Производные антрациклинона и их использование при амилоидозе

Производные антрациклинона и их использование при амилоидозе

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к медицине, к новому применению для лечения амилоидоза антрациклинона формулы А, в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют собой соответствующие заместители. Некоторые соединения формулы А являются новыми. Описаны также способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения амилоидоза. 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к лечению амилоидоза, к новым соединениям, пригодным для такого лечения, к способам их получения, а также к содержащим их фармацевтическим композициям.

Связь между амилоидозом, смертью клеток и потерей функции тканей, по-видимому, имеет место при заболеваниях самого различного типа, включая нейродегенеративные заболевания. В этой связи предупреждение образования амилоида и/или индукция амилоидного разрушения может рассматриваться как важный терапевтический инструмент для всех патологических нарушений, связанных с амилоидозом, включая амилоидоз с L-цепями амилоида (AL амилоидоз) и нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению антрациклинона формулы А при получении лекарственного препарата для лечения амилоидоза где R₁ обозначает: водород или гидрокси; группу формулы OR₆, в которой R₆ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₅-C₆ циклоалкил или CH₂Ph, с фенильным (Ph) кольцом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из F, Cl, Br, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆-алкокси и CF₃; или - группу формулы OSO₂R₇, в которой R₇ представляет собой C₁-C₆ алкил или Ph, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, такого, как F, Cl или Br, или C₁-C₆ алкила; R₂ обозначает водород, гидрокси, OR₆, COOH или COOR₆, где R₆ указан выше; R₃ обозначает водород, гидрокси или OR₆, определенный выше; R₄ обозначает водород, метил или группу формулы XCH₂R₈, где X обозначает CO, CH₂, CHOH, или группу формулы в которой m обозначает 2 или 3, а R₈ представляет собой: - водород или гидрокси; - группу формулы NR₉R₁₀, в которой: - R₉ и R₁₀, каждый, независимо выбран из: (а) водорода, (б) C₁-C₆ алкильный или C₂-C₆ алкенильной группы, необязательно замещенных гидрокси, CN, COR₁₁, COOR₁₁, CONR₁₁R₁₂, O(CH₂)_nNR₁₁R₁₂ (n равно от 2 до 4) или NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ каждый, независимо, выбран из водорода, C₁-C₁₂ алкильной или C₁-C₁₂ алкенильной группы или фенила, необязательно замещенного одним или более, например 1, 2 или 3, заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ или CN, (в) C₃-C₆ циклоалкила, необязательно замещенного COR₁₁, COOR₁₁ или OH, где R₁₁ указан выше, (г) фенил (C₁-C₄ алкила или C₂-C₄ алкенила), необязательно замещенного в фенильном кольце одним или более, например 1, 2 или 3, заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ или CN или (д) COR₁₁, COOR₁₁, CONR₁₁R₁₂, COCH₂NR₁₁R₁₂, CONR₁₁COOR₁₂ или SO₂R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ указаны выше, или -R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют: (е) морфолиновое кольцо, необязательно замещенное C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси, (ж) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более, например 1, 2 или 3, заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкокси, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ или CN, или (з) пирролидиновое или пиперидиновое, или тетрагидропиридиновое кольцо, необязательно замещенное OH, NH₂, COOH, COOR₁₁ или CONR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ указаны выше, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более, например 1, 2 или 3, заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ или CN; - группу формулы OR₆ или SR₆, в которой R₆ указан выше; - группу формулы O-Ph, где фенильное кольцо (Ph) необязательно замещено нитро, амино или NR₉R₁₀, как указано выше; - группу формулы В где R₁₃ обозначает водород, COR₁₁, где R₁₁ указан выше, или пептидильный остаток, и R₁₄ обозначает галоген или группу формулы OSO₂R₇, где R₇ указан выше; или - группу формулы C или D: где Е обозначает группу формулы COOR₁₁ или CONR₉R₁₀, в которых R₉, R₁₀ и R₁₁ указаны выше; и R₅ обозначает водород, гидрокси, группу формулы OR₆ или NR₉R₁₀, где R₆, R₉ и R₁₀ указаны выше, или группу формулы F где R₆, R₉ и R₁₀ указаны выше, и p равно от 1 до 6; и его фармацевтически приемлемых солей.

Другим аспектом настоящего изобретения являются новые антрациклиноны формулы А, указанной выше, при следующих условиях: - R₅ не обозначает NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ указаны в пунктах от а) до в) или от д) до з), когда R₁ является H, OH или OCH₃, R₂ представляет H, R₃ представляет собой OH, а R₄ является группой формулы XCH₂OH или XCH₃, где X указан выше; - R₅ не является H или OH, когда R₁ представляет H, OH или OCH₃, R₂ представляет H, OH, COOCH₃, а R₄ обозначает группу формулы XCH₃ или XCH₂OH, где X указан выше; - R₄ не является COCH₂OR'₆, где R'₆ обозначает фенил, бензил, C₁-C₆ алкил или C₅-C₆ циклоалкил, когда R₁ представляет H или OH, R₅ и R₄ представляют OH, и R₂ обозначает H; - соединение формулы А не является ни одним из приведенных ниже производных: 14-(N-морфолино)-дауномицинон; 14-(N-пиперидино)-дауномицинон; 14-ацетамидодауномицинон; 14-ацетамидо-4-деметоксидауномицинон; 14-(N-морфолино)-карминомицинон; 14-(N-метил-N-пиперазино)-дауномицинон; 14-(N-морфолино)карминомицинон; 14-(N-метил-N-пиперазин) карминомицинон.

Каждая алкильная, алкокси или алкенильная группа могут быть как прямоцепочечной, так и разветвленной группой.

C₁-C₁₂ алкильная группа представляет собой предпочтительно C₁-C₆ алкильную, более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу. C₁-C₆ алкильная группа представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу. C₁-C₆ алкильная группа представляет собой предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил или н-пентил. C₁-C₄ алкильная группа представляет собой предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил или втор-бутил.

C₃-C₆ алкильная группа представляет собой предпочтительно C_5-6 циклоалкильную группу. C_5-6 циклоалкильная группа представляет собой предпочтительно циклопентил или циклогексил.

C₂-C₁₂ алкенильная группа представляет собой предпочтительно C₂-C₆ алкенильную группу и более предпочтительно C₂-C₄ алкенильную группу. C₂-C₆ алкенильная группа представляет собой предпочтительно C₂-C₄ алкенильную группу. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил и пропенил.

Пептидный остаток может включать до 6, например от 1 до 4, аминокислотных остатков. Подходящие пептидные остатки выбраны из Gly, Ala, Phe, Leu, Gly-Phe, Leu-Gly, Val- Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe- Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, Gly-Phe-Leu-Gly.

В настоящем изобретении R₁ обозначает предпочтительно водород или метокси. R₂ обозначает предпочтительно водород. R₃ относится предпочтительно к гидроксигруппе. R₄ является предпочтительно группой формулы XCH₂R₈, в которой X обозначает CO, CH₂ или группу формулы: и R₈ обозначает водород, группу формулы NR₉R₁₀, группу формулы O-Ph, где Ph кольцо необязательно замещено NR₉R₁₀, группу формулы В или группу формулы C, где R₉ и R₁₀, каждый, независимо, выбран из: (а') водорода; (б') C₁-C₄ алкила, необязательно замещенного O(CH₂)_n, NR₁₁R₁₂ или NR₁₁R₁₂, где n, R₁₁ и R₁₂ указаны выше, (г') бензила, необязательно замещенного по фенильному кольцу одним или более, например 1, 2 или 3? заместителями, выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ или CN, или (д') COCF₃ или COCH₂NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ указаны выше, или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют: (е') морфолиновое кольцо, (ж') пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное C₁-C₄ алкилом, или (з') пирролидиновое, или пиперидиновое кольцо, или тетрагидропиридиновое кольцо, R₁₃ в группе формулы В обозначает водород, R₁₄ в группе формулы В представляет собой I или OSO₂(C₁-C₄ алкил) и Е в группе формулы C обозначает группу формулы CONR'₉R'₁₀, где R'₉ и R'₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное C₁-C₄ алкилом. Более предпочтительно R₄ обозначает группу формулы: или группу формулы XCH₂R₈, где X обозначает CO или CH₂, и R₈ обозначает водород, группу формулы NR₉R₁₀, группу формулы O-Ph, где Ph кольцо необязательно замещено NH₂ или NHCOCH₂(C₁-C₄ алкилом)₂, группа формулы В или группа формулы C, где R₉ и R₁₀, каждый, независимо выбран из: (а'') водорода, (б'') метильной или этильной групп, необязательно замещенных O(CH₂)_nNH₂ или NH₂, где n указано выше, (г'') бензила, необязательно замещенного в фенильном кольце 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C₁-C₄ алкила и C₁-C₄ алкокси, или (д'') COCF₃ или COCH₂N(C₁-C₄ алкила)₂, или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют: (е'') морфолиновое кольцо, (ж'') пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное C₁-C₄ алкилом, или (з'') пирролидиновое, пиперидиновое или 1, 2, 3, 6-тетрагидропиридиновое кольцо, R₁₃ в группе формулы В обозначает водород, R₁₄ в группе формулы В обозначает Т или OSO₂(C₁-C₄ алкил), и Е в группе формулы C обозначает группу формулы CONR'₉R'₁₀, где R'₉ и R'₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное C₁-C₄ алкилом.

R₅ представляет собой предпочтительно водород, гидрокси или группу формулы NR₉R₁₀, как указано выше.

Нaстоящее изобретение относится к солям тех соединений формулы А, которые имеют солеобразующие группы, особенно к солям соединений, имеющих карбоновую группу, основную группу (например, аминогруппу); соли являются особенно физиологически переносимыми солями, например соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия, лития, кальция и магния, соли аммония, соли с соответствующим органическим амином или аминокислотой, (например, соли аргенина, прокаина), и солями прибавления, образованными с соответствующими органическими или неорганическими кислотами, например соляной кислоты, серной кислоты, карбоновой кислоты и органических сульфоновых кислот (например, уксусной, трифторуксусной, п-толуолсульфоновой кислотой).

Нaстоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомеры, а также рацемические или оптические активные смеси.

Предпочтительно R₃ находится в альфа-конфигурации, т.е. расположен ниже плоскости кольца.

Конкретные примеры предпочтительных соединений для использования по настоящему изобретению перечислены ниже: А1: 14-(N-морфолино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, A2: 14-(N-пиперидино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, А3: 14-(N-пирролидино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, А4: 14-[N-(N'-метил)пиперазино]дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, A5: 14-(3',4'-диметоксибензиламино)]дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄= COCH₂NHCH₂[C₆H₃(OCH₃)₂] A6: 14-аминоэтилоксиэтиламинодауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₂NH(CH₂)₂O(CH₂)₂NH₂ A7: 14-аминоэтиламинодауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₂NH(CH₂)₂NH₂ A8: 14-(N-аминоэтил-N-трифторацетиламино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₂N(COCF₃)(CH₂)₂NH₂ A9: 14-(N-аминоэтилоксиэтил-N-трифторацетиламино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₄=COCH₂N(COCF₃)(CH₂)₂O(CH₂)₂NH₂, R₃=R₅=OH А10: 4-деметокси-14-(N-морфолино)дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅=OH, A11: 4-деметокси-14-(N-пиперидино)дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅=OH, А12: 4-деметокси-14-(N-пирролидино)дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅=OH, А13: 4-деметокси-14-N-[(N'-метил)пиперазино]-дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅=OH, А14: 4-деметокси-14-(3',4'-диметоксибензиламино)дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅-OH, R₄=COCH₂NHCH₂[C₆H₃(OCH₃)₂] А15: 4-деметокси-14-аминоэтилоксиэтиламинодауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅-OH, R₄=COCH₂NH(CH₂)₂O(CH₂)₂NH₂ A16: 4-деметокси-14-(N-аминоэтилоксиэтил-N-трифторацетиламино) дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅-OH, R₄=COCH₂N(COCF₃)(CH₂)₂O(CH₂)₂NH₂ А17: 7-дезокси-14-(N-морфолино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, А18: 7-дезокси-14-(N-пиперидино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, А19: 7-дезокси-14-(N-пирролидино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, А20: 7-дезокси-14-[N-(N'-метил)-пиперазино]-дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, А21: 7-дезокси-14-(3',4'-диметоксибензиламино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄=COCH₂NHCH₂[C₆H₃(OCH₃)₂] А22: 7-дезокси-14-аминоэтилоксиэтиламино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄=COCH₂NH(CH₂)₂O(CH₂)₂NH₂ А23: 7-дезокси-14-(N-аминоэтилоксиэтил-N-трифторацетиламино) дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄=COCH₂N(COCF₃)(CH₂)₂ O(CH₂)₂NH₂ А24: 4-деметокси-7-дезокси-14-(N-морфолино)-дауномицинон R₁=R₂=R₅=H, R₃=OH, А25: 4-деметокси-7-дезокси-14-(N-пиперидино)-дауномицинон R₁=R₂=R₅=H, R₃=OH, А26: 4-деметокси-7-дезокси-14-(N-пирролидино)-дауномицинон R₁=R₂=R₅=H, R₃=OH, А27: 4-деметокси-7-дезокси-14-[N-(N'-метил)-пиперазино]дауномицинон А28: 4-деметокси-7-дезокси-14-(3',4'-диметоксибензиламино) дауномицинон R₁=R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄=COCH₂NHCH₂[C₆H₃(OCH₃)₂] А29: 4-деметокси-7-дезокси-14-аминоэтилоксиэтиламино)дауномицинон R₁=R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄=COCH₂NH(CH₂)₂O(CH₂)₂NH₂ А30: 7-дезокси-7-(N-морфолино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, А31: 7-дезокси-7-[бис(2'-гидроксиэтил)]аминодауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, R₅=N(CH₂CH₂OH)₂ A32: 7-дезокси-7-(3',4'-диметоксибензиламино)]-13-дезоксо-13-этилендиоксидауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=C(OCH₂CH₂O)CH₃, R₅=NHCH₂C₆H₃(OCH₃)₂ А33: 7-дезокси-7-бензиламино-13-дезоксо-13-этилендиокси-дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=C(OCH₂CH₂O)CH₃, R₅=NHCH₂C₆H₅ А34: 7-дезокси-7-(2'-гидроксиэтиламино)-13-дезоксо-13- этилендиоксидауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=C(OCH₂CH₂O)CH₃, R₅=NHCH₂CH₂OH А35: 4-деметокси-7-дезокси-7-(3',4'-диметоксибензиламино)-13-дезоксо-13-этилендиоксидауномицинон R₁=R₂=H, R₃=OH, R₄=C(OCH₂CH₂O)CH₃, R₅=NHCH₂C₆H₃(OCH₃)₂ А36: 7-дезокси-7-(3',4'-диметоксибензиламино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, R₅=NHCH₂C₆H₃ (OCH₃)₂ А37: 7-дезокси-7-бензиламинодауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, R₅=NHCH₂C₆H₅ А38: 7-дезокси-7-(2'-гидроксиэтиламино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, R₅=NHCH₂CH₂OH А39: 4-деметокси-7-дезокси-7-(3',4'-диметоксибензиламино)дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, R₅=NHCH₂C₆H₃(OCH₃)₂ A40: 7-дезокси-7-амино-13-дезоксо-13-этилендиоксидауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=C(OCH₂CH₂O)CH₃, R₅=NH₂ А41: 4-деметокси-7-дезокси-7-амино-13-дезоксо-13-этилен-диоксидауномицинон R₁=R₂=H, R₃=OH, R₄=C(OCH₂CH₂O)CH₃, R₅=NH₂ A42: 7-дезокси-7-аминодауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, R₅=NH₂ А43: 4-деметокси-7-дезокси-7-аминодауномицинон R₁=R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, R₅=NH₂ А44: 13-дезоксо-14-(N-морфолино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₃, R₅=NH₂ А45: 4-деметокси-13-дезоксо-14-(N-морфолино)-дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅=OH, А46: 13-дезоксо-14-аминоэтилоксиэтиламинодауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=CH₂CH₂NH(CH₂)₂O(CH₂)₂ NH₂ А47: 7-дезокси-14-O-(3'-амино-4'-метансульфонил)-2', 3', 4',6'-тетрадезокси-L-ликсогексопиранозил)дауномицинон R₁= OCH₃, R₂= R₅=H, R₃=OH, R₄=COCH₂R₈, где R₈ представляет собой группу формулы В, в которой R₁₃=H, а R₁₄=OSO₂CH₃ А48: 7-дезокси-14-O-(3'-амино-4'йод-2', 3', 4',6'-тетра-дезокси-L- ликсогексопиранозил)дауномицинон R₁= OCH₃, R₂= R₅=H, R₃=OH, R₄=COCH₂R₈, где R₈ представляет собой группу формулы В, в которой R₁₃=H, а R₁₄=I А49: 7-дезокси-14-O-[2'-(1''-пиперазинил)-карбонилтетрагидропиран- 6'-ил]дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, А50: 14-(п-аминофенилокси)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₂O-C₆H₄(pNH₂) А51: 14-[п-(диметиламинометилкарбониламино)фенилокси] дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H₃, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₂O-C₆H₄[pNHCOCH₂N (CH₃)₂] A52: 4-деметокси-14-(п-аминофенилокси)дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₂O-C₆H₄(p-NH₂) А53: 4-деметокси-14-[п-(диметиламинометилкарбониламино)фенилокси] дауномицинон R₁=R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄= COCH₂O-C₆H₄[p-NHCOCH₂N(CH₃)₂] А54: 7-дезокси-14-(п-аминофенилокси)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₂O-C₆H₄(p-NH₂) А55: 7-дезокси-14-[п-(диметиламинометилкарбониламино)фенилокси] дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄= COCH₂O-C₆H₄[p-NHCOCH₂N(CH₃)₂] А56: 7-дезокси-4-деметокси-14-(п-аминофенилокси)дауномицинон R₁=R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄=COCH₂O-C₆H₄(p-NH₂) А57: 7-дезокси-4-деметокси-14[п-(диметиламинометилкарбониламинометил) фенилокси]дауномицинон R₁=R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄= COCH₂O-C₆H₄[p-NHCOCH₂N(CH₃)₂] А58: 14-[N-диэтиламино]дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=COCH₂N(C₂H₅)₂ А59: 13-дигидро-14-(N-морфолино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=R₅=OH, R₄=CHOHCH₂N(CH₂)₂O А60: 7-дезокси-13-дигидро-14-(N-морфолино)дауномицинон R₁=OCH₃, R₂=R₅=H, R₃=OH, R₄=CHOHCH₂N(CH₂)₂O А61: 4-деметокси-7-дезокси-10-гидрокси-14-(N-морфолино)- дауномицинон R₁=R₅=H, R₂=OH, R₄=COCH₂N(CH₂)₂O А62: 4-деметокси-4-гидрокси-7-дезокси-7-N-морфолино) дауномицинон R₁=OH, R₂=H, R₃=OH, R₄=COCH₃, R₅=N(CH₂)₂O А63: 4-деметокси-7,9-дидезокси-14-(N-морфолино)дауномицинон R₁=R₂=R₃=R₅=H, R₄=COCH₂N(CH₂)₂O А64: 4-деметокси, 4-гидрокси, 14-(N-морфолино)дауномицинон R₁=R₃=R₅=OH, R₂=H, R₄=COCH₂N(CH₂)₂O Дополнительные примеры приведены в конце текста описания.

Соединения формулы А могут быть получены, в зависимости от природы заместителей, исходя из известных антрациклинонов, путем соответствующих химических модификаций.

Способы получения соединений формулы А и их фармацевтически приемлемых солей следующие: (i) Предпочтительный способ получения соединения формулы А, где R₁ обозначает OR₆, где R₆ указан выше, R₂ обозначает водород или COOCH₃, R₃ обозначает OH, R₄ обозначает C₁ или C₂ алкил или COCH₃, и R₅ обозначает водород, OH или OCOOC₂H₅, или его фармацевтически приемлемой соли включает: (1) защиту 6-, 11- и, если имеется, 7-гидрокси групп соединения формулы G где R_b обозначает водород или COOCH₃, R_c обозначает C₁ или C₂ алкил или COCH₃ и R_e обозначает водород или гидрокси, с получением производного формулы G1 где R_b и R_c определены выше и R'_е обозначает водород или группу OCOOC₂H₅; (2) деметилирование такого производного формулы G1 и взаимодействие полученного 4-гидрокси соединения формулы G2 где R_b, R_c и R'_е указаны выше, с соответствующим галогенпроизводным формулы ₆Hal, в котором R₆ указан выше, и Hal обозначает галоген, предпочтительно йод; (3) снятие защиты 6- и 11-фенольных гидроксигрупп полученного 4-O-алкильного производного, что дает соединение формулы G3 где R₆, R_b, R_c и R'_е указаны выше, и, если желательно, когда R'_е обозначает OCOOC₂H₅, снятие защиты у 7-гидрокси группы соединения G3; и (4) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль.

(ii) В другом примере предпочтительный способ получения соединения формулы А, где R₁ обозначает группу OSO₂R₇, указанную выше, R₂ представляет собой гидрокси или COOCH₃, R₃, обозначает OH, R₄ является C₁ или C₂ алкилом или COCH₃, и R₅ обозначает водород или гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемой соли включает обработку антрациклинона формулы H где R_b обозначает гидроксигруппу или COOCH₃, R_c является C₁ или C₂ алкилом или COCH₃ и R_е обозначает водород или гидрокси, соответствующие галогенпроизводным формулы HalSO₂R₇ (Hal обозначает галоген, предпочтительно атом хлора); и, при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль.

(iii) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R₃ является OH, R₄ обозначает COCH₃ и R₅ представляет собой группу формулы NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ указаны выше, при условии, что R₉ и R₁₀ не могут представлять собой водород или группу формулы COR₁₁ или COOR₁₁, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие агликона формулы К где R₁ и R₂ указаны выше, с соответствующим производным амина формулы NHR₉R₁₀, R₉ и R₁₀ указаны выше; и, при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль.

(iv) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R₃ обозначает OH, R₄ является COCH₃ и R₅ представляет собой группу формулы NR₉R₁₀, где один из R₉ и R₁₀ представляет собой атом водорода, а другой не представляет водород или группу формулы COR₁₁ или COOR₁₁, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, включает: (1) защиту агликона формулы К, указанной выше, с получением 13-этилендиокси-производного формулы К1 где R₁ и R₂ указаны выше; (2) взаимодействие указанного производного формулы К1 с соответствующим соединением формулы NHR₉R₁₀, R₉ и R₁₀ указаны выше; (3) снятие защиты у 13-карбонильной группы полученного 7-амино-замещенного производного формулы К2 где R₁, R₂, R₉ и R₁₀ указаны выше; и, при желании, преобразования указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль, например, подкислением соединения А с получением соли добавления кислоты.

(v) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R₃ является OH, R₄ обозначает COCH₃ и R₅ представляет собой NH₂, или его фармацевтически приемлемой соли, включает: (1) обработку производного формулы К2, указанного выше, в которой NR₉R₁₀ обозначает 3',4'-диметоксибензиламино, окислительным агентом; (2) снятие защиты у 13-карбонильной группы полученного 7-аминозамещенного соединения формулы К3 где R₁ и R₂ указаны выше; и (3) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль, например, подкислением соединения А с получением соли добавления кислоты.

(vi) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R₃ обозначает OH или H, R₄ обозначает COCH₂NR₉NR₁₀, где R₉ и R₁₀ указаны выше, при условии, что они не обозначают группу формулы COR₁₁ или COOR₁₁, и R₅ обозначает водород или OH, или его фармацевтически приемлемую соль, включает: (1) преобразование соединение формулы L где R₁, R₂, R₃ и R_е указаны выше, в соответствующее 14-бром-производное формулы L1 где R₁, R₂, R₃ и R_е указаны выше; (2) взаимодействие 14-бромпроизводного формулы L1 с соответствующим амином формулы NHR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ были определены ранее, при условии, что они не представляют собой группу формулы COR₁₁ или COOR₁₁; и (3) при желании, превращение полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль, например, подкислением соединения А с получением соли добавления кислоты.

(vii) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R₄ обозначает группу формулы COCH₂O-Ph, где фенильное кольцо (Ph) необязательно замещено нитро, амино или NR₉R₁₀, указанным выше, и R₅ обозначает водород или гидрокси, или его фармацевтически приемлемой соли включает: (1) взаимодействие соединения формулы L1, указанного выше, с фенолом, необязательно замещенным, как указано выше, предпочтительно нитрофенолом, в виде соли; и (2) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль.

(viii) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R₄ обозначает группу формулы XCH₂R₈, где R₈ обозначает группу формулы C и D, указанные выше, или их фармацевтически приемлемых солей, включает взаимодействие антрациклинона, несущего гидроксилированную боковую цепь по 9-му положению, такую как COCH₂OH или CH₂CH₂OH, с производным формулы C' или D' (2) при желании, гидролиз полученного эфирного производного с получением антрациклинонов формулы А, несущих карбоксигруппу в ацетальной части молекулы; и (3) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль.

(ix) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R₄ обозначает группу CH₂CH₂R₈, включает: (1) преобразование соединения формулы А, указанного выше, где R₄ обозначает группу формулы COCH₂R₈, в соответствующее 13-гидразоновое производное, предпочтительно в 13-[(4-фтор)бензолсульфонил]гидразон; (2) восстановление вышеуказанного производного гидразона с помощью восстановителя в условиях, способствующих сохранению природы хиноновой системы соединения формулы А; (3) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А, где R₄ обозначает указанную группу CH₂CH₂R₈, в ее фармацевтически приемлемую соль.

Следует отметить, что, при желании, производные формулы А, полученные в соответствии со способами (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vil), (viii) и (ix), могут быть далее модифицированы в различных частях молекулы путем сочетания вышеописанных способов или синтетическими методами, описанными для антрациклинов или антрациклинонов (см.: F.Arcamone in "Doxorubicin", Medicinal Chemistry, Vol. 17, Academic Press, 1981) или обычными синтетическими методами (см.: J.March, "Advanced Organic Reaction", Fourth., J. Wiley & Sons, 1992). Например, соединения формулы А, где X является CO группой, могут быть преобразованы в соединение формулы А, где X обозначает CHOH восстановлением, например боргидридом натрия. Соединение формулы А, где R₅ обозначает OH, может быть преобразовано в соответствующее соединение, имеющее R₅= H, путем обработки дитионитом натрия.

Соединение формулы А, указанное в (i), может быть получено по способу, описанному в DE-A-2 750 812, например, путем взаимодействия соединения формулы G, указанного выше, с избытком этоксикарбонилхлорида в пиридине при комнатной температуре в течение периода времени от 1 до 2 часов; затем обработкой защищенного производного G1 бромидом алюминия в сухом апротонном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, при комнатной температуре в течение периода времени от 3 до 6 часов; алкилированием полученного 4-гидроксипроизводного формулы G2, предпочтительно йод-производным формулы R₆I в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ, в присутствии конденсирующего агента, предпочтительно оксида серебра, при температуре от 40 до 60^oC в течение периода времени от 6 до 24 часов; с последующим снятием защиты у гидроксигрупп соединения формулы G3 вначале за счет удаления групп, защищающих фенол обработкой морфолином в полярном протонном растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре в течение периода времени от 1 до 3 часов и затем гидролизом 7-O-этокси-карбонильной группы, если она имеется, очень разбавленным водным раствором гидроксида натрия.

Соединения формулы А, указанные в (ii), могут быть получены, как описано в US-A-4 965 351, например, путем растворения соединения формулы H, указанного выше, в сухом аполярном растворителе, таком как метиленхлорид, и последующей обработкой соединением формулы HalSO₂R₇, указанного выше, (Hal обозначает галоген), предпочтительно хлор, в присутствии органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, и каталитического количества 4-диметиламинопиридина при температуре от 0 до 30^oC предпочтительно при комнатной температуре в течение периода времени от нескольких минут до нескольких часов.

Соединения формулы A, указанные в (iii), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы К, указанного выше, с производным амина формулы NHR₉R₁₀, указанным выше, в сухом апротонном растворителе, таком как безводный метиленхлорид, при температуре от 10 до 30^oC в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней; и, при желании, подкислением полученного продукта предпочтительно безводным хлористым водородом в метаноле с получением соли присоединения кислоты.

Соединения формулы А, указанные в (iv), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы К, указанного выше, с этиленгликолем в толуоле, в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно п-толуолсульфоновой кислоты, при температуре кипения с обратным холодильником в течение периода времени от 3 до 6 часов; с последующим взаимодействием защищенного производного К1 с соединением формулы NHR₉R₁₀, как указано выше, в полярном растворителе, таком как пиридин или тетрагирофуран, предпочтительно при комнатной температуре в течение периода времени от одного до нескольких дней; и далее снятием защиты у защищенной карбонильной группы путем обработки производного формулы К2 трифторуксусной кислотой с добавлением нескольких капель анизола, предпочтительно при комнатной температуре в течение периода времени от 30 минут до двух часов; и, при желании, преобразование полученного соединения в соль добавления кислоты предпочтительно с использованием безводного хлористого водорода в метаноле.

Соединения формулы A, указанные в (v), могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы К2, указанного выше, где NR₉R₁₀ обозначает 3,4-диметоксибензиламино, с 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохиноном [ДДХ (DDG)] в смеси воды и метиленхлорида в течение одного дня; с последующим снятием зашиты у полученного производного формулы К3, указанного выше, с помощью трифторуксусной кислоты и анизола при комнатной температуре в течение одного часа; и, при желании, с последующим превращением полученного соединения А в соль добавления кислоты предпочтительно с помощью безводного хлористого водорода в метаноле.

Соединения формулы А, указанные в (vi), могут быть получены, как описано в DE-A-2 557 537, например, путем взаимодействия соединения формулы L1, полученного из соединения, описанного в DE-A-1 917 874, с соответствующим амином формулы NНR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ соответствуют данным ранее определениям, при условии, что R₉ и R₁₀ не могут представлять собой группы формулы COR₁₁ или COOR₁₁, указанные выше, в сухом полярном растворителе, таком как ацетон или диметилформамид, при температуре от 20 до 60^oC в течение периода времени от 4 до 24 часов и, при необходимости, преобразуя полученное соединение в соль присоединения кислоты предпочтительно с безводным хлористым водородом в метаноле.

Соединения формулы А, указанные в (vii), могут быть получены, как описано в DE-A-1 917 874, например, взаимодействием соединения формулы L1, указанного выше, с фенольным производным, описанным ранее, в апротонном органическом растворителе, таком как ацетон, в присутствии основания, предпочтительно карбонате калия или натрия при температуре от 20 до 60^oC.

Соединения формулы А, указанные в (viii), могут быть получены, как описано в WO 92/10212 и WO 92/02255, например, путем взаимодействия антрациклинона, указанного выше, с производными формулы C' или D' в присутствии кислотного катализатора, например п-толуолсульфоната пиридиния в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от 10 до 30^oC, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от 3 до 24 часов; и, при желании, гидролизом эфирного производного разбавленным водным раствором гидроксида натрия.

Соединения формулы А, указанные в (ix), могут быть получены, как описано, в GB-A-2238540, например, восстановлением 13-[(4-фтор)бензолсульфонил] гидразонового производного антрациклинона формулы А, указанной выше, с помощью цианборгидрида натрия в органическом растворителе, таком как толуол или диметилформамид, при температуре от 25 до 80^oC в течение пер