Производные бутадиена и способ их получения, производные амидобутадиена и способ их получения, производные пирролидина и способ их получения

Производные бутадиена и способ их получения, производные амидобутадиена и способ их получения, производные пирролидина и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным бутадиена формулы (1-а), где кольцо А представляет пиридиновое, пиримидиновое или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено; кольцо В представляет пиридиновое, оксозамещенное пиридиновое, пиримидиновое, бензольное или C_1-4-алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо; R¹ представляет C_1-6-алкил; R² представляет водород; -COR³² представляет C_2-7-алкоксикарбонил и т.д.; -COR⁴² представляет карбоксильную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемые соли; производные амидобутадиена формулы (1-b), где значения А, В, R¹, R², -COR³² указаны выше, -COR⁴³ представляет карбамоильную группу, которая может быть необязательно замещена и т.д., или его фармацевтически приемлемые соли; производное пирролидина формулы (2), где А, В, R¹, R² указаны выше, R⁵ представляет пиридилзамещенную C_1-6-алкильную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемая соль. Способ получения соединения формулы (1-а) включает обработку диэфирного соединения формулы (4) кислотой или основанием с последующим превращением продукта в его фармацевтически приемлемую соль. Способ получения соединения формулы (1-b) включает взаимодействие соединения формулы (1-а) с соединением формулы (5), где R⁴⁰ представляет замещенную или незамещенную аминогруппу. Способ получения соединения формулы (2) включает реакцию внутримолекулярной циклизации соединения формулы (1-с). 7 с. и 8 з.п.ф-лы, 43 табл.

Изобретение относится к новым производным бутадиена и новым производным пирролидина, которые оба обладают превосходной активностью в отношении ингибирования активности или образования ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) в живом организме, и могут использоваться в качестве антитромботических агентов, а также к способам их получения.

Тромбоз обозначает условия коагуляции крови в сердце к кровеносных сосудах в живом организме, в результате чего кровеносные сосуды сужаются или закупориваются, а затем возникающее нарушение циркуляции в тканях, окружающих указанный кровеносный сосуд, приводит к образованию некроза или отека в этих тканях. В результате возникают различные артериальные и тромботические заболевания, такие как инфаркт миокарда, тромбы внутри предсердия, приводящие к мерцанию предсердий, артериальный склероз, грудная жаба, удар, инфаркт легких, тромбы глубоких вен (DVT), синдром диссеминированного внутрисосудистого коагулирования (DIC), диабетические осложнения, рестеноз после чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (PTCA) и т.д.

Рассматриваются различные факторы, принимающие участие в образовании тромбов, например изменение состояния стенок кровеносных сосудов, изменение скорости потока крови и изменение в компонентах плазмы. Компонентами тромба являются, например, тромбоциты, эритроциты, лейкоциты, фибрин и т.д.

Во многих случаях фибринолиз (фибринолитическая система) вторично активируется в живом организме для осуществления лизиса микротромбов, образующихся в живом организме. Так, например, плазминоген, неактивный предшественник, превращается в активный плазмин (протеазу, существующую, главным образом, в плазме) под действием активатора плазминогена, специфического для его активных сайтов (РА; активатора тканевого плазминогена (t-PA), активатора плазминогена урокиназы (u-PA) и т.д), и активированный плазмин может нарушить лизиновую связь полипептидной цепи фибрина, за счет чего происходит лизис тромба. С другой стороны, активность РА регулируется его специфическим ингибитором, ингибитором активатора плазминогена типа 1 (PAI-1).

Поэтому активность фибринолиза определяется балансом между количеством PA и PAI-1, причем оба они секретируются эндотелиальными клетками сосудов, и увеличение или уменьшение PAI-1 продуцирования в клетках, или изменение активности самих PAI-1 молекул немедленно влияет на фибринолиз в крови.

Другими словами, может оказаться возможным предотвращать или лечить различные тромботические заболевания, представленные вышеперечисленными заболеваниями, за счет непосредственного воздействия на эндотелиальные клетки сосудов и ингибирования PAI-1 активности или их продуцирования и за счет повышения активности РА.

С учетом вышеизложенного ранее широко использовали ферментные препараты, такие как активатор тканевого плазминогена, урокиназа, стрептокиназа и т.д. для лизиса и предотвращения образования тромбов. Однако эти лекарства имеют ряд недостатков, например, они быстро инактивируются в крови и в результате очень быстро теряют свои фармакологические активности или их можно вводить только парентерально, но не перорально.

С другой стороны, в ЕР-А-563798 в качестве антитромботичесного агента раскрыт 3[(Е)-бензилиден] -4-[(Е)-3,4,5-триметоксибензилиден]- 2,5-пирролидиндион и сложный метиловый эфир (Е)-2-[(Е)-3,4,5-триметоксибензилиден]-3-карбокси-4-фенил-3-бутеновой кислоты, но эти соединения также обладают некоторыми недостатками, такими как недостаточно высокие биодоступность, безопасность в качестве лекарственного препарата и стабильность; например, (1) низкая стабильность в воде, (2) быстрый метаболизм в печени, (3) токсичность в отношении печени и хромосом и т.д.

Кроме того, в Nouveau Journal De Chimie Vol. I, N 5, p. 413-418 (1977) раскрыта бензилиденянтарная кислота в качестве продукта восстановления электролитов, но ее фармакологические активности до сих пор не были раскрыты.

Задачей настоящего изобретения является создание новых производных бутадиена и новых производных пирролидина, которые не имели бы вышеперечисленных недостатков обычных антитромботических агентов, которые можно было бы вводить перорально или парентерально, и которые демонстрировали бы высокую антитромботическую активность. Другой задачей настоящего изобретения является создание способа получения этих соединений.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и нашли новое производное бутадиена и новое производное пирролидина, которые обладают превосходной антитромботической активностью благодаря ингибированию продуцирования PAI-1, что и составляет суть настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производному бутадиена формулы (1-а) где кольцо A представляет пиридиновое, пиримидиновое или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено двумя-тремя группами, выбранными из C₁-C₆алкоксигруппы, C₃-C₁₀циклоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксильной группы, ди-C₁-С₆алкиламиногруппы и атомов галоидов.

Кольцо B представляет пиридиновое, оксозамещенное пиридиновое, пиримидиновое или бензольное кольцо или C₁-C₄алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо.

R¹ и R² различны, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу, одна из групп: -COR³² и -COR⁴² представляет C₂-C₇алкоксикарбонил или C₁-C₆алкоксизамещенный C₂-C₇алкоксикарбонил, и другая группа представляет карбоксильную группу, при условии, что оба кольца А и В не являются одновременно незамещенным бензольным кольцом, и что если кольцо А представляет три-(низшая алкокси)бензольное кольцо, тогда кольцо В представляет пиридиновое, оксозамещенное пиридиновое или пиримидиновое кольцо, или по крайней мере один из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем изобретении предложено также производное амидобутадиена формулы (1-b) где кольцо А представляет пиридиновое, пиримидиновое или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено двумя-тремя группами, выбранными из C₁-C₆алкоксигруппы, C₃-C₁₀циклоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, ди-C₁-C₆алкиламиногруппы и атомов галоидов.

Кольцо В представляет пиридиновое, оксозамещенное пиридиновое или пиримидиновое, или бензольное кольцо, или C₁-C₄ алкилендиоксизамещенное кольцо.

R¹ и R² одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу, одна из групп: -COR³³ и - COR⁴³ представляет C₂-C₇алкоксикарбонил или C₁-C₆алкоксизамещенная C₂-C₇алкоксикарбонил, а другая представляет карбамоильную группу, которая может быть необязательно этерифицированной или амидированной карбоксильной группой, при условии, что оба кольца А и В одновременно не являются незамещенным бензольным кольцом, и если кольцо А представляет три-(низшая алкокси)бензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или по крайней мере один из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Далее в настоящем изобретении предложено производное пирролидина формулы (2) где кольцо А представляет пиридиновое, пиримидиновое или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено двумя-тремя группами, выбранными из низшей C₁-C₆алкоксигруппы, C₃-C₁₀циклоалкоксигруппы, нитрогруппы, гидроксильной группы, ди-C₁-C₆алкиламиногруппы, атом галоида.

Кольцо В представляет пиридиновое, оксозамещенное пиридиновое, пиримидиновое бензольное кольцо или C₁-C₄алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо.

R¹ и R² различны, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу, R⁵ представляет пиридилзамещенную С₁-С₆алкильную группу, ди-С₁-С₆алкиламино-С₁-С₆алкильную группу или С₁-С₆алкилзамещенную пиперазинильную группу, при условии, что оба кольца А и В не являются одновременно незамещенным бензольным кольцом, и если кольцо А представляет три (низший алкокси)бензольное кольцо, тогда кольцо В пиридиновое, оксозамещенное пиридиновое или пиримидиновое кольцо, или по крайней мере один из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Гетероциклическая группа в кольце А и кольце В производного бутадиена (1-а), производного амидобутадиена (1-b) и производного пирролидина (2) включает, например, 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и т.д. Кроме того, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена, например, оксогруппой, гидроксильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галоида и т.д.

Среди заместителей бензольного кольца для кольца А в качестве низшей алкильной группы может быть метил, этил, пропил, бутил и т.д., в качестве алкоксигруппы может быть низшая алкоксигруппа (например, метокси, этокси, бутокси и т.д.), низшая алкилендиоксигруппа (например, метилендиокси и т.д. ), циклоалкилоксигруппа (например, циклопропилокси, циклопентилокси и т.д.), и метокси и циклопентилокси предпочтительны. Замещенные или незамещенные аминогруппы включают ди-(низший алкил) аминогруппу, такую как диметиламино, диэтиламино и т.д., а атомом галоида является фтор, хлор, бром, йод, причем атом хлора предпочтителен.

Низшая алкоксигруппа на бензольном кольце кольца В представляет метокси, этокси, пропилокси, бутокси и т.д., причем метокси предпочтительна. Низшая алкилендиоксигруппа на бензольном кольце кольца В представляет метилендиокси, этилендиокси и т.д., а ди-(низший алкил) аминогруппа представляет диметиламино, диэтиламино и т.д.

Низшая алкильная группа в R¹ или R² представляет метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.д., причем метил предпочтителен.

Если группы: -COR³², -COR⁴², -COR³³ и COR⁴³ представляют эстерифицированную карбоксильную группу, указанные сложноэфирные остатки включают, например, низшую алкильную группу (например, метил, этил, изопропил, пропил, бутил, и т.д.) низшей алкоксизамещенную низшую алкильную группу (например, метоксиметил, 2-метоксиэтил, и т.д.), причем метил, изопропил и 2-метоксиэтил предпочтительны, особенно предпочтителен метил. Если группа -COR³³ или группа -COR⁴³ представляет амидированную карбоксильную группу, такая группа включает, например, карбамоильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из замещенной или незамещенной алкильной группы, замещенной или незамещенной фенильной группы, замещенной или незамещенной аминогруппы и замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы, или группы формулы где кольцо (а) представляет замещенную или незамещенную 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу.

Замещенная или незамещенная алкильная группа для групп: -COR³³, -COR⁴³ и R⁵ включает, например, низшую алкильную группу (например, метил, этил, изопропил, бутил и т. д), пиридил- или 1-оксопиридил-низшую алкильную группу (например, пиридилметил, пиридилэтил, 1-оксопиридилметил и т.д.), пиперазинил-низшую алкильную группу (например, пиперазинилметил и т.д.), пиперидил-низшую алкильную группу (например, пиперидилметил), гидрокси-низшую алкильную группу (например, гидроксиэтил и т.д.), ди-(низший алкил)амино- низшую алкильную группу (например, диметиламиноэтил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил и т. д.), и т.д., и замещенная или незамещенная фенильная группа включает, например, фенил, ди-(низший алкил)аминофенильную группу (например, диметиламинофенил, и т.д.), морфолинофенильную группу, (низший алкил)пиперазинилкарбонилфенильную группу (например, метилпиперазинилкарбонилфенил, и т.д.) и т.д. Замещенная или незамещенная аминогруппа включает, например, аминогруппу, ди-(низший алкил) аминогруппу (например, диметиламино, диэтиламино и т.д.), морфолино-(низший-алкил) аминогруппу (например, морфолинометиламино и т.д.) и замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероциклическая группа включает, например, 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пиридиновое кольцо, которое может быть необязательно замещено аминогруппой, низшей алкоксигруппой или оксогруппой, пиперазиновое кольцо, которое может быть необязательно замещено группой, выбранной из оксогруппы и низшей алкильной группы, пиперидиновое кольцо, которое может быть необязательно замещено низшей алкильной группой, изоксазольное кольцо, которое может быть необязательно замещено низшей алкильной группой, пиразольное кольцо, триазольное кольцо или пиримидиновое кольцо.

Азотсодержащая гетеромоноциклическая группа кольца (а) включает 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пиперазинильная группа, пиперидильная группа, морфолинильная группа, пиразолильная группа, причем эти группы могут быть необязательно замещены низшей алкильной группой или аминогруппой и т.д.

Предпочтительные соединения (1-а) представляют соединения формулы (1-а), в которых группа -COR³² представляет эстерифицированную карбоксильную группу, а группа -COR⁴² представляет карбоксильную группу. Предпочтительные соединения формулы (1-b) представляют соединения формулы (1-b), в которых группа -COR³³ представляет эстерифицированную карбоксильную группу, а группа -COR⁴³ представляет амидированную карбоксильную группу.

Другими предпочтительными соединениями (1-а), (1-b) и (2) являются соединения, в которых в формулах (1-а), (1-b) и (2) кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное группой, выбранной из алкоксигруппы, нитрогруппы, гидроксильной группы, ди-(низший алкил) аминогруппы и атомов галоидов; кольцо В представляет 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, бензольное кольцо или низшей алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо, и более предпочтительно такие соединения, в которых в этих формулах кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, выбранными из низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, гидроксильной группы, ди-(низший алкил) аминогруппы и атома галоида; кольцо В представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо или низшей алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо; R¹ представляет низшую алкильную группу, a R² представляет атом водорода.

Предпочтительными соединениями формулы (1-b) являются соединения, в которых в формуле (1-b) группа -COR³³ представляет низшую алкоксикарбонильную группу или низшей алкоксизамещенную низшую алкоксикарбонильную группу, а группа -COR⁴³ представляет карбамоильную группу, замещенную одной группой, выбранной из пиридильной группы, оксозамещенной пиридильной группы, аминозамещенной пиридильной группы, низшей алкоксизамещенной пиридильной группы, низшим алкилом замещенной пиперидильной группы, низшим алкилом замещенной пиперазинильной группы, пиперазинильной группы, замещенной низшей алкильной группы и оксогруппы, низшим алкилом замещенной изоксазолильной группы, пиразолильной группы, триазолильной группы, пиридилзамещенной низшей алкильной группы, оксозамещенный пиридил-низшей алкильной группы, ди-(низший алкил)-фенильной группы, морфолино-фенильной группы, (низший алкил) пиперазинил-карбонилфенильной группы, гидрокси-низшей алкильной группы и ди-{низший алкил) аминогруппы, или группы формулы где кольцо (а) представляет замещенную или незамещенную 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу.

Далее, предпочтительными соединениями (2) являются соединения формулы (2), в которых R⁵ представляет пиридилзамещенную низшую алкильную группу, ди-(низший алкил) амино-низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу, ди-(низший алкил) аминогруппу, или низшим алкилом замещенную пиперазинильную группу.

Более предпочтительными соединениями (1-а), (1-b) и (2) являются соединения формулы (1-а), (1-b) и (2), в которых кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, выбранными из метоксигруппы, циклопентилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, диметиламиногруппы и атома хлора, a R¹ представляет метильную группу.

Наиболее предпочтительными соединениями (1-b) являются соединения формулы (1-b), в которых группа -COR³³ представляет метоксикарбонильную группу, изопропилоксикарбонильную группу или 2-метоксиэтоксикарбонильную группу, а группа -COR⁴³ представляет незамещенную карбамоильную группу или карбамоильную группу, замещенную одной группой, выбранной из пиридилметильной группы, 2-аминопиридильной группы, пиридильной группы, 1-оксопиридильной группы, 4-метилпиперазинильной группы, 4-метил-4-оксопиперазинильной группы, 1-метилпиперидильной группы, 5-метилизоксазолильной группы, 3-пиразолильной группы, 1,3,4-триазолильной группы, 1-оксопиридилметильной группы, диметиламиноэтильной группы, гидроксиэтильной группы и диметиламиногруппы. Наиболее предпочтительными соединениями (2) являются соединения формулы (2), в которых ⁵ представляет атом водорода, пиридилметильную группу, диметиламиноэтильную группу, гидроксиэтильную группу, диметиламиногруппу или 4-метилпиперазинильную группу.

Желательные соединения (1-а), (1-b) и (2) настоящего изобретения имеют четыре изомера благодаря их двум двойным связям, соответственно также имеют оптические изомеры благодаря асимметричному атому углерода, и настоящее изобретение также включает эти изомеры и их смеси.

Среди этих четырех изомеров предпочтительными изомерами являются те, в которых существует транс(Е)-конфигурация, относительно двойной связи, связывающей кольцо В, а среди этих изомеров более предпочтительными являются изомеры с цис(Е)-конфигурацией относительно двойной связи, связывающей кольцо А.

Среди целевых соединений настоящего изобретения предпочтительными являются соединения (1-b) и (2), а среди них более предпочтительными являются соединения (1-b).

Предпочтительными соединениями (1-b) настоящего изобретения являются следующие: (1Z, 3E)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2- метоксикарбонил-3-[N-(4-метилпиперазин-1-ил) аминокарбонил]-4-фенилбутадиен; (1Z, 3E)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2- метоксикарбонил-3-[N-(4-пиридил)аминокарбонил]-4-(3,4- метилендиоксифенил) бутадиен; (1Z, 3E)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3- [N-(4-пиридилметил)аминокарбонил]-4-фенилбутадиен; (1Z, 3E)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3- [N-(3-пиридилметил)аминокарбонил]-4-фенилбутадиен и (1Z, 3E)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил) -2-метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-(4-пиридил) бутадиен, или их фармацевтически приемлемые соли, и т.д.

Предпочтительными соединениями (2) настоящего изобретения являются: (3Z, 4E)-3-(3,5-диметокси- -метилбензилиден)-4- бензилиден-1-(4-пиридилметил)пирролидин-2,5-дион; (3Z, 4E)-3-(3-хлор-4,5-диметокси- -метилбензилиден)-4-(4- пиридилметилиден) пирролидин-2,5-дион; (3Z, 4E)-3-(3-метокси-4-циклопентилокси- -метилбензилиден) -4-(4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион; (3Z, 4E)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси- - метилбензилиден)-4-(4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион (3Z, 4E)-3-(3,5-диметокси- -метилбензилиден)-4- (4- пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион, или их фармацевтически приемлемые соли, и т.д.

Целевые соединения (1-а), (1-b) и (2) настоящего изобретения можно использовать в клиниках либо в свободной форме, либо в форме их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, сульфат, гидробромид и т.д.), соли органических кислот (например, ацетат, фумарат, оксалат, метансульфонат и т.д.). Если у целевого соединения настоящего изобретения имеется такой заместитель, как карбоксильная группа, имидная группа и т.д., эти соединения можно использовать в форме их основных солей, таких как соли щелочных металлов (например, натриевая соль, калиевая соль и т.д.), или соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция и т.д.). Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли включают также их гидраты и сольваты.

Целевые соединения (1-а), (1-b) и (2) настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально или парентерально, или их можно вводить в форме фармацевтических препаратов, таких как таблетки, гранулы, капсулы, порошки, растворы для инъекций, ингаляции и т.д.

Дозы целевых соединений (1-а), (1-b) и (2) настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых солей могут меняться в зависимости от способа введения, возраста, веса и состояния пациента, или тяжести заболевания, подлежащего лечению, но обычно находятся в интервале от около 0,1 до 100 мг/кг/день в случае перорального приема. В случае парентерального введения интервал соответствует от около 0,01 до 10 мг/кг/день.

Целевое соединение (1-а) настоящего изобретения можно получить, обрабатывая диэфир соединения формулы (4): где группа -COR³¹ и группа -COR⁴¹ одинаковы или различны, и каждая представляет эстерифицированную карбоксильную группу, а кольцо А, кольцо В, R¹ и R² имеют указанные ранее значения, кислотой или основанием.

Целевое соединение (1-b) настоящего изобретения можно получить, осуществляя реакцию соединения (1-а) или его соли, или его реакционноспособного производного с соединением формулы (5) H-R⁴⁰ где R⁴⁰ представляет замещенную или незамещенную аминогруппу.

Целевое соединение (2) настоящего изобретения можно получить, подвергая соединение формулы (1-c) где одна из групп -COR³⁴ и -COR⁴⁴ представляет карбоксильную группу, которая может быть необязательно эстерифицирована, а другая представляет карбамоильную группу, карбамоильную группу, замещенную замещенной или незамещенной алкильной группой, карбамоильную группу, замещенную замещенной или незамещенной аминогруппой, или карбамоильную группу, замещенную замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группой, кольцо А, кольцо В, R¹ и R² имеют указанные ранее значения или его соль, реакции внутримолекулярной циклизации.

Целевое соединение (2), в котором R⁵ представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы (2-а) где кольцо А, кольцо В, R¹ и R² имеют указанные ранее значения или его соли с соединением формулы (3) R⁵¹ -X где R⁵¹ представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, а X представляет реакционноспособный остаток.

Обработку диэстерсоединения 4 кислотой или основанием осуществляют в подходящем растворителе или без растворителя.

Растворителем может служить любой инертный растворитель, который не мешает реакции, например такой органический растворитель, как этиленгликоль, N,N-диметилформамид, гексаметилфосфорамид, бензол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат, низший спирт (метанол, этанол и т.д.), дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,3-диметил- 2-имидазолидинон, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, сероуглерод, ацетон и т.д. или смеси этих растворителей и воды.

Основания включают, например, щелочные металлы, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов, алкиламиды щелочных металлов (например, литийдиизопропиламид (LDA, и т.д.), низшие алкилы щелочных металлов (например, н-бутиллитий и т.д.), или такие органические амины, как три-(низший) алкиламин, 1,8- диазабицикло[5.4.0] ундека-7-ен, и т.д. Кислоты включают либо обычные протонированные кислоты, либо обычные кислоты Льюиса.

Реакцию предпочтительно ведут при охлаждении или при нагревании, например при температуре от -60^oC до 150^oC, предпочтительно при температуре от 15^oC до температуры кипения растворителя.

Реакцию конденсации соединения (1-а) или его соли с соединением (5) ведут в присутствии дегидратирующего агента в подходящем растворителе.

Дегидратирующие агенты включают, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI) и т.д.

Солями соединения (1-а) могут быть такие обычные соли, как соли щелочных или щелочно-земельных металлов и т.п. Эти соли можно предпочтительно превратить заранее в свободные соединения, а затем использовать в реакции с соединением (5).

Реакцию конденсации реакционноспособного производного соединения (1-а) и соединения (5) осуществляют в присутствии акцептора кислоты в подходящем растворителе.

Реакционноспособным производным может быть любое обычное производное, которое пригодно для образования связи кислота - амид, например галоидангидриды, смешанные ангидриды кислот, активные сложные эфиры и т.д.

Акцептор кислоты включает, например, гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, триалкиламины, N, N-диалкиланилины, пиридин, и т.д.

Растворители включают, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, бензол и т.д.

Соединение (5) используют в количестве от 1 до 3 моль, предпочтительно в количестве от 1,1 - 1,3 моль до 1 моль соединения (1-а) или его соли, или его реакционноспособного производного.

Реакцию внутримолекулярной циклизации соединения (1-c) предпочтительно ведут в присутствии основания или кислоты в подходящем растворителе или без растворителя.

Растворителем может быть любой инертный растворитель, который не мешает реакции, например такой органический растворитель, как этиленгликоль, N,N-диметилформамид, гексаметилфосфорамид, бензол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат, низший спирт (например, метанол, этанол и т.д.), дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, сероуглерод, ацетон и т. д. , или смеси этих органических растворителей и воды.

Основания включают, например, щелочные металлы, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов, алкиламиды щелочных металлов, например, литийдиизопропиламид (LDA), (низшие) алкилы щелочных металлов (например, н-бутиллитий, и т.п.) или такие органические амины, как три-(низший алкил) амин, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен, и т. д. Кислоты включают обычные протонированные кислоты или обычные кислоты Льюиса.

Реакцию ведут при охлаждении или при нагревании, например при температуре от -60^oC до 150^oC, предпочтительно при температуре от 15^oC до температуры кипения растворителя.

Реакцию конденсации соединения (2-а) или его соли и соединения (3) осуществляют в присутствии акцептора кислоты в подходящем растворителе.

Соль соединения (2-а) является, например, солью щелочного металла и т.п.

Акцептором кислоты может быть любой обычный акцептор, и они включают, например, гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия), алкиламиды щелочных металлов (например, литийдиизопропиламид) или щелочные металлы, например натрий.

Реакционноспособный осадок X включает, например, атом галоида (например, атом хлора, брома, йода и т.д.), сульфонилоксигруппу (например, трифторметансульфонилокси, толуолсульфонилокси, метансульфонилокси и т.д.) и т.д.

Растворитель включает, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликоль, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, бензол и т.д.

Реакцию конденсации ведут при охлаждении или при нагревании, например при температуре от -60^oC до 100^oC, предпочтительно при температуре от -60^oC до 20^oC.

Соединение (3) используют в этой реакции в количестве от 1 до 5 моль, на 1 моль соединения (2-а) или его соли.

Исходное соединение (4) можно получить при взаимодействии соединения формулы (6) где кольцо A, R¹, -COR³¹ и COR⁴¹ имеют указанные ранее значения, с соединением формулы (7) где кольцо В и R² имеют указанные ранее значения.

Исходное соединение (4) можно также получить при взаимодействии соединения формулы (8) где кольцо А и R¹ имеют указанные ранее значения, с соединением формулы (9) где кольцо В, R², -COR³¹ и -COR⁴¹, имеют указанные ранее значения. Реакцию конденсации соединения (6) и соединения (7) или соединения (8) и соединения (9) осуществляют в присутствии основания в подходящем растворителе. Эти основания включают алкоксиды щелочных металлов или алкиламиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия, метоксид натрия, литийдиизопропиламид (LDA) и т.д. Растворители включают, например, низшие спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол и т.д.), дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликоль, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, бензол и т.д.

Реакцию ведут при охлаждении или при нагревании, например, при температуре от -30^oC до температуры кипения растворителя, который используют более предпочтительно при температуре от 15^oC до 80^oC.

Среди исходных соединений (6) его транс(Е)-изомер можно получить, например, в результате конденсации соединения (8) с соединением формулы (10) где -COR³¹ и -COR⁴¹ имеют указанные ранее значения, в присутствии основания в подходящем растворителе.

Среди исходных соединений (6) его цис(Е)-изомер можно получить в реакции присоединения и элиминирования соответствующего транс(Е)-изомера, например, добавляя нуклеофильный реагент (например, тиофенол) к транс(Е)-изомеру соединения (6) с последующим элиминированием нуклеофила из полученного аддукта в присутствии основания.

В описании и в формуле изобретения термин алкильная группа и алкоксильная группа относятся к группам, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода и более предпочтительно к группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода соответственно. Термины низшая алкильная группа и низшая алкоксигруппа относятся к группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода соответственно. Термин циклоалкильная группа означает группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода. Термин низшая алкилендиоксигруппа означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения Настоящее изобретение иллюстрируется более подробно следующими примерами, но ими не ограничивается.

Пример 1 (1) К раствору ванилина (50 г) в N,N-диметилформамиде (600 мл) добавляют 62,5% гидрида натрия (13,9 г) и циклопентилбромид (38,8 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при 90^oC в течение ночи. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления N,N-диметилформамида, а к остатку добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: гексан:этилацетат = 3:1) до получения 4-циклопентилокси-3- метоксибензальдегида (65 г). Выход 90%.

ИК: 2960, 1683, 1583, 1506, 1266, 1135, 730 см^-1.

(2) Раствор вышеуказанного продукта (10 г) и диметилсукцината (8,0 г) в трет-бутиловом спирте (20 мл) добавляют к раствору трет-бутоксида калия (5,1 г) в трет-бутиловом спирте (50 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь выливают в смесь лед - вода и полученную смесь промывают днизопропиловым эфиром. pH смеси доводят до pH 1 соляной кислотой, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (100 мл), и к этому добавляют диизопропилэтиламин (11,8 мл) и метоксиметилхлорид (3,9 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К этой смеси добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: гексан: этилацетат = 3:1) до получения метил (Е)-3-(4-циклопентилокси-3-метоксифенил)-2-(метоксиметоксикарбонилметил) акрилата (10,9 г). Выход 63%.

ИК: 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1145 см^-1.

(3) К раствору тиофенола (5,9 мл) в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 15% раствор н-бутиллития в гексане (2,2 мл) при 0^oC в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К этой смеси добавляют раствор соединения, полученного в (2) (13,4 г) в 100 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: гексан: этилацетат = 3: 1) до получения метил (2R^*, 3S^*)-3-(4-циклопентилокси-3-метокси- фенил)-2-метоксиметоксикарбонилметил-3-фенилтиопропионата (14,5 г). Выход: 84%.

ИК: 2957, 1736, 1585, 1512, 1265, 1143 см^-1.

(4) К раствору вышеуказанного продукта (14,5 г) в 300 мл хлороформа добавляют порциями 3-хлорпербензойную кислоту (5,1 г) при 0^oC. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. К смеси добавляют гидроксид кальция (10 г), и полученную смесь перемешивают, фильтруют, и полученный фильт