N-замещенные производные анилина, обладающие ингибирующим действием на синтазу окисла азота, терапевтическое средство на их основе, производные нитрофенилкарбоновой кислоты

N-замещенные производные анилина, обладающие ингибирующим действием на синтазу окисла азота, терапевтическое средство на их основе, производные нитрофенилкарбоновой кислоты

Реферат

 

Предложены новые производные анилина формулы (1), где R₁ представляет SR₆ или NR₇R₈, R₆ представляет прямую или разветвленную алкильную группу и др. , R₇ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу и др. , R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, R₂ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу и др. , R₃ представляет атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу и др., R₄ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу и др., R₅ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу и др., Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ представляют атом водорода, галогена, гидроксигруппу и др., n и m каждый равны целому числу 0 или 1 , или возможные стереоизомеры или оптически активные формы соединений, или фармацевтически приемлемы их соли. Соединения обладают сильнодействующей ингибирующей активностью на синтазу окисла азота, и их используют в качестве терапевтических средств для лечения цереброваскулярных заболеваний, таких как внутримозговое кровоизлияние, инфаркт головного мозга, отек головного мозга и др. 40 с. и 55 з.п.ф-лы, 2 ил., 51 табл.

Изобретение относится к N-замещенным производным анилина, в частности к соединениям, представленным общей формулой (1), которые имеют ингибирующее действие на синтазу окисла азота (COA, NOS), которые подавляют получение окисла азота (OA, NO), и тем самым оказываются эффективными против патологии при цереброваскулярных заболеваниях, в частности при обтурирующих цереброваскулярных заболеваниях, в которые могут вовлекаться избыточный NO или NO-метаболиты, а также при травматических повреждениях головного мозга, припадке, головной боли и других болях, толерантности к морфину и зависимости от морфина, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, септических шоках, хроническом ревматоидном артрите, остеоартрите, вирусных и невирусных инфекциях и диабете; кроме того, изобретение относится к возможным стереоизомерам и оптически активным формам соединений, фармацевтически приемлемым солям их, а также к способам предотвращения или лечения терапевтическими препаратами, содержащими их в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники Окклюзия или пониженное давление перфузии в мозговой артерии или сонной артерии благодаря определенному механизму вызывает ишемический некроз в ткани головного мозга и это состояние называют "церебральным инфарктом". Церебральный инфаркт грубо классифицируют как церебральную эмболию и церебральный тромбоз в зависимости от вовлеченного механизма. Церебральная эмболия характеризуется образованием тромбов в мозговой артерии вследствие отрыва внутрисердечных сгустков крови или, редко, сгустков крови на артериальных стенках, и церебральный тромбоз первоначально базируется на склеротических повреждениях мозговых артерий, которые осложняются повышенной взкостью крови или пониженным давлением перфузии, приводя к окклюзии артерии, которая может развиться в ишемический некроз мозговой ткани ("NOKEKKANS HOGAI", под ред. Hisao MANABE and Teruo OMAE, опубл. Life Science, pp. 54-55, 1992).

Независимо от того, является ли причиной церебральная эмболия или тромбоз, образование отека наблюдается в ишемической мозговой ткани либо одновременно, либо до развития инфаркта. Вазогенный отек мозга проявляется через несколько часов после начала церебральной ишемии и продолжается в течение приблизительно одной недели с момента его образования. После этого отек мозга постепенно уменьшается и, в зависимости от области инфаркта, отек сохраняется как область инфаркта на протяжении от одного до трех месяцев. Поскольку мозг покрыт жестким черепом, отек мозга вызывает увеличение объема мозга. Если отек мозга превысит некоторый предел, то происходит внезапное увеличение в давлении ткани и внутричерепного давления, часто вызывая губительную грыжу и, в конце концов, усугубляя повреждение мозга, которое определяет объем области последующего инфаркта ("CT, MRI JIDAI MO NOSOTCHUGAKU, PART I in "Two Volumes", Kenji INAMURA and Akio TERASHI, опубликованной Nihon Rinshosha, pp. 231-239, 1993). Кроме того, если область мозга задета инфарктом (становится инфарктной), тo функции, которые выполнялись поврежденной областью, например восприятия, ощущения и памяти, могут быть потеряны.

Таким образом, лечение отека мозга и инфаркта, которые являются критическими для качества жизни пациента и прогноза его заболевания, представляет клинически важную задачу. Что касается отека мозга, то в настоящее время используемые способы лечения опираются на гипериною, дренаж церебральной жидкости и использование гипертонических растворов, стероидов и др.; однако, почти во всех случах этих воздействий, эти способы являются лишь транзиторными и от них не следует многого ожидать в достижении терапевтической эффективности ("NOSOTCHU CHIRYO MANUAL", ed. by Masakuni KAMEYAMA, опубл. Igaku Shoin, pp. 34-36, 1991). Поэтому существует потребность в разработке лекарственных средств, которые действуют по совершенно отличному механизму, чем обычное этиологическое наблюдение, и которые могли бы оказаться эффективными при лечении ишемических цереброваскулярных заболеваний.

Доминирующая в настоящее время теория, основанная на анализах генетической ДНК, предполагает, что NOS существует в, по крайней мере, трех изоформах, а именно кальцийзависимой N-cNOS (тип 1), которая присутствует в нейронах, кальцийзависимой E-cNOS (тип 3), которая присутствует, в основном, в васкулярных эндотелиальных клетках и, предположительно, кальцийнезависимой iNOS (тип 2), которая вызывается и синтезируется путем стимуляции цитокинами и/или липополисахаридами (ЛПС, LPS) в макрофагах и многих других клетках (Nathan et al., FASE3 J. 16, 3051- 3064, 1992; Nagafuji et ai., Mol. Chem. Neuropathol. 26. 107-157, 1995).

Механизм, который, как полагают, является наиболее вероятным для объяснения повреждения головного мозга, которое сопутствует церебральной ишемии, представляет путь, включающий последовательность повышения внеклеточного уровня глутаминовой кислоты, гиперактивации рецепторов глутаминовой кислоты на постсинапсах, повышения внутриклеточного уровня кальция и активации кальцийзависимых ферментов (Siesjo, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 155-185, 1981; Siesjo, J. Neurosurg. 60, 883-908, 1984; Choi, Trends Neurosci. 11, 465-469, 1988; Siesjo and Bengstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127-140, 1989). Как уже упоминалось, N-cNOS является кальцийзависимой, поэтому ингибирование аномальной активации этого типа NOS-изоформы должно способствовать нейрозащитным действиям NOS-ингибиторов (Dawson et al. Annals Neurol. 32, 297-311, 1992).

На самом деле, мРНК уровень N-cNOS и количество N-cNOS-содержащих нейронов начинают увеличиваться сразу после церебральной ишемии и их временные изменения совпадают с развитием инфаркта у крыс (Zhang et al., Brain Res. 654, 85-95, 1994). Кроме того, у модели точечной церебральной ишемии мыши процент ингибирования N-cNOS-активности и процент уменьшения объема инфаркта коррелируют друг с другом, по крайней мере, в диапазоне дозы L-NNA, который уменьшает объем инфаркта (Carreau et al., Eur. J. Pharmacol. 256, 241-249, 1994). Далее, кроме того, сообщалось, что у N-cNOS нокаутированных мышей инфарктный объем, наблюдаемый после точечной церебральной ишемии, значительно меньше, чем у контроля (Huang et al., Science 265, 1863-1885, 1994).

Имеется сообщение, которое подтверждает вовлечение iNOS в механизм происхождения и развития ишемического повреждения мозга. Кратко, после 12 ч точечной церебральной ишемии у крыс, мРНК iNOS-ы начинает увеличиваться в коре головного мозга поврежденной полусферы и, через 2 дня, она достигает максимума параллельно с iNOS-активностью, вероятно имея происхождение из полиядерных лейкоцитов (ladecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995; ladecola et al. , J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378-384, 1995). Сообщается, что когда сложный метиловый эфир N^G-нитро-L-аргинина (L-NAME), который является одним из NOS-ингибиторов, вводят через 3 часа после возникновения ишемии с учетом вышеописанных временных изменений, объем инфаркта существенно уменьшается (Zhang et.al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 595-601, 1995).

Далее, кроме того, сообщается, что количество iNOS и ее ферментативная активность увеличивается в астроцитах или микрососудах головного мозга после возникновения церебральной ишемии у крыс (Endoh et al., Neurosci. Lett. 154, 125-128, 1993; Endoh et al., Brain Res. 651, 92-100, 1994; Nagafuji et al., in Brain Edema IX (lto et al., eds.), 60, pp. 285-288, 1994, Springer-Verlag; Toshiaki NAGAFUJI and Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).

Эти сообщения подтверждают, что N-cNOS или iNOS могут быть тесно связаны с механизмом распространения и развития повреждения ткани после церебральной ишемии.

Что касается NO, то он представляет, по крайней мере, одну из неотъемлемых частей эндотелийпроизводимого расслабляющего фактора (EDRF) и, отсюда, как полагают, принимает участие в корректировке давления кровеносных сосудов и кровотока (Moncada et al., Pharmacol. Rev. 43, 109-142, 1991). В самом деле, сообщается, что если крысам вводят высокие дозы L-NNA, то церебральный кровоток, как установлено, уменьшается дозазависимым образом, по мере того как кровяное давление увеличивается (Tori MATSUI et al., Jikken Igaku, 11, 55-60, 1993). Головной мозг имеет механизм, благодаря которому церебральный кровоток поддерживается на постоянном уровне, несмотря на изменения кровяного давления выше определенного диапазона (который обычно называют "механизмом авторегуляции") ("NOSOTCHU JIKKEN HANDBOOK", под ред. Keiji SANO, публ. IPC, 247- 249, 1990). Сообщение Matsui et al. подтверждает повреждение функционирования этого "механизма авторегуляции". Поэтому, если E- cNOS, в частности, ингибировать свыше определенного предела в эпизоде ишемии головного мозга, то церебральный кровоток будет уменьшаться и кровяное давление будет увеличиваться, тем самым ухудшая динамику микроциркуляции, вероятно, приводя к распространению ишемического поражения.

Настоящими изобретателями ранее установлено, что N^G -нитро-L-аргинин (L-NNA), являющийся, как известно, NOS- ингибитором, обладает улучшающим действием против отека мозга и инфаркта, как показано на модели точечной церебральной ишемии крысы (Nagafuji et al., Neurosci. Lett. 147, 159-162, 1992; Открытая публикация Пат.Японии N 192080/1994), а также некроза нейронной клетки, как показано на модели ишемии переднего мозга песчанки (gerbil) (Nagafuji et al., Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248, 325-328, 1993). С другой стороны, как сообщается, относительно высокие дозы NOS-ингибиторов являются совершенно не эффективными против ишемического повреждения мозга или иногда обостряющими его (ladecoia et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 175-192, 1994; Toshiaki NAGAFUI and Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al. , Mol.Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). Следует отметить, что фактически все работы, в которых сообщается об изменениях NO или его метаболитов в головном мозге после перманентной или временной церебральной ишемии, согласуются по результатам, которые показывают увеличение уровней этих субстанций (Toshiaki NAGAFUJI and Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al. , Mol.Chem.Neuropathol. 26, 107-157, 1995).

Одной из причин для объяснения того факта, что имеются противоречивые сообщения об эффективности NOS-ингибиторов в моделях церебральной ишемии, может быть низкая селективность используемых NOS-ингибиторов для N-cNOS или iNOS. В самом деле, не существует NOS-ингибиторов, включая L-NNA и L-NAME, которые имеют высокое селективное ингибирующее действие на определенную NOS-изоформу (Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995; Nagafuji et al., Mol.Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). Поэтому можно заключить, что требуемые терапевтические средства для лечения ишемических цереброваскулярных заболеваний должны иметь селективное ингибирующее действие на N-cNOS или iNOS (Nowicki et al., Eur. J. Pharmacol. 204, 339-340, 1991; Dawson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 6368-6371, 1991; Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995; ladecoia et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378-384, 1995; Toshiaki NAGAFUJI and Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al., Mol.Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).

Имеются также подтверждения того, что N-cNOS- ингибиторы имеют потенциал для использования в качестве лекарственных средств для лечения травматических повреждений головного мозга (Oury et al., J.Biol.Chem. 268, 15394-15398, 1993; MacKenzie et al., Neuroreport 6, 1789-1794,1995), припадка (Rigaud-Monnet et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 581-590, 1994), головной боли и других болей (Moore et al., Br. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1991; Olesen., Trends Pharmacol. 15, 149-153, 1994), толерантности к морфину и зависимости от морфина (Kolesnikov et al., Eur. J. Pharmacol. 221, 399-400, 1992; Cappendijk et al., Neurosci. Lett. 162, 97-100, 1993), болезни Альцгеймера (Hu and EI-FaKahany, Neuroreport 4, 760-762, 1993; Meda et al., Nature 374, 647-650, 1995) и болезни Паркинсона (Youdim et al., Advanced Neurol. 60, 259-266, 1993; Schulz et al., J. Neurochem. 64, 936-939, 1995).

При стимулировании некоторыми видами цитокинов и/или LPS, iNOS индуцируются в иммуноцитах, таких как макрофаги и глиальные клетки, и других клетках, и образующееся большое количество NO будет расширять кровеносные сосуды, вызывая пагубное (фатальное) падение кровяного давления. Поэтому считают, что iNOS-ингибитор может быть эффективным против септических шоков (Kilbourn and Griffith, J. Natl. Cncer Inst. 84, 827-831, 1992; Cobb et al., Crit. Care Med. 21, 1261-1263, 1993; Lorente et al., Crit. Care Med. 21, 1287-1295, 1993).

Кроме того, было высказано предположение, что iNOS-ингибиторы полезны в качестве лекарственных средств для лечения хронического ревматоидного артрита и остеоартрита (Farrell et al., Ann, Rheum. Dis. 51, 1219-1222, 1992; Hauselmann et al. , FEBS Lett. 352, 361-364, 1994; Islante et al., Br. J. Pharmacol. 110, 701-706, 1993), вирусных и невирусных инфекций (Zembvitz and Vane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2051-2055, 1992; Koprowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 3024-3027, 1993) и диабета (Koib et al., Life Sci. PL213-PL217, 1991).

До сих пор известными NOS-ингибиторами, которые имеют селективность к N-cNOS, являются N^G-циклопропил-L-аргинин (L-CPA) (Lamberte et al., Eur.J. Pharmacol. 216, 131-134, 1992), L-NNA (Furfine et al., Biochem. 32, 8512-8517, 1993), S-метил-L-тиоцитруллин (L-MIN) (Narayanan and Griffith, J. Med. Chem. 37, 885-887, 1994; Furfine et al., J. Biol. Chem. 37, 885-887, 1994; Furfine et al., J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994; WO95/09619; Narayanan et al., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995; Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995) и S-этил-L-тиоцитруллин (L-EIN) (Furfine et al., J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994; WO95/09619; Narayanan et al., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995).

Кроме того, ингибиторами, которые, как сообщают, имеют селективность к iNOS, являются N^G-иминоэтил-L-орнитрин (L-NIO) (McCall et al. , Br. J. Pharmacol. 102, 234-238, 1991) и аминогуанидин (AG) (Griffith et al., Br. J. Pharmacol. 110, 963-968, 1993; Hasan et al., Eur. J. Pharmacol. 249, 101-106, 1993).

Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является разработка новых соединений, которые имеют селективное ингибирующее действие на кальцийзависимую NOS, которая присутствует, в основном, в головном мозге, в частности в нейронах (N-cNOS), или на, по-видимому, кальцийнезависимую и способную индуцироваться NOS (iNOS), и которые используют в качестве лекарственных средств для лечения цереброваскулярных заболеваний, болезни Альцгеймера как обезболивающие, для лечения толерантности к морфину или зависимости от морфина, сепсиса, хронического ревматоидного артрита, остеоартрита, вирусных и невирусных инфекций, диабета и болезни Паркинсона.

В результате интенсивных исследований, проведенных для того, чтобы добиться поставленной цели, данными изобретателями было установлено, что N-замещенные производные анилина, представленные общей формулой (1), или возможные стереоизомеры или оптически активные формы данных соединений, а также фармацевтически приемлемые соли их имеют ингибирующее действие против N-cNOS или iNOS или обладают селективностью к N-cNOS или iNOS, которые превосходят существующие NOS-ингибиторы, тем самым демонстрируя заметную эффективность как лекарственные препараты для лечения цереброваскулярных заболеваний (особенно как лекарственные средства для лечения обтурирующих цереброваскулярных заболеваний): где R₁ является SR₆ или NR₇R₈; где R₆ представляет необязательно замещенную прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов; R₇ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, циклическую алкильную группу, имеющую 3-8 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкинильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или нитрогруппу; R₈ представляет атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов; R₂ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1- 6 углеродных атомов, или карбоксильную группу, или может объединяться с R₃ с образованием 3-8-членного кольца; R₃ представляет атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или может объединяться с R₂ с образованием 3-8-членного кольца; R₄ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, необязательно замещенную ацильную группу, имеющую 1-8 углеродных атомов, амидиногруппу, которая может быть замещена на атоме азота прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, или циклической алкильной группой, имеющей 3-8 углеродных атомов, или нитрогруппой, или может соединяться с R₅ с образованием 3-8-членного кольца; R₅ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1- 6 углеродных атомов, алкоксикарбониламиногруппу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или аминогруппу, или может соединяться с R₄ с образованием 3-8-членного кольца; Y₁, Y₂ Y₃ и Y₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкинильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, необязательно замещенную прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, NY₅Y₆ или COY₇; где Y₅ и Y₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, необязательно замещенную прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или необязательно замещенную циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, ацильную группу, имеющую 1-8 углеродных атомов, алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или Y₅ и Y₆ могут соединяться вместе с образованием 3-8-членного кольца; Y₇ представляет атом водорода, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, алкоксигруппу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или NY₅Y₆; где Y₅ и Y₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, и n и m равны, каждый, целому числу, 0 или 1.

Данное изобретение выполнено с учетом этих представлений.

Кроме того, данными изобрететателями установлено, что соединения, представленные общей формулой (21), являются интермедиатами, полезными для синтеза соединений, представленных общей формулой (1): где R₂ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или может соединяться с R₃ с образованием 3-8-членного кольца; R₃ представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1- 6 углеродных атомов, или может соединяться с R₂ с образованием 3-8-членного кольца; Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, атом галогена, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкильная часть которой может необязательно иметь заместитель, прямую или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, NY₅Y₆ или COY₇; где Y₅ и Y₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, необязательно замещенную прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, ацильную группу, имеющую 1-8 углеродных атомов, или алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или, альтернативно, Y₅ и Y₆ могут соединяться вместе с образованием 3-8-членного кольца; Y₇ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или NY₅Y₆; где Y₅ и Y₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или циклическую алкильную группу, имеющую З-6 углеродных атомов.

Открытая Публикация Пат. Японии N 13391/1975; Clin. Sci. Mol. Med. 53, 355-364, 1977; J. Chem. Eng. Data, 22, 3, 224-245, 1977; Clin. Sci. Mol. Med. 54, 673-677, 1978; J. Biochem. 94, 123-128, 1983 и Международная Публикация WO94/21621 раскрывают соединения, которые родственны соединениям данного изобретения, представленным общей формулой (1).

Кроме того, часть соединений данного изобретения, представленных общей формулой (1), описана родовым понятием в Открытой Публикации Пат. Японии NN 97933/1977, 99227/1977 и 158249/1987. Однако в этих патентах совсем не ссылаются на NOS ингибирующее действие соединений, соответствующих соединениям данного изобретения, и на другие аспекты, такие как их использование в качестве лекарственных средств для лечения цереброваскулярных заболеваний, травматических повреждений мозга, припадка, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, головной и других болей, толерантности к морфину или зависимости от морфина, септических шоков, хронического ревматоидного артрита, остеоартрита, вирусных или невирусных инфекций и диабета.

Следует отметить также, что в Международной Публикации WO95/00505, которая не была опубликована до даты приоритета данной заявки (December 12, 1994), но которая была опубликована позже, и J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2025-2030, 1977 раскрывается часть соединений данного изобретения, которые представлены общей формулой (1), и в указанной Международной Публикации также представлена часть соединений данного изобретения, подпадающих под родовое понятие.

Далее, также в Международной Публикации WO95/09619, которая не была опубликована до даты приоритета данной заявки (December 12, 1994), но которая была опубликована позже, раскрывается часть соединений данного изобретения общей формулы (1), подпадающих под родовое понятие.

Как будет продемонстрировано с помощью испытаний в дальнейшем, соединения, описанные в Примерах изобретения, имеют намного превосходящее NOS ингибирующее действие, а также чрезвычайно высокую селективность как к N-cNOS, так и к iNOS по сравнению с соединениями, описанными в Международной Публикации WO95/00505 и WO95/09619.

Краткое описание рисунков Фиг. 1 представляет график эффективности соединения Примера 96 в уменьшении (улучшении состояния) отека мозга, образовавшегося после 48 ч окклюзии левой средней мозговой артерии у крыс; фиг. 2 представляет график эффективности соединения Примера 96 в уменьшении инфаркта мозга, образовавшегося после 3 ч окклюзии левой средней мозговой артерии и последующей 24 ч повторной перфузии у крыс.

Наиболее предпочтительный вариант выполнения данного изобретения В данном изобретении иллюстративным примером прямой или разветвленной алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, может быть метильная, этильная, н-пропильная, изо-пропильная, н-бутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная или гексильная группа или т.п.; иллюстративным примером прямой или разветвленной алкенильной группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, может быть винильная, аллильная, бутенильная или пентенильная или т.п.; иллюстративным примером циклоалкильной группы, имеющей 3-8 углеродных атомов, может быть циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа или т.п.; иллюстративным примером прямой или разветвленной алкинильной группы, имеющей 3-6 углеродных атомов, может быть пропинильная, бутинильная или пентинильная группа или т. п.; иллюстративным примером прямой или разветвленной алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, может быть метокси, этокси, изо-пропокси или н-пропоксигруппа и т.п.; иллюстративным примером прямой или разветвленной алкоксикарбонильной группы, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, может быть метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изо-пропоксикарбонильная, н-бутокси карбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа; иллюстративным примером ацильной группы, имеющей 1-8 углеродных атомов, может быть ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная или бензоильная группа или т. п. иллюстративным примером прямой или разветвленной алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, может быть метилтио, этилтио или пропилтио или т.п.; иллюстративным примером заместителя в необязательно замещенной прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 углеродных атомов, или в необязательно замещенной ацильной группе, имеющей 1- 8 углеродных атомов, или в необязательно замещенной прямой или разветвленной алкоксигруппе, имеющей 1-6 углеродных атомов, может быть атом галогена, гидрокарбонильная группа, такая как фенильная группа или т. п.; иллюстративным примером необязательно замещенной прямой или разветвленной алкоксигруппы может быть метильная, этильная, 2-фторэтильная или н-пропильная группа или т. п.; иллюстративным примером необязательно замещенной прямой или разветвленной алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, может быть метокси, этокси, трифторметокси, пропокси или бензилокси или т. п.; иллюстративным примером замещенной ацильной группы, имеющей 1-8 углеродных атомов, может быть ацетильная или бензоильная группа или т.п.; иллюстративным примером NY₅Y₆ может быть амино-, метиламино-, диметиламино-, этилметиламино-, пиперидино-, ацетамидо-, N-метилацетамидо-, т-бутоксикарбониламино- или N-метил-т-бутоксикарбониламиногруппа или т. п.; иллюстративным примером COY₇ может быть формильная, карбоксильная, ацетильная, пропионильная, циклобутирильная, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, т-бутоксикарбонильная, аминокарбонильная, метиламинокарбонильная, этиламинокарбонильная, диметиламинокарбонильная или этилметиламинокарбонильная группа или т. п.; R₁ представляет предпочтительно меркаптогруппу, замещенную прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, или аминогруппу, замещенную прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, или нитроаминогруппу, причем метилтио-, этилтио-, этиламино- или нитроаминогруппа особенно предпочтительны; R₂ представляет предпочтительно атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, причем атом водорода, метильная или этильная группа особенно предпочтительны; R₃ представляет предпочтительно атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1- 6 углеродных атомов, причем атом водорода или метильная группа особенно предпочтительны; иллюстративным примером заместителя в случае, когда R₂ и R₃ соединяются вместе с образованием 3-8-членного кольца, может быть циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа; R₄ представляет предпочтительно атом водорода; R₅ представляет предпочтительно атом водорода; m и n оба предпочтительно равны 0, если заместители, кроме ₁, Y₂, Y₃ и Y₄, в общей формуле (1) находятся в м-положении бензольного кольца и если заместители, кроме Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄, в общей формуле (1) находятся п-положении бензольного кольца, и предпочтительно, чтобы m равно 1 и n равно 0 или чтобы m равно 0 и n равно 1; Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, предпочтительно, атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, необязательно замещенную прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу или этилметиламиногруппу и, более предпочтительно, представляют атом водорода, атом галогена, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, необязательно замещенную прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу и этилметиламиногруппу.

Соединения изобретения, которые представлены общей формулой (1), можно типично синтезировать по схемам A, приведенным в конце описания.

Среди соединений формулы (1) одно, которое представлено формулой (6) с R₁, являющимся SR₆, можно синтезировать из соединения формулы (3) через соединение формулы (4).

Соединение формулы (6), где R₂ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или может соединяться с R₃ с образованием 3-8-членного кольца; R₃ представляет атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или может соединяться с R₂ с образованием 3-8-членного кольца; R₄ представляет алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или необязательно замещенную ацильную группу, имеющую 1-8 углеродных атомов; R₅ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или алкоксикарбониламиногруппу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов; R₆ представляет необязательно замещенную прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов; Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, атом галогена, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, которая может иметь заместитель в алкильной части, прямую или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, NY₅Y₆ или COY₇; где Y₅ и Y₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, необязательно замещенную прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, ацильную группу, имеющую 1-8 углеродных атомов, или алкоксикарбонильную группу, алкильная часть которой представляет прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или, альтернативно, Y₅ и Y₆ могут соединяться вместе с образованием 3-8-членного кольца; Y₇ представляет необязательно замещенную прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, прямую или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или NY₅Y₆; где Y₅ и Y₆, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов; m равно целому числу 0 или 1; n равно целому числу 0 или 1, может быть синтезировано следующим ниже способом при условии, что R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ Y₁ Y₂, Y₃, Y₄, m и n в нижеследующих формулах (3), (4), (5) и (6), являются, каждый, такими же, как определено выше, и Х представляет атом брома или иода.

Соединение, представленное формулой (3), подвергают взаимодействию с тиофосгеном в присутствии либо неорганического основания, такого как карбонат кальция или карбонат калия, либо органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диметиламинопиридин, предпочтительно в присутствии карбоната кальция или N, N-диметиламинопиридина, в инертном к реакции растворителе, таком как хлороформ, метиленхлорид, вода или диметилформамид, предпочтительно в метиленхлориде или смеси метиленхлорида и воды, при температуре в диапазоне от 0^oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре, и после этого продукт реакции обрабатывают концентрированным раствором аммиака, получая соединение, представленное формулой (4).

Затем соединение формулы (4) подвергают взаимодействию с соединением формулы (5) в инертном к реакции растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан, метанол или этанол, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно в ацетонитриле при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником, получая при этом соединение формулы (6).

Альтернативно, соединение формулы (6), где R₂ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или может соединяться с R₃ с образованием 3-8-членного кольца; R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или R₄ и R₅ могут соединяться вместе с образованием 3-8-членного кольца; R₃, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, X, m и n являются, каждый, такими же, как определено выше, может быть синтезировано нижеследующим способом при условии, что R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, X, m и n в нижеследующих формулах (3), (4), (5) и (6) являются, каждый, такими же, как определено выше.

Соединение, представленное формулой (3), подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом и тиоцианатом аммония в инертном к реакции растворителе, таком как ацетон, при температуре в диапазоне от комнатной до точки кипения реакц