Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к новым нафтилпроизводным ф-лы (I), где R¹ и R² - Н, -ОН или -O(С₁-С₄-алкил); R³ - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолинил, диалкиламино- или 1-гексаметилен-иминогруппа; n = 2 или 3, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения ф-лы (I) ингибируют проявление симптомов постклимактерического синдрома и могут найти применение в качестве средства для облегчения симптомов постклимактерического синдрома, представляющих собой остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, гиперлипидемию или гормонально зависимое раковое заболевание. Описываются также промежуточные соединения ф-лы (II), где R^1a - Н или OR⁵, R^2a - Н или OR⁶, R⁵ и R⁶ - гидроксизащитная группа, R⁴ - -ОН или - СНО. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и направлено на создание новых нафтилсодержащих соединений, которые пригодны для лечения различных медицинских показаний, связанных с постклимактерическим синдромом, а также фибромы матки, эндометриоза и пролиферации клеток гладких мышц аорты. Настоящее изобретение относится также к промежуточным продуктам, применяемым для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения, и фармацевтическим композициям.

"Постклимактерический синдром" является термином, применяемым для описания различных патологических состояний, часто поражающих женщин, которые вступили в период или завершили период физиологической трансформации, известный как менопауза. Хотя при применении этого термина рассматриваются различные патологии, источником наибольшего долговременного медицинского интереса являются три основных эффекта постклимактерического синдрома: остеопороз, сердечно-сосудистые последствия, например гиперлипидемия, и эстрогензависимый рак, в частности рак молочной железы и матки.

Остеопороз описывает группу заболеваний, которые возникают из разных этиологий, но которые характеризуются чистой потерей костной массы на единицу объема. Следствием этой потери костной массы и происходящего за этим костного перелома является недостаточность скелета для обеспечения адекватной структурной опоры для тела. Одним из наиболее общих типов остеопороза является тип, связанный с менопаузой. Большинство женщин теряют от около 20% до около 60% костной массы в трабекулярной части кости в течение 3 - 6 лет после прекращения менструации. Такая быстрая потеря обычно связана с повышением костной резорбции и костеобразования. Однако резорбционный цикл более доминантный и результатом этого является потеря костной массы. Остеопороз является обычным и серьезным заболеванием среди постклимактерических женщин.

Подсчитано, что только в Соединенных Штатах имеется 22 миллиона женщин, которые поражены этим заболеванием. Результаты остеопороза персонально опасны и являются также причиной больших экономических потерь, обусловленных его хроническим характером и необходимостью экстенсивной и долговременной поддержки (госпитализации и медицинской помощи на дому). Это особенно справедливо для более пожилых пациентов. Дополнительно, хотя остеопороз обычно не считается угрожающим жизни состоянием, 20 - 30% смертности связано с переломом костей тазобедренного сустава у пожилых женщин. Большой процент этой смертности может быть непосредственно связан с постклимактерическим остеопорозом.

Наиболее восприимчивой к воздействию постклимактерического остеопороза тканью в кости является трабекулярная часть кости. Эту ткань часто относят к губчатому слою кости или губчатому веществу кости, она, в частности, концентрируется около окончаний костей (вблизи суставов) и в позвонках позвоночника. Трабекулярная ткань характеризуется небольшими остеоидными структурами, которые соединены друг с другом, а также более твердой и плотной кортикальной тканью, которая составляет наружную поверхность и центральную стержневую часть кости. Эта сеть трабекул образует латеральную опору для наружной кортикальной структуры и критична для биомеханической прочности общей структуры. В постклимактерическом остеопорозе основным является резорбция сетчатой структуры и потеря трабекул, что ведет к повреждению и перелому кости. В свете потери трабекул у постклимактерических женщин не является неожиданным тот факт, что наиболее обычными переломами являются переломы, связанные с костями, которые в большей степени зависят от трабекулярной опоры, например позвонков, шейки выдерживающих нагрузку костей, например бедренной кости и предплечья. Действительно, переломы бедер, переломы нижнего конца лучевой кости и вертебральные переломы с раздроблением являются характерными признаками постклимактерического остеопороза.

В настоящее время единственным обычно приемлемым способом лечения постклимактерического остеопороза является эстроген-заместительная терапия. Хотя эта терапия в общем успешна, пациент редко соглашается с этой терапией в основном вследствие того, что лечение эстрогеном часто вызывает нежелательные побочные эффекты.

На всем протяжении предклимактерического периода времени большинство женщин имеют меньшую частоту сердечно-сосудистого заболевания, чем сравнимые по возрасту мужчины. После менопаузы, однако, степень заболевания женщин сердечно-сосудистыми болезнями медленно повышается в сравнении со степенью заболевания, наблюдаемой у мужчин. Эту потерю защиты связывают с потерей эстрогена и, в частности, с потерей способности эстрогена регулировать уровень сывороточных липидов. Природа способности эстрогена регулировать сывороточные липиды не вполне понятна, но имеющиеся налицо данные указывают, что эстроген может регулировать (в сторону повышения) рецепторы липидов низкой плотности (LDL) в печени для удаления избытка холестерина. Дополнительно, эстроген, по-видимому, оказывает некоторое влияние на биосинтез холестерина и другие благотворные влияния на состояние сердечно-сосудистой системы.

В литературе сообщается, что у постклимактерических женщин, получающих эстроген-заместительную терапию, происходит понижение (возврат) содержания сывороточных липидов до концентраций липидов у женщин предклимактерического состояния. Таким образом, эстроген, по- видимому, должен быть целесообразным лечением для этого состояния. Однако побочные эффекты эстроген-заместительной терапии не приемлемы для многих женщин, что таким образом ограничивает применение этой терапии. Идеальная терапия для этого состояния должна проводиться со средством, которое могло бы регулировать уровень сывороточного липида, как это делает эстроген, но должно быть лишено побочных эффектов и риска, связанного с терапией эстрогеном.

Третьей основной патологией, связанной с постклимактерическим синдромом, является эстрогензависимый рак молочной железы и, в меньшей степени, эстрогензависимые раковые заболевания других органов, в частности матки. Хотя пациенты с такими опухолями не ограничиваются исключительно постклимактерическими женщинами, эти опухоли более широко распространены у более старой, постклимактерической части женского населения. Современная химиотерапия этих раковых заболеваний основана в основном на применении антиэстрогенных соединений, например тамоксифена. Хотя такие смешанные агонисты-антагонисты оказывают благотворное воздействие при лечении этих раковых заболеваний и эстрогенные побочные эффекты переносимы при острых, угрожающих жизни ситуациях, они не идеальны. Например, эти средства могут оказывать стимулирующее действие на некоторые популяции раковых клеток в матке из-за их эстрогенных (агонистических) свойств, и они могут, следовательно, в некоторых случаях оказывать противоположное действие. Лучшим средством для лечения этих раковых заболеваний могло быть средство, которое является антиэстрогенным соединением, обладающим незначительными или не обладающим эстроген-агонистическими свойствами на репродуктивных тканях.

В ответ на очевидную необходимость новых фармацевтических средств, которые способны облегчить симптомы, inter alia, постклимактерического синдрома, настоящее изобретение направлено на создание новых бензотиофеновых соединений, их фармацевтических композиций и способов применения таких соединений для лечения постклимактерического синдрома и других имеющих отношение к эстрогену патологических состояний, например состояний, указанных ниже.

Фиброз матки (фиброзное заболевание матки) является старой и всегда существующей клинической проблемой, который проходит под различными названиями, включая фиброзное заболевание матки, маточную гипертрофию, маточные лиеомиомы, гипертрофию миометрия, фиброзную матку и фиброзный метрит. По существу, фиброз матки является состоянием, когда имеется аномальное депонирование фиброзной ткани на стенке матки.

Это состояние является причиной дисменореи и бесплодия у женщин. Точная причина этого состояния недостаточно понятна, но данные дают возможность предположить, что она является неуместной реакцией фиброзной ткани на эстроген. Такое состояние появляется у кроликов при ежедневном введении им эстрогена в течение 3 месяцев. У морских свинок такое состояние появлялось в результате ежедневного введения эстрогена в течение четырех месяцев. Кроме того, аналогичную гипертрофию эстроген вызывает у крыс.

Наиболее обычное лечение фиброза матки включает хирургические операции, которые дорого стоят, а также иногда являются причиной осложнений, например спайкообразования и инфекции. У некоторых пациентов первоначальная хирургия является только временным лечением и фибромы возобновляют рост. В этих случаях проводят экстирпацию матки, которая эффективно ликвидирует фиброму, но также обрывает репродуктивную жизнь пациента. Можно также вводить антагонисты гормона, секретирующего гонадотропин, однако их применение регулируется тем фактом, что оно может привести к остеопорозу. Таким образом, существует потребность в новых способах лечения фиброза матки и способы настоящего изобретения удовлетворяют эту потребность.

Эндометриоз является состоянием серьезной дисменореи, которая сопровождается сильной болью, кровотечением в эндометриальную массу или брюшинную полость и часто ведет к бесплодию. Причиной симптомов этого состояния, по-видимому, является эктопические эндометриальные образования, которые неподходящим образом реагируют на нормальное гормональное регулирование и расположены в несоответствующих тканях. По причине неподходящего расположения эндометриальных образований, ткань, по-видимому, инициирует локальные, подобные воспалению ответные реакции, вызывающие инфильтрацию макрофагов и каскад событий, приводящий к инициированию болезненной реакции. Точная этиология этого заболевания недостаточно понятна и его лечение гормональной терапией дает различные результаты, недостаточно изучено и характеризуется различными нежелательными и возможно опасными побочными эффектами.

Одно из лечений этого заболевания предусматривает применение низкой дозы эстрогена для подавления эндометриального образования путем отрицательного обратного действия на основную секрецию гонадотропина и последующего овариального продуцирования эстрогена, однако иногда для регулирования этих симптомов необходимо применять эстроген непрерывно, это применение эстрогена может часто приводить к нежелательным побочным эффектам и даже к риску эндометриального рака.

Другое лечение заключается в непрерывном введении прогестинов, которые индуцируют аменорею и путем подавления овариального продуцирования эстрогена могут вызвать обратное развитие в эндометриальных образованиях. Применение постоянной терапии прогестином часто сопровождается неприятными побочными эффектами действия прогестинов на центральную нервную систему и часто ведет к бесплодию, обусловленному подавлением функции яичников.

Третье лечение заключается во введении слабых андрогенов, которые эффективно регулируют эндометриоз; однако они индуцируют сильные маскулинизирующие эффекты. Несколько из таких лечений эндометриоза вызывают также среднюю степень остеопороза при непрерывной терапии. Следовательно, желательны новые способы лечения эндометриоза.

Пролиферация клеток гладких мышц аорты играет важную роль в таких заболеваниях, как атеросклероз и рестеноз. Сосудистый рестеноз после чрескожной пластической операции на полости коронарных сосудов (РТСА), как было показано, является тканевой ответной реакцией, характеризующейся ранней и поздней фазой. Ранняя фаза, проявляющаяся в течение от нескольких часов до нескольких дней после РТСА, обусловлена тромбозом с некоторыми вазоспазмами, тогда как поздняя фаза, как оказалось, является доминирующей из-за избыточной пролиферации и миграции клеток гладких мышц аорты. В этом заболевании повышенная клеточная подвижность и колонизация такими мышечными клетками и макрофагами значительно способствует патогенезу данного заболевания. Избыточная пролиферация и миграция клеток гладких мышц аорты может быть основным механизмом реокклюзии коронарной артерии после РТСА, атеректомии, лазерной пластической операции на сосудах и артериальной хирургии с обходным сосудистым шунтом. Смотри "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cell as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et al., Journal of the American College of Cardiology, 8:369-375 (Aug. 1985).

Сосудистый рестеноз остается основным долговременным осложнением после хирургического вмешательства в закупоренные артерии путем чрескожной пластической операции на полости коронарных сосудов (РТСА), атеректомии, лазерной пластической операции на сосудах и артериальной хирургии с обходным сосудистым шунтом. У 35% пациентов, которым проводили РТСА, реокклюзия имела место в течение от трех до шести месяцев после операции. Современная страгегия для лечения сосудистого рестеноза включает механическое вмешательство при помощи устройств, например стентов, или фармакологические терапии с применением гепарина, низкомолекулярного гепарина, кумарина, аспирина, рыбьего жира, антагониста кальция, стероидов и простациклина. Эти стратегии были не в состоянии преодолеть степень реокклюзии и были неэффективны в лечении и предупреждении сосудистого рестеноза. Смотри "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a "Magic Bullet", Hermans et al., American Heart Journal, 122: 177-187 (July 1991).

В патогенезе рестеноза происходит избыточная клеточная пролиферация и миграция как результат действия факторов роста, продуцированных клеточными компонентами в крови и поврежденными стенками артериальных сосудов, которые медиируют пролиферацию клеток гладких мышц при сосудистом рестенозе.

Средства, которые ингибируют пролиферацию и/или миграцию клеток гладких мышц аорты, пригодны для лечения и предупреждения рестеноза. Настоящее изобретение относится к применению соединений в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладких мышц аорты и, таким образом, самим ингибиторам рестеноза.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы где R¹ представляет собой -H, OH, -H(C₁-C₄-алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆-алкил) или -OSO₂ (C₂-C₆-алкил); R² представляет собой -H, -OH, -O(C₁-C₄-алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆-алкил), -OSO₂(C₂-C₆-алкил) или галоген; R³ представляет собой 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидино-, 4-морфолино-, диметиламино-, диэтиламино-, диизопропиламино- или 1-гексаметилениминогруппу и n = 2 или 3; или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям формулы II, которые пригодны для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения и показаны ниже где R^1a представляет собой -H или OR⁵, где R⁵ представляет собой гидроксизащитную группу, R^2a представляет собой -H, галоген или -OR⁶, где R⁶ представляет собой гидроксизащитную группу и R⁴ представляет собой -OH или CHO, или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I и необязательно содержащим эстроген или прогестин, и применению таких соединений, необязательно в комбинации с эстрогеном или прогестином, для облегчения симптомов постклимактерического синдрома, конкретно остеопороза, связанных с сердечно-сосудистой системой патологических состояний и эстрогензависимого рака. В соответствии с приведенным описанием термин "эстроген" включает стероидные соединения, имеющие эстрогенную активность, такие, как например 17 -эстрадиол, эстрон, конъюгированный эстроген (Премарин), конский эстроген 17 -этинилэстрадиол и подобные соединения. В соответствии с настоящим описанием термин "прогестин" включает соединения, имеющие гестагенную активность, такие, как например прогестерон, норэтилнодрел, нонгестрел, мегестролацетат, норетиндрон и подобные соединения.

Соединения настоящего изобретения пригодны также для ингибирования фиброзного заболевания матки и эндометриоза у женщин и пролиферации клеток гладких мышц аорты, в частности рестеноза, у людей.

Однако особенность настоящего изобретения включает соединения формулы I где R¹ представляет собой -H, -OH, -O(C₁-C₄-алкил), -OCOC₆H₅ -OCO(C₁-C₆-алкил) или -OSO₂(C₂-C₆-алкил); R² представляет собой -H, -OH, -O(C₁-C₄-алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆-алкил), -OSO₂(C₂-C₆-алкил) или галоген; R³ представляет собой 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидино-, 4-морфолино-, диметиламино-, диэтиламино-, диизопропиламино- или 1-гексаметилениминогруппу и n = 2 или 3; или их фармацевтически приемлемые соли.

Общие термины, применяемые в описании соединений настоящего изобретения, имеют их обычные значения. Например "C₁-C₆-алкил" относится к алифатическим цепям нормального или разветвленного строения из 1-6 атомов углерода, включая такие радикалы, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и подобные радикалы. Аналогично термин "C₁-C₄-алкоксигруппа" обозначает C₁-C₄-алкильную группу, присоединенную через атом кислорода, и включает такие группы, как например метокси-, этокси- , н-пропокси-, изопропокси- и подобные группы. Из этих алкоксигрупп метоксигруппа наиболее предпочтительна в большинстве случаев.

Исходным материалом для получения соединений настоящего изобретения являются соединение формулы III где R^1a представляет собой -H или -OR⁵, где R⁵ представляет собой гидроксизащитную группу и R^2a представляет собой -H, галоген или OR⁶, где R⁶ представляет собой гидроксизащитную группу. Соединения формулы III хорошо известны в настоящей области, их получают по методике, описанной Boyle, et al., в патенте США N 4910212, который присутствует здесь в качестве ссылки. Смотри также Collins, D. J. et al. , Aust. J. Chem. 41: 745-756 (1988); и Collins, D.J. et al., Aust. J. Chem. 37: 2279-2294 (1984).

При получении соединений настоящего изобретения кетон формулы III обычно ароматизируют, получая фенол формулы IV, который затем реакцией с 4-галогенбензальдегидом превращают в диариловый эфир формулы IIa, который в свою очередь превращают в фенол формулы IIb. Этот синтетический путь приведен в схеме I (см. в конце описания), R^1a и R^2a имеют указанные выше значения.

В первой стадии настоящего способа соединение формулы III превращают в фенол формулы IV через трехстадийное превращение, как описано в работе Wang G. , et al. , M. Syn. Commun., 21:989 (1991). В сущности кетон формулы II енолизируют кипячением с обратным холодильником раствора соединения формулы III в подходящем ацетатном растворителе, в присутствии кислотного катализатора. Полученный ацетат енола непосредственно превращают в ацетат нафтола, который затем гидролизуют в фенол формулы IV.

При превращении кетона формулы III в его соответствующий енол можно применять различные известные кислотные катализаторы. Предпочтительны неводные кислоты, в частности п-толуолсульфокислота.

Приемлемые ацетатные растворители включают например эфиры простых спиртов и уксусной кислоты, в частности изопропенилацетат.

Когда настоящую реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником, реакция завершается в течение времени от около 6 до около 48 ч. Енольный продукт этой реакции не выделяют, а после завершения реакции полученный раствор обрабатывают подходящим окислителем и нагревают с обратным холодильником, оптимально в течение от около 1 до около 3 ч.

Пригодные окислители для этой второй фазы первой стадии реакции, показанной в схеме I, ограничены окислителями, известными в настоящей области, которые могут привести к удалению атома водорода из насыщенной системы для образования ароматизированной системы. Такие окислители включают, например катализаторы гидрирования, например платину, палладий и никель, элементную серу и селен и хиноны. Для настоящей заявки предпочтительны хиноновые окислители, особенно 2,3-дихлор- 5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ). Для проведения настоящей фазы способа следует применять около от 1 до 2 эквивалентов DDQ на 1 эквивалент субстрата.

Полученный продукт настоящей фазы, ацетат нафтола, затем гидролизуют для получения соединения формулы IV, таким образом завершая первую стадию способа получения, показанного на схеме I. Настоящую фазу гидролиза проводят кислотным или основным (щелочным) гидролизом субстрата в полярном протонном растворителе, например воде, или одном или нескольких растворителях, содержащих спирт, например метанол или этанол. В раствор для содействия растворимости можно добавить сорастворитель, например тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан. Пригодные основания для этой фазы включают едкий натрий, едкий кали, гидроксид лития и подобные соединения. Подходящие кислоты включают, например, соляную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и подобные кислоты.

Эту финальную фазу первой стадии, показанной выше на схеме I, можно проводить при комнатной температуре, ее проводят за короткий период времени, обычно от 1 до около 12 ч. Завершение настоящей реакции можно определить путем стандатных хроматографических методик, например тонкослойной хроматографией.

Во второй стадии схемы I фенол формулы IV сначала реакцией с основанием, затем добавлением 4-галогенбензальдегида в полярном апротонном растворителе в в инертной атмосфере, например атмосфере азота, превращают в диариловый эфир формулы IIa. Эта реакция хорошо известна в настоящей области, ее проводят по методике, описанной в работе Jeagen, G.W., et al., Synthesis, 63 (1991).

Более подробно, сначала проводят реакцию 1 эквивалента соединения формулы IV по меньшей мере с 1 эквивалентом гидрида или карбоната щелочного металла в подходящем растворителе, затем добавляют по каплям 4-галогенбензальдегид в том же растворителе, который применяют для субстрата.

Подходящими растворителями для этой реакции являются те растворители или смеси растворителей, которые сохраняют свою инертность в течение реакции. Предпочтителен N,N-диметилформамид (ДМФ), особенно его безводная форма.

Предпочтительно гидрид натрия применяют в качестве требуемого основания и 4-фторбензальдегид применяют в качестве предпочтительного 4-галогенбензальдегида.

Температура, применяемая в этой стадии настоящего способа должна быть достаточной для завершения этой реакции и не способствует образованию нежелательных побочных продуктов. Предпочтительный температурный предел для этой реакции 30 - 100^oC.

В предпочтительных условиях реакции соединение формулы IIa можно получить этим способом за время 24 - 48 ч.

Последняя реакция, приведенная на схеме I, т.е. превращение альдегидной части соединения формулы IIа в фенольную группу, в результате которой образуется соединение формулы IIa, известна в настоящей области как окисление по Байер-Виллигеру. Смотри, например, Fiesers L., et al., Reagents for Organics Synthesis, 1: 467, Wiley (New Jork, 1967); Hassal, C.H., Organic Reactions, 9:73-106 (Wiley, New Jork 1967).

В общем, настоящая реакция включат комбинирование бензальдегида с перкислотой, например перуксусной кислотой или м-хлорпербензойной кислотой, в инертном растворителе, например хлороформе или хлористом метилене. Продукт этой реакции, формиатный эфир, можно затем легко гидролизовать в целевой фенол. Смотри, например Jager et al., supra; Godfrey, I.M., et al., J. Chem. Soc. Perkins. Trans. 1:1353 (1974); и Rue, R. et al., Bull. Soc. Shim. Fr. 3617 (1970).

Для настоящей реакции предпочтительный вариант описан Matsumoto, et al., J. Org. Chem. , 49: 4741 (1984). Этот способ включает комбинирование бензальдегида формулы IIa с количеством от по меньшей мере 1 до около 2 эквивалентов 30%-ного пероксида водорода в спиртовом растворителе и в присутствии каталитической кислоты. В этих условиях фенол образуется непосредственно и необходимость дополнительной стадии гидролиза, следовательно, исключается.

Предпочтительным растворителем и кислотным катализатором для настоящей реакции является метанол и концентрированная серная кислота соответственно.

В этих предпочтительных условиях реакции превращение соединения формулы IIa в соединение формулы IIb завершается после перемешивания в течение от около 12 до около 48 ч при комнатной температуре.

Соединения формул IIa и IIb в соответствии с описанием являются новыми промежуточными соединениями формулы II, которые пригодны для получения фармацевтически активных соединений формулы I настоящего изобретения.

При получении соединение формулы IIb обрабатывают соединением формулы V R³-(CH₂)_n-Q, где R³ и n имеют указанные выше значения и Q является бромом или, что предпочтительно, хлором, получая соединение формулы Ia. Соединение формулы Ia затем освобождают от защитных групп, когда присутствуют гидроксизащитные группы, R⁵ и/или R⁶, получая соединение формулы Ib. Эти стадии способа показаны на схеме II (см. в конце описания), где R^1a, R^2a, R³ и n имеют указанные выше значения; R^1b представляет собой -H или -OH и R^2b представляет собой -H, -OH или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.

В первой стадии способа, указанного на схеме II, алкилирование проводят при помощи стандартных методик. Соединения формулы V выпускаются промышленностью или их получают способами, хорошо известными любому специалисту в данной области. Предпочтительно применяют гидрохлоридную соль соединения формулы V, конкретно гидрохлорид 2-хлорэтилпиперидина.

Обычно проводят реакцию по меньшей мере около 1 эквивалента субстрата формулы IIb с 2 эквивалентами соединения формулы V в присутствии по меньшей мере около 4 эквивалентов карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната цезия, и подходящего растворителя.

Для проведения реакции применяют растворители или смеси растворителей, которые остаются инертными на всем протяжении реакции. Предпочтителен N,N-диметилформамид, особенно его безводная форма.

Температура, применяемая в этой стадии, должна быть достаточна для завершения этой реакции алкилирования. Обычно достаточна и предпочтительна комнатная температура.

Настоящую реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, конкретно в атмосфере азота.

В этих предпочтительных реакционных условиях реакция будет завершаться за 16 - 20 ч. Ход реакции можно контролировать при помощи стандартных хроматогарфических методик.

В качестве альтернативы для получения соединений формулы Ia проводят реакцию соединения формулы IIb с избытком алкилирующего агента формулы Q-(CH₂)_n-Q', где Q и Q' являются одинаковыми или разными отщепляемыми группами, в щелочном растворе. Подходящие отщепляемые группы включают сульфонаты, например метансульфонат, 4-бромбензолсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропилсульфонат, 4-метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат, трифлат и подобные сульфонаты, галогены, например бром, хлор и иод, и другие родственные отщепляемые группы. Предпочтительными отщепляемыми группами являются галогены, особенно предпочтителен бром.

Предпочтительный щелочной раствор для этой реакции алкилирования содержит карбонат калия в инертном растворителе, таком, как например метилэтилкетон (МЭК) и ДМФ. В этом растворе 4-гидркосигруппа бензоильной части соединения формулы IIb находится в виде феноксид-иона, который замещает одну из отщепляемых групп алкилирующего агента.

Эта реакция проходит лучше, когда щелочной раствор, содержащий реагирующие вещества и реагенты, кипятят с обратным холодильником и оставляют для завершения реакции. Когда в качестве предпочтительного растворителя применяют МЭК, время реакции составляет от около б до около 20 ч.

Продукт реакции этой стадии затем подвергают реакции с 1-пиперидином, 1-пирролидином, метил-1-пирролидином, диметил-1-пирролидином, 4-морфолином, диметиламином, диэтиламином или 1-гексаметиленимином по стандартным методикам для образования соединений формулы Ia. Предпочтительно проводят реакцию гидрохлоридной соли пиперидина с алкилирующим соединением формулы IIb в инертном растворителе, например безводном ДМФ, при нагревании до температуры в пределах от около 60^oC до около 110^oC. Когда смесь нагревают до предпочтительной температуры около 90^oC, для завершения реакции требуется только от около 30 мин до около 1 ч. Однако изменения в условиях реакции будут оказывать влияние на время этой реакции, необходимое для ее завершения. Конечно, протекание этой стадии реакции можно контролировать при помощи стандартных хроматографических методик.

Соединения формулы Ia, где R⁵ и/или R⁶, если они присутствуют, представляют собой C₁-C₄-алкил, предпочтительно метил, являются новыми соединениями и фармацевтически активны для способов, описанных в изобретении. В соответствии с этим, такие соединения попадают в определение соединений формулы I настоящего изобретения.

Предпочтительные соединения формулы I получают отщеплением, когда они присутствуют, гидроксизащитных групп ⁵ и R⁶ соединений формулы Ia при помощи хорошо известных методик. Различные реакции для образования и удаления таких отщепляемых групп описываются в ряде стандартных работ, включая, например, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (London and New Jork, 1973); Green. T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, (New Jork, 1981); и "The Pepdides", Vol. 1, Schooder and Lubke, Academic Press (London and New Jork, 1965). Способы удаления предпочтительных гидроксизащитных групп R⁵ и/или R⁶, конкретно метила, в основном те, которые описаны в приведенном ниже примере 5.

Соединения формулы Ia являются новыми и фармацевтически активны для способов, описанных в настоящем изобретении, они попадают в определение соединений формулы I настоящего изобретения.

Другие предпочтительные соединения формулы I получают замещением гидроксигрупп в 6- и/или 4'-положении, когда они присутствуют, группой формулы -O-CO-(C₁-C₆-алкил) или O-OSO₂-(C₂-C₆-алкил) при помощи хорошо известных методик. Смотри, например, патент США, N 4358593.

Например, когда нужно ввести группу -O-CO(C₁-C₆-алкил), моно- или дигидроксисоединение формулы I подвергают реакции с таким агентом, как ацилхлорид, -бромид, цианид- или -азид, или с соответствующим ангидридом или смешанным ангидридом. Реакции удобно проводят в растворителе основного характера, например пиридине, лутидине, хинолине или изохинолине, или в растворителе третичном амине, например триэтиламине, трибутиламине, метилпиперидине и подобном растворителе. Реакцию можно также проводить в инертном растворителе, например этилацетате, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, диоксане, диметоксиэтане, ацетонитриле, ацетоне, метилэтилкетоне и т.д., в который добавлен по меньшей мере один эквивалент акцептора кислоты (за исключением указанного ниже), например, третичного амина. При желании можно применять катализаторы ацилирования, например 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. Смотри, например, Haslam. et al. , Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).

Эти реакции проводят при умеренных температурах, в пределах от около -20^oC до около 100^oC, часто в инертной атмосфере, например, атмосфере газообразного азота. Однако для проведения реакции обычно достаточна комнатная температура.

Ацилирование гидроксигруппы в 6-положении и/или 4-положении можно проводить катализируемыми кислотами реакциями соответствующих карбоновых кислот в инертных органических растворителях. Применяют кислотные катализаторы, например серную кислоту, полифосфорную кислоту, метансульфокислоту и подобные кислоты.

Указанные выше группы R¹ и/или R² соединений формулы I можно также ввести образованием активного эфира соответствующей кислоты, например эфиров, образованных такими известными реагентами, как например, дициклогексилкарбодиимид ацилимидазолы, нитрофенолы, пентахлорфенол, N-гидроксисукцинимид и 1- гидроксибензотриазол. Смотри, например, Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965) и Chem. Ber., 788 b 2024 (1970).

Каждую из указанных выше методик, которые обеспечивают образование групп -O-CO-(C₁-C₆-алкил), проводят в растворителях, обсужденных выше. Те методики, которые не образуют кислотный продукт в ходе реакции, конечно, не требуют применения акцептора кислоты в реакционной смеси.

Когда нужно получить соединение формулы I, у которого гидроксигруппа в 6- и/или 4'-положении соединения формулы I превращена в группу формулы O-OSO₂-(C₂-C₆-алкил), моно- или дигидроксисоединение обрабатывают, например, ангидридом сульфокислоты или производным соответствующей сульфокислоты, например сульфонилхлоридом, -бромидом или сульфониламмониевой солью, как рекомендуется King and Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:2556-2567 (1975). Дигидроксисоединение можно также подвергнуть реакции с ангидридом соответствующей сульфокислоты или смешанными ангидридами сульфокислот. Такие реакции проводят, например, в условиях, указанных выше при обсуждении реакции с галогенангидридами кислот и подобными соединениями.

Хотя в способах настоящего изобретения соединения формулы I можно применять в форме свободных оснований, предпочтительно получать и применять их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения, применяемые в способах настоящего изобретения, главным образом образуют фармацевтически приемлемые соли с разнообразными органическими и неорганическими кислотами и включают физиологически приемлемые соли, которые часто применяют в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего изобретения. Типичные неорганические кислоты, применяемые для образования таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и подобные кислоты. Можно также применять соли, полученные из органических кислот, например алифатических моно- и дикарбоновых кислот, фенилзамещенных алкановых кислот, гидроксиалкановых и гидроксиалкандиовых кислот, ароматических кислот, алифатических и ароматических сульфокислот. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метлбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, бета-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликоллат, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бису