный газон. Относительно низкое ЗИ или его отсутствие (менее 1 мм) указывает на неприемлемый антимикробный эффект, тогда как более высокое значение ЗИ (больше 5 мм) указывает на приемлемый антимикробный эффект. Ниже в разделе Примеров приведена одна из процедур для тестирования ЗИ.

Изобретение относится также к устройствам, в частности к медицинским устройствам, которые либо созданы из таких материалов, либо включают их, несут их или покрыты антимикробными порошками или покрытиями. Антимикробное покрытие на такие медицинские устройства, как катетеры, шовный материал, имплантаты, ожоговые повязки и др. может быть непосредственно нанесено с помощью осаждения из паровой фазы. Между устройством и антимикробным покрытием может быть помещен адгезионный слой, такой как танталовый. Адгезия может быть также усилена с помощью известных в технике методов, например, при протравливании субстрата или образовании смешанного интерфейса между субстратом и покрытием за счет одновременного напыления и травления. Антимикробные порошки могут быть включены в кремы, полимеры, керамику, краски или другие матрицы с применением известных в технике методов.

В другом широком аспекте изобретение относится к получению модифицированных материалов в виде композитных металлических покрытий, содержащих атомную неупорядоченность. В этом случае покрытие из одного или более металлов или соединений, высвобождаемых в раствор, представляет собой матрицу, которая содержит атомы или молекулы различных материалов. Присутствие различных атомов или молекул приводит к созданию атомной неупорядоченности в металлической матрице, в связи, например, с различным размером атомов. Различные атомы или молекулы могут относиться к одному или более вторичным металлам, сплавам или металлическим соединениям, которые осаждаются либо совместно, либо последовательно на первом металле или металлах, которые должны высвобождаться. Альтернативно, различные атомы или молекулы могут быть абсорбированы или захвачены из рабочего газа среды в ходе реактивного осаждения из паровой фазы. Степень атомной неупорядоченности и отсюда - растворимость, достигаемые при включении различных атомов или молекул, варьирует в зависимости от материала. Для сохранения и усиления атомной неупорядоченности в композитном материале одно или более вышеописанных условий парового осаждения, а именно: низкая температура субстрата, высокое давление рабочего газа, низкий угол падения и высокий покрывающий поток, могут применяться в сочетании с включением других атомов или молекул.

Предпочтительные композитные материалы, применяемые для антимикробных целей, образуются при включении атомов или молекул, содержащих кислород, азот, водород, бор, серу или галогены, в атмосферу рабочего газа в процессе осаждения антимикробного металла. Эти атомы или молекулы включаются в покрытие при абсорбции или при захвате их в пленку или при реакции с осаждаемым металлом. Оба таких механизма, применяемые при осаждении, называются ниже как "реактивное осаждение". Газы, содержащие такие элементы, например кислород, водород, и водяные пары, могут подаваться постоянно или в виде импульсов в случае последовательного осаждения.

Предпочтительным способом изготовления антимикробных композитных материалов является также совместное или последовательное осаждение антимикробного металла с одним или более инертными биологически совместимыми металлами, отобранными из Та, Ti, Nb, Zn, V, Hf, Mo, Si и Al. Альтернативно, композитные материалы могут быть получены при совместном, последовательном или реактивном осаждении одного или более антимикробных металлов в виде их оксидов, карбидов, нитридов, боридов, сульфидов или галогенидов и/или оксидов, карбидов, нитридов, боридов, сульфидов или галогенидов инертных металлов. Наиболее предпочтительные композитные материалы содержат оксиды серебра и/или золота, одного или в сочетании с одним или более оксидом Та, Ti, Zn и Nb.

Настоящее изобретение относится также к способу активации или усиления уже имеющегося антимикробного эффекта антимикробных материалов, образованных при наличии атомной неупорядоченности. Так, полученные в соответствии с настоящим изобретением антимикробные материалы могут быть затем облучены для усиления антимикробных свойств. Однако можно проводить облучение материалов, образованных вначале с недостаточным для продуцирования антимикробного эффекта уровнем атомной неупорядоченности, с тем чтобы облученный материал имел уже приемлемый антимикробный эффект. Процесс активации включает облучение материала при низкой потере энергии на единицу длины пробега с использованием облучения бета- или рентгеновскими лучами, а наиболее предпочтительно гамма-лучами. Предпочтительно использование дозы выше 1 Мрад. Антимикробный материал ориентируют предпочтительно в направлении, практически перпендикулярном идущему потоку облучения. Уровень активации может быть в дальнейшем усилен за счет облучения материала, близкого по свойствам к диэлектрику, такого, как оксиды Ta, Al и Ti, а наиболее предпочтительно оксида силикона.

Изобретение относится также к изготовлению антимикробных серебряных материалов, которые при контакте со спиртовым или водным электролитом образуют ионы комплексов серебра, отличающиеся по свойствам от Ag⁺, Ag², Ag³⁺. Было показано, что ионы комплексов серебра обладают неожиданно значительно большей эффективностью, чем Ag⁺, высвобождаемый из солей серебра, как это было известно на достигнутом уровне техники. Примеры ионов комплексов серебра включают Ag(CN)₂-Ag(CN)_ag (ионная пара), Ag(NH₃)₂₊, AgCl_2-, Ag(ОН)_2-, Ag(ОН)_3-, Ag₃(ОН)_4- и Ag(S₂O₃)₂^3-. Серебряные покрытия, такие как порошки, хлопья и тонкие пленки, изготавливаемые в соответствии с настоящим изобретением при наличии атомной неупорядоченности, представляет собой примеры серебряных материалов, которые высвобождают ионы комплексов серебра с характерной для них антимикробной эффективностью. Альтернативно, серебряные материалы могут быть получены в виде растворов, мазей, красок или суспензий, содержащих ионы комплексов серебра. Такие серебряные материалы имеют широкий спектр применения, например в качестве покрытий в медицинских устройствах, в антимикробных композициях для местного использования, в необрастающих красках или покрытиях антимикробных фильтров.

В контексте еще одного широкого аспекта настоящее изобретение, относится к способу достижения антимикробного эффекта, который включает наличие спиртового или водного электролита, приготовление серебряного материала, таким образом, чтобы оно образовывало ионы комплексов серебра, отличные по свойствам от Ag⁺, Ag²⁺ и Ag³⁺, в количестве, достаточном для достижения антимикробного эффекта при контакте со спиртовым или водным электролитом, который выше эффекта, оказываемого эквивалентным количеством серебра в виде Ag⁺; затем приведение серебряного материала в контакт с обрабатываемыми поверхностью, спиртом или электролитом для высвобождения ионов комплексов серебра.

Кроме того, настоящее изобретение относится к тонкозернистым антимикробным материалам в виде тонкоизмельченного порошка, пленок или хлопьев, которые включают один или более антимикробных материалов или их сплавов или их соединений, имеющих размер зерен менее 200 нм, к материалам в виде тонкоизмельченного порошка, пленок или хлопьев, для которого характерно наличие атомной неупорядоченности, достаточной для того, чтобы при контакте материала со спиртовым или водным электролитом обеспечивалось длительное высвобождение атомов, ионов, молекул или кластеров по крайней мере одного антимикробного металла в спиртовый или водный электролит в концентрации, достаточной для достижения локализованного антимикробного эффекта.

Антимикробный материал может быть изготовлен при введении атомной неупорядоченности в заранее сформированные тонкие зерна нанокристаллического (<20 нм) порошка, хлопьев или пленок одного или более антимикробных металлов посредством механической обработки, например при сжатии материала, в условиях холодной обработки. Альтернативно атомная неупорядоченность может быть создана через синтез тонкозернистых нанокристаллических материалов (пленок, хлопьев или порошков) при помощи техники вакуумного нанесения, в ходе которой происходит совместное, последовательное или реактивное осаждение антимикробного металла на матрице с атомами или молекулами другого материала в таких условиях, которые позволяют создать и поддерживать в матрице атомную неупорядоченность. Другой материал (или присадка) отбирается из инертных биологически совместимых металлов, кислорода, азота, водорода, бора, серы и галогенов, а также оксидов, нитридов, карбидов, боридов, сульфидов и галогенидов любого из или обоих антимикробного металла или биологически совместимого металла. Предпочтительные биологически совместимые металлы включают Ta, Ti, Nb, V, Hf, Zn, Mo, Si и Al. Другие материалы могут включаться в антимикробный металл в одном и том же или отдельном сайте, например в сайте Ag и/или оксидов серебра, который может, кроме того, содержать, например. Та или оксиды тантала. Альтернативно другой материал может вводиться из атмосферы рабочего газа в ходе осаждения из паровой фазы, например, при напылении или реактивном напылении в атмосфере, содержащей атомы или молекулы другого материала, например кислорода.

Приготовленная по способу настоящего изобретения антимикробная форма серебряного материала была физически охарактеризована, при этом получили следующие новые характеристики: - позитивный остаточный потенциал E_rest, измеряемый против стандартного электрода, насыщенного каломелем (НКЭ (SCE)) в 1 М гидроксиде калия; - предпочтительное значение соотношения температуры рекристаллизации к температуре точки плавления в градусах К _rec/T_m меньше примерно 0,33, а наиболее предпочтительно - меньше примерно 0.30; - предпочтительная температура рекристаллизации меньше примерно 140^oC; - предпочтительный размер зерен меньше примерно 200 нм, более предпочтительно - меньше 140 нм и наиболее предпочтительно - меньше 90 нм.

Считается, что каждая из приведенных физических характеристик, за исключением, может быть, только размера частиц, есть результат наличия в материале атомной неупорядоченности. Приведенные характеристики помогают идентифицировать и дифференцировать серебряные материалы настоящего изобретения от материалов достигнутого уровня техники, находящихся в упорядоченном кристаллическом состоянии. Предпочтительные новые антимикробные серебряные материалы как включающие по существу чистое металлическое серебро были охарактеризованы с помощью таких методов, как дифракция рентгеновских лучей (XRD) рентгеноэлектронная спектроскопия (XPS) и масс-спектрометрия вторичных ионов (SIMS), при осаждении в атмосфере инертного газа, такого как аргон. Однако в том случае, когда атмосфера рабочего газа содержит кислород, материалы включают матрицу из практически чистого металлического серебра и одного или обоих из: оксида серебра и атомов или молекул захваченного или абсорбированного кислорода. Дополнительным дифференцирующим признаком материалов настоящего изобретения является наличие двойникового роста кристаллов в зернистой