Производные индолин-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Производные индолин-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

 

Описываются новые производные индолин-2-она формулы I, в которой W означает группу -СН₂- или SO₂, Cy вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует неароматический насыщенный углеводородный цикл с 3-6 атомами углерода; Т означает алкилен с 1-4 атомами углерода или Т означает простую связь, Z означает особенно аминогруппу; R₁ и R₂, также как R₃ и R₄, являются либо водородом, либо заместителями, такими, как, например, галоген, алкил и т.д. Новые производные обладают сродством к рецепторам вазопрессина и/или окситоцина, и, следовательно, могут представлять собой действующие начала фармацевтических композиций. Описывается также способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции. 4 с. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.

Предметом настоящего изобретения являются новые производные индолин-2-она, способ их получения. Эти новые производные обладают сродством к рецепторам вазопрессина и/или окситоцина и, следовательно, могут представлять собой действующие начала фармацевтических композиций.

Вазопрессин является гормоном, известным своим антидиуретическим действием и своим воздействием на регуляцию артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов: V₁ (V_1a, V_1b или V₃), V₂. Эти рецепторы локализованы в печени, сосудах (коронарных, почечных, церебральных), тромбоцитах, почках, матке, надпочечниках, центральной нервной системе, гипофизе. Окситоцин имеет структуру, близкую к таковой вазопрессина. Рецепторы окситоцина находятся также в гладкой мышце матки, кроме того, они находятся в миоэпителиальных клетках молочной железы, в центральной нервной системе и в почках. Локализация различных рецепторов описывается в следующих источниках: Jard S. etal. , "Vasopressin and oxytocin receptors: an overview in Progress", Endocrinology, под ред. lmura H. и Shizurne K., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188; также, как в следующих статьях: Press Medicale, 16(10), 481-485 (1987); J.Lab.Clin.Med., 114(6), 617-632 (1989) и Pharmacol. Rev. , 43(1), 73-108 (1991). Таким образом, вазопрессин проявляет гормональные, сердечно-сосудистые, печеночные, почечные, антидиуретические, агрегирующие эффекты и оказывает воздействия на центральную и периферическую нервную системы, на маточную и интерстинальную сферы и на легочную и глазную системы. Окситоцин принимает участие в процессах родов, лактации и сексуальном поведении.

Антагонисты рецепторов V₂ вазопрессина (называемые также "AVP-2-антагонисты" или "антагонисты V₂") рекомендуются в качестве эффективных акваретических средств, которые специфически вмешиваются в почечную реабсорбцию воды, не вызывая электролитических потерь (Na⁺, K⁺), как это происходит в случае используемых в клинической практике классических диуретических средств, таких, как фуросемид или гидрохлортиазид. Эти последние вызывают необходимость затем длительного лечения гипокалиемий и гипонатриемий.

Первый антагонист рецепторов V₂ аргинин-вазопрессина (ниже называется AVP) - OPC-31260 - в настоящее время находится в процессе внедрения в клиническую практику. Сравнение эффектов OPC-31260 с таковыми классических диуретиков, таких, как фуросемид, показывает, что, как в случае животного (Yoshitaka Y. и др., Br.J. Pharmacol., 105-7, 787-791 (1992)), так и в случае человека (Akihiro О. и др., J.Clin. Invest., 92, 2653-2659 (1993); Akihiro О. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 272, 546-551 (1995)), такое соединение селективно благоприятствует водному диурезу и не вызывает, или вызывает в очень незначительной степени при сильных дозах, выделения ионов.

Производные индолин-2-она описаны в литературе. В качестве примера можно указать патент Южно-Африканской Республики 830952, в котором описываются производные, пригодные в качестве гипотензивных средств, которые ингибируют ангиотензин; патент Франции 1509373, в котором описываются диуретические соединения, способные воздействовать на выделение калия.

В нескольких заявках на патент или патентах также описывается ряд непептидных соединений, обладающих сродством к рецепторам вазопрессина и/или окситоцина. В этом отношении можно указать, например, европейский патент 382185, в котором описываются карбостирильные производные, являющиеся антагонистами вазопрессина, которые пригодны в качестве сосудорасширяющих средств, гипотензивных средств, диуретиков и тромбоцитарных антиагрегантов; европейский патент 444945, в котором описываются спиропиперидиновые производные, пригодные в особенности в случае дисменореи; европейский патент 514667, в котором описываются производные бензазепина, пригодные, в особенности, в случае нарушений почечной функции, при гипонатриемии, диабете или еще при лечении и профилактике гипертонии и для предотвращения агрегации тормбоцитов; патент Японии 03127732, в котором описываются индольные производные в качестве антагонистов вазопрессина.

Также описываются бензильные или сульфонилиндолиновые и индольные производные в качестве антагонистов вазопрессина. В этом отношении можно указать европейские патенты NN 469984, 526348, 636608Б, 636609, а также международные заявки 93/15051 и 95/18105, однако в этих документах не описываются соединения, обладающие селективной активностью по отношению к рецептору AVP-2.

В настоящее время найдено, что некоторые индолиноны обладают отличным сродством по отношению к рецепторам вазопрессина и/или окситоцина. Эти новые индолин-2-оны являются эффективными и селективными антагонистами AVP-2. Более того, учитывая их структуру и, в особенности, наличие различных полярных функциональных групп, особенно солеобразующих функциональных групп, эти молекулы способны хорошо диспергироваться и/или растворяться в воде, что придает им улучшенную фармакологическую активность и позволяет также легко получать галеновые формы для инъекций.

Таким образом, согласно одному из его аспектов, настоящее изобретение относится к новым индолин-2-онам, отвечающим формуле (I): в которой R₁ и R₂, каждый, независимо друг от друга, означают водород, гидроксил, галоген, алкил с 1-7 атомами углерода, бензилоксигруппу; R₃ и R₄, независимо друг от друга, являются однократными заместителями фенильной группы и означают, каждый из них, независимо друг от друга, водород, группу -NR₅R₆, группу OR₇, группу -COOR₈, группу -CONR₉R₁₀, причем по крайней мере один из радикалов R₃ и R₄ отличается от водорода; R₅ и R₆ каждый (независимо друг от друга, означают водород, карбамоил, незамещенный или замещенный с помощью R₉ и R₁₀; R₇ означает алкил с 1-7 атомами углерода; R₈ означает водород, бензил; R₉ и R₁₀, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть замещен гидроксиалкильной группой с 1-4 атомами углерода; W означает группу -CH₂- или -SO₂-; Cy вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует неароматический насыщенный углеводородный цикл с 3-6 атомами углерода; T означает алкилен с 1-4 атомами углерода; Z означает группу -NR₁₁R₁₂; -N⁺R₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил(A^-), где (A^-) означает анион, предпочтительно Cl^-, Br^-, I^- или CH₃SO₄^-; -N(O)R₁₁R₁₂; группу COOR₁₁; группу NR₁₁COR₁₂; группу CONR₁₁R₁₂; при условии, что, когда T означает метилен, Z не может означать -NR₁₁R₁₂; -N⁺R₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил; -N(O)R₁₁R₁₂; NR₁₁COR₁₂; R₁₁ и R₁₂, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алкиленфенил с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, причем вышеуказанные группы незамещены или могут быть одно- или многократно замещены с помощью R₁₃; или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, выбираемый среди пиперидинового, пиперазинового, морфолинового, тиоморфолинового гетероциклов, который незамещен или может быть однократно или многократно замещен с помощью R₁₃; или R₁₂ означает пирролидоновую группу; R₁₃ означает гидроксил, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, бензилокси- или гидроксиалкилоксигруппу, группу -NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅, каждый, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода или алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, или бензилоксикарбонил; карбоксил, алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, бензилоксикарбонил, карбамоил; а также к их солям, сольватам или гидратам.

Следует заметить, что соединения формулы (I), в которых R₃ и R₄ означают водород, являются известными соединениями, и соединения, в которых -O-T-Z означает группу -O-CH₂-N<, являются нестабильными и, следовательно, не являются частью изобретения.

Из этих соединений предпочтительны соединения нижеприводимой формулы (Iа): в которой R₁-R₄, W, T и Cy имеют указанное выше для соединений формулы (I) значение; Za означает группу -NR₁₁R₁₂, -N⁺R₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил(A^-), где (A^-) означает анион, предпочтительно Cl^-, Br^-, I^- или CH₃SO₄^-; -N(O)R₁₁R₁₂, группу - COOR₁₁, группу -NR₁₁COR₁₂, группу -CONR₁₁R₁₂; R₁₁ и R₁₂, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алкиленфенил с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, причем вышеуказанные группы незамещены или могут быть однократно или многократно замещены с помощью R₁₃; или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, выбираемый среди пиперидинового, пиперазинового, морфолинового, тиоморфолинового гетероциклов, который незамещен или может быть однократно или многократно замещен с помощью R₁₃; R₁₃ означает гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, группу -NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅, каждый, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода, карбоксил, карбамоил; а также их соли.

Предпочтительными являются также сольваты и гидраты соединений формулы (Ia).

В соединениях формулы (Ia), когда T означает метиленовую группу, Z не может означать -NR₁₁R₁₂; -N⁺R₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил, -N(O)R₁₁R₁₂, NR₁₁COR₁₂.

Согласно настоящему изобретению под термином "алкил с 1-7 атомами углерода" или "алкил с 1-6 атомами углерода" понимают линейный или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или, соответственно, с 1-6 атомами углерода.

Неароматические насыщенные углеводородные циклы с 3-12 атомами углерода включают моно- или полициклические, конденсированные или мостиковые, в известных случаях терпеновые радикалы. Эти радикалы могут быть однократно или многократно замещены алкилом с 1-4 атомами углерода. Моноциклические радикалы включают циклоалкилы, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил. Полициклические радикалы включают, например, остаток норборнана, адамантана, гексагидроиндана, норборнена, дигидронафталина, бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[3.3.1]нонана, трицикло[5.2.1.^2,6] декана.

Фенильная группа, входящая в состав заместителей R₁₁ и R₁₂, может быть незамещена, моно- или дизамещена алкилом с 1-7 атомами углерода, предпочтительно метилом, трифторметилом, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, предпочтительно метокси- или этоксигруппой, галогеном, или тризамещена алкилом с 1-7 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода или галогеном.

Согласно настоящему изобретению под галогеном понимают атом, выбираемый среди фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно он означает фтор или хлор.

Когда соединение согласно изобретению содержит асимметрический атом углерода или асимметрические атомы углерода, то оптические изомеры этого соединения являются составной частью изобретения.

Когда соединение согласно изобретению обладает стереоизомерией, например, типа аксиально-экваториальной или Z-E-изомерии, изобретение включает все стереоизомеры этого соединения.

Соли соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению представляют собой таковые с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществлять соответствующее разделение или соответствующую кристаллизацию соединений формулы (I), такими как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, как например, винная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота или камфосульфокислота, а также такими, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, п-толуолсульфонат.

Соли соединений формулы (I) представляют собой также соли с органическими или неорганическими основаниями, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, кальция, причем предпочтительны натриевые и калиевые соли, или с амином, таким как трометамол, или еще соли аргинина, лизина или любого физиологически приемлемого амина.

Функциональные группы, которые могут присутствовать в молекуле соединений формулы (I) и в промежуточных реакционных продуктах, могут быть защищены, либо постоянно, либо временно, защитными группами, которые обеспечивают направленный синтез целевых соединений.

Под временной защитой группой аминов, спиртов, фенолов, тиолов или карбоновых кислот понимают такие защитные группы, как описанные в книге "Защитные группы в органическом синтезе" Greene T.W. и Wuts P.G.M., изд. John Wiley et Sons, 1991 г., и в книге "Защитные группы", Kocienski P.J., изд. Georg Thieme, 1994 г.

Можно назвать, например, временные защитные группы бензиламинов, карбаматов (такие как трет.-бутоксикарбонильные группы, отщепляемые в кислой среде; бензилоксикарбонильные группы, отщепляемые путем гидрогенолиза), карбоновых кислот (образующие сложные алкиловые эфиры группы, такие как метил или этил, трет.-бутильные группы, гидролизуемые в основных или кислых средах, гидрогенолизуемые бензильные группы), спиртов или фенолов (такие как простые эфирные тетрагидропиранильные или метилоксиметильные или метилэтоксиметильные группы, трет.-бутильная и бензильная группы) и использовать общие, хорошо известные способы, описанные в книге "Защитные группы", указанной выше.

Согласно настоящему изобретению предпочтительны временные защитные группы, отщепляемые в кислой или нейтральной среде и путем гидрогенолиза.

Постоянными защитными группами являются такие, которые устойчивы в вышеуказанных условиях отщепления и которые могут присутствовать в целевых продуктах. Такими O-защитными группами или N-защитными группами являются алкил с 1-7 атомами углерода и фенил, причем N-защитные постоянные группы включают также алканоильные группы с 1-5 атомами углерода и ароильные группы, например, такую, как бензоил.

Соединения формулы (I) могут содержать группы, являющиеся предшественниками других функциональных групп, которые образуются в дальнейшем в процессе одной или нескольких других стадий.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которых различные полярные функциональные группы, особенно солеобразующие функциональные группы, которые улучшают растворимость и/или диспергируемость в воде, предпочтительно представлены группой -T-Z.

Соединения формулы (I), в которых заместитель R₁ находится в положении 5 индолин-2-она, и в которых R₂ означает водород, являются предпочтительными соединениями.

Также предпочтительны соединения формулы (I), в которых R₁ находится в положении 5 и означает атом хлора или этоксигруппу и R₂ означает водород.

Соединения формулы (I), в которых R₃ означает водород или метоксигруппу, и R₄ означает метоксигруппу, диэтилуреидогруппу, трет.-амилкарбамоил и трет. -бутилкарбамоил в положении 4 бензольного кольца, представляют собой предпочтительные соединения. Из этих соединений предпочтительны такие, в которых R₃ находится в положении 2.

Также предпочтительны соединения формулы (I), в которой Cy означает циклогексан и группа -O-T-Z находится в положении 4 вышеуказанного циклогексана по отношению к спироуглероду.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I.1): в которой R₁, R₃, R₄, W, T и Z имеют указанные для формулы (I) значения, и их соли, сольваты и гидраты.

В особенности предпочтительны соединения формулы (I.2): в которой R₁, R₃, R₄, T и Z имеют указанные для формулы (I) значения, и их соли, сольваты или гидраты.

Еще более особенно предпочтительны соединения формулы (I.3) в которой R₁, R₃ и R₄ имеют указанные для формулы (I) значения, T означает алкилен с 1-3 атомами углерода и Z означает аминогруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 2-(2-гидрокси)этилоксиэтиламиногруппу, морфолинил или карбоксильную группу, и их соли, сольваты или гидраты.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I.4): в которой R₁, T и Z имеют указанные для формулы (I) значения, и их соли, сольваты и гидраты.

Соединения формул (I. 1), (I. 2), (I.3) или (I.4), в которых Z имеет указанное для Za значение, и их соли также представляют собой предпочтительные соединения. То же самое относится к их сольватам и гидратам.

Особенно предпочтительны соединения формул (I.1), (I.2), (I.3) или (I. 4), в которых R₁ означает атом хлора или этоксигруппу, T означает алкилен с 1-3 атомами углерода, и Z означает аминогруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 2-(2-гидрокси)этилоксиэтиламиногруппу, морфолинил или карбоксильную группу.

Также предпочтительными являются соединения формул (I.1), (I.2) или (I. 3), в которых R₁ означает атом хлора или этоксигруппу; R₃ означает водород или метоксигруппу; R₄ означает метоксигруппу, диэтилуреидогруппу, трет.-амилкарбамоил и трет.-бутилкарбамоил.

Из этих соединений предпочтительны такие, в которых T означает алкилен с 1-3 атомами углерода и Z означает аминогруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 2-(2-гидрокси)этилоксиэтиламиногруппу, морфолинил или карбоксильную группу.

В высшей степени предпочтительны продукты формул (I), (I.1), (I.2), (I. 3) или (I.4), в которых Cy означает циклогексан, в которых группа -O-T-Z находится в положении 4 вышеуказанного циклогексана по отношению к спиро-углероду, особенно нижеуказанные соединения: 5-хлор-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолил-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-аминоэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензил]индолин-2-он; 5-этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-(4-карбоксиметилоксициклогексан)-1-(4-N-трет.-бутилкарбамоил-2-метоксибензолсульфонил)индолин-2- он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]-1-[4-(N-трет.-амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-карбоксиэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-1-[4-(N', N'-диэтилуреидо)-2-метоксибензолсульфонил] -3-спиро-[4-(2-диметиламиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-он 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(4-этоксипиперидино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-глициламиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(N, N-диметилглициламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-хлор-3-спиро-[4-(N-(3-диметиламинопропил)карбамоилметилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(-4-диметиламинобутиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2-гидроксиэтиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(-L--глутамиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(-L-пироглутамиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2-(2-гидроксиэтилокси)этиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он; также, как их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, особенно пригодные для использования в фармацевтических композициях.

Соединения согласно изобретению могут быть получены согласно приводимой Схемы 1.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению, отличающийся тем, что соединение формулы (IIB): где R₁, R₂, Cy, T и Z имеют указанные для формулы (I) значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (2) где W, R₃ и R₄ имеют указанные для формулы (I) значения и Hal означает атом галогена, в присутствии гидрида металла, как, например, гидрид натрия, или алкоголята щелочного металла, как, например, трет.-бутилат калия, при температурах в диапазоне от -40^oC до 25^oC, в безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединения формул (IIA) и (IIB) можно получать из соединений формулы (III) согласно следующей Схемы 2.

Соединения формулы (IIA) могут быть получены из индолин-2-она формулы (III) путем введения его во взаимодействие с бензолсульфонилгалогенидом, когда W означает группу -SO₂-, или с бензилгалогенидом, когда W означает группу -CH₂-, в безводном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, в присутствии гидрида металла, такого как гидрид натрия, или алкоголята щелочного металла, как например, трет.-бутилат калия, при температурах в диапазоне от -40^oC до 25^oC.

Соединения формулы (IIA) также можно получить из спиртов формулы (II'A) согласно общеизвестным способом. Можно указать, например, системы трифенилфосфин/тетрахлорид углерода, согласно Angew. Chem. Int. Ed., 14, 801 (1975), или трифенилфосфин/C (Hal)₄, где Hal означает галоген, в присутствии пиридина, согласно Carbohyd. Res., 61, 511 (1978), или путем взаимодействия с арил- или алкилсульфонилгалогенидом в присутствии основания в инертном растворителе. Группы X могут обмениваться: например, сульфонатную группу можно превращать в галогенид-группу, такую как иодид-группа, путем введения во взаимодействие с иодидом щелочного металла, таким как иодид натрия, согласно J.Chem.Soc., 326 (1949). Когда X означает галоген, то галогенид формулы (IIA) можно превращать в спирт формулы (II'A) путем замещения нитрат-ионом, который затем восстанавливают в присутствии металлического катализатора, такого как палладий-на-угле, по способу, описанному в J.Med.Chem., 38, 130-136 (1995).

Соединения формулы (II'A) также можно получать из соответствующих индолин-2-онов формулы (III') путем введения их во взаимодействие с реагентами формулы (2) в условиях, уже описанных для превращения соединений формулы (III) в соединения формулы (IIA). Спиртовую функцию соединения формулы (III') временно защищают [соединения формулы (III'P)], например, с помощью защитной группы, такой как метил или тетрагидропиранил, согласно европейскому патенту 636608.

Соединения формулы (IIB) могут быть получены из индолин-2-она формулы (III) путем замещения нуклеофильной группы X производным ZH(1), таким как, например, первичный или вторичный амин, в полярных растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температурах от 0^oC до 120^oC, в зависимости от природы нуклеофила и нуклеофуга.

Соединения формулы (IIB), в которых -TZ означает -T-COOH, получают из спирта формулы (III'), где T' означает группу T-CH₂-, путем окисления спирта формулы (III') в условиях, описанных для превращения соединения формулы (II'A) в соединение формулы (I).

Соединения формулы (III) являются принципиально новыми и составляют часть изобретения. Их можно получать согласно приводимой реакционной Схемы 3.

Таким образом, индолин-2-оны формулы (III) могут быть получены путем восстановления ацеталей формулы (IV) в мягких условиях, например, по способу, описанному в J.Org.Chem., 52, 2594-2596 (1987), путем воздействия боргидрида цинка в присутствии триметилсиланхлорида в простых эфирах или хлорированных растворителях, таких как, например, дихлорметан, или путем воздействия комплекса диметилсульфид.BH₃ в присутствии триметилсилилтрифлата в простых эфирах или в дихлорметане по способу, описанному в J.Org.Chem., 58, 6756-6765 (1993), или исходя из спиртов формулы (III'); в которой R₁, R₂, Cy и T имеют указанные для формулы (I) значения, по способам, указанным выше для превращения соединений формулы (II'A) в соединения формулы (IIA).

Ацетали формулы (IV) получают с помощью хорошо известных реакций, например, исходя из кетона формулы (V), путем введения его во взаимодействие со спиртом при использовании кислотного катализа в дегидратирующей среде. Можно осуществить азеотропную отгонку воды или работать в присутствии молекулярных сит согласно методике, описанной в Synthesis, 419 (1972).

Кетоны формулы (V) могут быть получены из соответствующих вторичных спиртов формулы (VI) согласно хорошо известным специалисту многочисленным способам, используя, например, окислители, такие как оксид хрома в уксуснокислой среде, или комплексы оксида хрома, такие как пиридинийхлорхромат в инертных растворителях, таких как этилацетат или дихлорметан, или путем гидролиза ацеталей формулы (IV').

Спирты формулы (VI) могут быть получены из соответствующих соединений, гидроксильная функция которых защищена, например, метоксиметильной или тетрагидропиранильной группой. Эти соединения описываются в европейском патенте 636608 или их получают подобным образом. Таким образом защищенные соединения формулы (XI): подвергают гидролизу с помощью хлороводорода в спирте, таком как метанол или этанол, или в простом эфире, таком как тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от -5^oC до 70^oC.

Соединения формулы (III') могут быть получены согласно приводимой Схемы 4.

Как и в случае получения соединений формулы (III) из ацеталей формулы (IV), соединения формулы (III') можно получать из циклического ацеталя формулы (IV'), такого как диоксолан, который, в свою очередь, получают из гидразида формулы (VII).

Галогенид формулы (III) можно также превращать в соединение формулы (III') согласно способам, уже указанным для превращения соединений формулы (IIA) в соединения формулы (II'A).

Наоборот, и как в случае способов, уже указанных для превращения соединений формулы (II'A) в соединения формулы (IIA), спирты формулы (III') также можно превращать в соединения формулы (III), в которых X означает нуклеофугную группу, такую как алкил или бензолсульфонатная группа, путем введения во взаимодействие с алкил- или фенилсульфонилгалогенидом в инертных растворителях в присутствии третичного амина или в пиридине.

Соединения формулы (III') могут быть превращены в соединения формулы (III'P), спиртовая функция которых защищена как указано выше. Соединения формулы (III'P) с помощью вышеописанных реакций также могут быть превращены в соединения формулы (IIA), в которых X означает временно защищенный спирт.

Соединения формулы (IV'), в которых T, по крайней мере, означает -CH₂CH₂-, могут быть получены из кетонов формулы (V) путем введения их во взаимодействие с диолом формулы HO-T-OH в условиях, указанных для превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (IV). Соединения формулы (IV') также могут быть получены непосредственно из соответствующих гидазидов формулы (VII) по реакции Брюннера, описанной Moore R.F. и др., J.Chem.Soc., 3475-3478 (1951), например, путем нагревания в растворителях, таких как хинолин, в присутствии оксида металла или оксида щелочноземельного металла, такого как оксид кальция. Можно также осуществлять нагревание в инертных растворителях, таких как тетралин, нафталин или 1,2,3,4-тетраметилбензол, согласно способу, описанному Wolff J. и др., Tetrahedron, 42, (15), 4267-4272 (1986), исходя из литиевой соли, предварительно получаемой в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре.

Эти фенилгидразидные производные формулы (VII) могут быть получены из фенилгидразинов формулы (IX), которые представляют собой известные или получаемые по известным способам соединения, и производных карбоновых кислот формулы (VIII), таких как сложные эфиры, хлорангидриды или смешанные ангидриды, которые получают путем реакции с алкилхлорформиатом, предпочтительно изобутилхлорформиатом, в присутствии основания, согласно хорошо известным специалисту классическим способам. Кислоты формулы (VIII) известны или их получают известными способами.

Альтернатива синтезу соединений формулы (I), в которых T означает -CH₂- и Z означает группу -COOZ₁, где Z₁ означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода или бензил, заключается в использовании спирта формулы (IIC): в которой R₁, R₂, R₃, R₄, W и Cy имеют указанные для формулы (I) значения, причем эти спирты представляют собой известные или получаемые согласно европейскому патенту 636609 продукты, которые алкилируют с помощью эффективного алкилирующего средства, такого как трифторметансульфонат формулы: CF₃SO₂O-CH₂-COOAlk (3), получаемый in situ путем взаимодействия трифлата серебра с соответствующим галогенированным производным, в котором Alk означает алкил с 1-4 атомами углерода, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или тетрахлорид углерода, в присутствии основания, такого как 2,6-ди-трет.-бутилпиридин, согласно способу, описанному для получения алкилтрифторметансульфонатов в Carbohydrate Research, 44, с. 5-7 (1975).

Таким образом полученный сложный эфир может быть подвергнут реакции обмена или расщепления в уже указанных общих условиях.

Спирты формулы (IIC) могут быть получены согласно следующей Схеме 5.

Спирты формулы (IIC) могут быть получены из защищенных соединений формулы (X) путем удаления защитных групп в тех же условиях, что и в случае превращения соединений формулы (XI) в соединения формулы (VI).

Соединения формулы (X) получают из соединений формулы (XI) по способу, описанному в европейском патенте 636608, путем введения их во взаимодействие с галогенидами формулы (2) в условиях, уже описанных для превращения соединений формулы (IIB) в соединения формулы (I) и соединений формулы (III) в соединения формулы (IIA).

Соединение формулы (I) также можно превращать в другое соединение формулы (I), содержащее полифункциональный остаток, такой, какой указан для Z, в особенности -NR₁₁COR₁₂ или -CONR₁₁R₁₂, следуя известным способам синтеза пептидов, описанным, например, в руководстве Bodansky М. "Принципы синтеза пептидов", второе издание, 1993 г; и в книге Bodansky М. "Химия пептидов", изд. Springer, причем эти способы позволяют избегать рацемизации асимметрических центров, которые могут быть в аминокислотах.

Реагенты ZH формулы (I) являются продажными или их получают известными способами.

Производные формулы (2): также получают известными способами. В особенности бензолсульфонилгалогениды, в которых W означает -SO₂- и R₃ и R₄ имеют указанные выше для формулы (I) значения, получают известными способами. Так, например, 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид получают по способу Sukenik C.N. и др., J. Am. Chem.Soc., 99, 851-858 (1977). Вообще, бензолсульфонилгалогениды, замещенные диметиламиногруппой, известны или их получают известными способами; 4-бензилоксибензолсульфонилхлорид получают согласно европейскому патенту 229566.

Алкоксибензолсульфонилхлорид получают из алкоксибензолсульфоната натрия, который в свою очередь получают путем воздействия алкилгалогенида на гидроксибензолсульфонат натрия.

Бензолсульфонилгалогениды получают согласно Col. Czechoslov.Chem.Commun. , 49, 1184 (1984), исходя из производных анилина, замещенных одной и той же группой, причем вышеуказанные производные анилина, в свою очередь, получают из соответствующих нитропроизводных.

Бензолсульфонилгалогенид формулы (2), где заместитель в положении 4 означает группу -NHCON(CH₂CH₃)₂, может быть получен путем воздействия хлорсульфоновой кислоты на N',N'-диэтил-N-фенилмочевину, которую, в свою очередь, получают путем взаимодействия анилина с диэтилкарбамоилхлоридом.

В случае, где R₃ и R₄ обозначают N-замещенный карбамоил, можно конденсировать соединение формулы (2), в котором R₃ является предшественником карбоновой кислоты, таким как N-бензилкарбамоил, удалять защитную группу путем гидрогенолиза, затем конденсировать с желательным амином, или получать непосредственно соединение формулы (2), в котором R₃ имеет целевое значение. Обычно исходят из корректно выбранных анилинов, которые в свою очередь получают путем восстановления соответствующих нитропроизводных.

Анилины диазотируют в классических условиях с помощью азотистой кислоты и вводят во взаимодействие с SO₂ в присутствии хлорида двухвалентной меди, согласно способу, описанному в J.Heterocyctic Chem., 23, 1253 (1986).

Бензолгалогениды, в которых W означает -CH₂-, известны или их получают известными способами. Например, можно указать J.V.Rajanbabu, J.Org. Chem., 51, 1704-1712 (1986) и публикации, цитированные в европейском патенте 636609.

Вообще галогенметилбензольные производные могут быть получены путем воздействия N-галогенсукцинимидов на соответствующие метилбензольные производные и согласно европейскому патенту 229566.

Реакцию проводят в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, в присутствии дибензоилпероксида. Галогенметилбензольное производное также можно получать из соответствующего гидроксиметилбензольного производного путем воздействия трибромида фосфора в простом эфире или путем воздействия тионилхлорида.

Соединения формулы (3) получают из алкилиодацетата и соли трифторметансульфокислоты, такой как соль серебра, согласно Chem.Reviews, 77 (1977).

Четвертичные аммониевые производные, N-оксидные производные, S-оксидные производные и сульфоны соединений формулы (I) составляют часть изобретения и их получают классическим путем, соответственно, путем взаимодействия с алкилгалогенидом, окисления пероксидом водорода или надкислотой, такой как надуксусная кислота или м-хлорнадбензойная кислота, в инертных растворителях.

Соединения формулы (I) могут содержать аминогруппы или кислотные группы, которые могут быть превращены в амидные функции путем взаимодействия, соответственно, с производными кислот или амидов, которые могут включать асимметрические атомы углерода. Тогда используют не вызывающие рацемизации реакции сочетания, хорошо известные специалисту, особенно в синтезе пептидов, и сведения на этот счет можно получить в следующих литературных источниках: Wunsch E., "Методы органической химии (синтез пептидов)", 15, том 1+2, изд. Thieme, Штутгарт, 1974 г., или Jones J.H., "Пептиды", 1, 65-104, Gross Е., Meienhofer J. , Academic Press, 1979 г., или М. Bodansky "Принципы синтеза пептидов и химия пептидов", изд. Springer, 1993 г.

Соединения вышеприведенной формулы (I) также включают такие, в которых один или несколько атомов водорода, углерода или галогена, особенно хлора или фтора, заменены радиоактивным изотопом, например, тритием или углеродом-14. Такие маркированные (меченые) соединения пригодны в качестве лигандов рецепторов для научно-исследовательских работ в отношении метаболизма или фармакокинетики, а также в биохимических испытаниях.

Сродство соединений согласно изобретению к рецепторам V₁ вазопрессина определяют in vitro, используя способ, описанный Lynch C.J. и др., J.Biol. Chem. , 260 (5), 2844-2851 (1985). Этот способ состоит в изучении вытеснения меченого тритием вазопрессина, фиксированного в сайтах V₁ мембран печени крысы.

Точно также, сродство соединений формулы (I) согласно изобретению к рецепторам окситоцина определяют in vitro по вытеснению мечено