Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным пиперидина ф-лы (I), где R¹ - арил, гетероциклил, R² - фенил, нафтил, аценафтил, циклогексил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксопиридинил, диазинил, триазолил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пирролил или фурил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, циано, CF₃, алкилом, R³-H, гидрокси, алкокси, алкенилокси, R⁴-Н, алкил, алкенил, алкокси, бензил, оксо, Q - этилен или отсутствует, Х - связь, кислород, сера, W - кислород или сера, Z - алкилен, алкенилен, -О, -S; n = 1, m = 0 или 1. Соединения формулы (I) обладают ингибирующей по отношению к ренину активностью и могут найти применение в медицине. Описываются промежуточные соединения ф-лы (II, где R¹ обозначает защитную группу, а остальные символы имеют значения, указанные для соединений ф-лы (I). 5 н.п. ф-лы, 19 з.п. ф-лы. 1 табл.

Изобретение относится к новым производным пиперидина, их получению и применению в качестве лекарственных средств. Изобретение относится прежде всего к новым производным пиперидина общей формулы I

где R¹ означает арил или гетероциклил;

R² означает фенил, нафтил, аценафтил, циклогексил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксопиридинил, диазинил, триазолил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пирролил или фурил, каковые радикалы могут быть замещены 1-3 галогенами, гидроксигруппой, цианогруппой, трифторметилом, (низш. )алкилом, галоген-(низш.)алкилом, гидрокси-(низш.)алкилом, (низш.)алкокси-(низш. )алкилом, циано-(низш. )алкилом, карбокси-(низш. )алкилом, (низш. )алканоилокси-(низш. )алкилом, (низш. )алкоксикарбонилокси-(низш. )алкилом, (низш.)алкоксикарбонилом или (низш.)алкоксигруппами или (низш. )алкилендиоксигруппой и/или остатком L¹-T¹-L²T²-L³- T³-L⁴-T⁴-L⁵-U; L¹, L², L³, L⁴ и L⁵ независимо друг от друга представляют собой связь,

C_1-8алкилен, C_2-8алкенилен или C_2-8алкинилен или отсутствуют;

Т¹, Т², Т³ и Т⁴ независимо друг от друга представляют собой

(а) связь или отсутствуют или представляют собой одну из групп

(б) -CH(OH)-

(в) -CH(OR⁶)-

(г) -CH(NR⁵R⁶)-

(д) -CO-

(е) -CR⁷R⁸-

(ж) -O- или -NR⁶-

(з) -S(O)_0-2-

(и) -SO₂NR⁶-

(к) -NR⁶SO₂-

(л) -CONR⁶-

(м) -NR⁶CO-

(н) -O-CO-

(o) -CO-O-

(п) -O-CO-O-

(р) -O-CO-NR⁶-

(с) -N(R⁶)-CO-N(R⁶)-

(т) - N(R⁶)-CO-О-,

причем отходящие от (б), (г), (д) и (ж)-(т) связи ведут к C-атому смежной группы и этот C-атом является насыщенным, если связь отходит от гетероатома, и причем присутствуют не более двух групп (б)-(е), трех групп (ж)-(з) и одной группы (и)-(т);

R³ означает водород, гидрокси, (низш.)алкокси или (низш.)алкенилокси;

R⁴ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси, гидрокси-(низш. )алкил, (низш. )алкокси-(низш. )алкил, бензил, оксо или группу R^4a-Z¹-X¹-, где

R^4a представляет собой

(а) Н-

(б) (низш.)алкил-

(в) (низш.)алкенил-

(г) гидрокси-(низш.)алкил-

(д) полигидрокси-(низш.)алкил-

(е) (низш.)алкил-O-(низш.)алкил-

(ж) арил-

(з) гетероциклил-

(и) арилалкил-

(к) гетероциклилалкил-

(л) арилоксиалкил-

(м) гетероциклилоксиалкил-

(н) (R⁵,R⁶)-N-(CH₂)_1-3-

(о) (R⁵R⁶)-N-

(п) (низш.)алкил- S(O)_0-2-

(р) арил-S(O)_0-2-

(с) гетероциклил-S(O)_0-2-

(т) HO-SO₃-, соответственно ее соли

(у) H₂N-C(NH)-NH-

(ф) NC-,

а отходящие от (о)-(ф) связи ведут к C-атому смежной группы и этот C-атом является насыщенным, если связь отходит от гетероатома;

Z¹ представляет собой

(а) связь, отсутствует или представляет собой одну из групп

(б) (низш.)алкилен-

(в) (низш.)алкенилен-

(г) -О-, - N(R¹¹)-, -S(O)_0-2-

(д) -CO-

(e) -O-CO-

(ж) -O-CO-O-

(з) -O-CO-N(R¹¹)-

(и) -N(R¹¹)-CO-O-

(к) -CO-N(R¹¹)-

(л) -N(R¹¹)-CO-

(м) -N(R¹¹)-CO-N(R¹¹)-

(н) -CH(OR⁹)-,

а отходящие от (г) и (е)-(н) связи ведут к C-атому смежной группы и этот C-атом является насыщенным, если связь отходит от гетероатома;

X¹ представляет собой

(а) связь, отсутствует или представляет собой одну из групп

(б) -O-

(в) -N(R¹¹)-

(г) -S(O)_0-2-

(д) -(CH₂)_1-3,

или R³ и R⁴ оба вместе представляют собой связь;

R⁵ и R⁶ означают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, арил-(низш. )алкил или ацил или вместе с N-атомом, с которым они связаны, представляют собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный N-, О- либо S-атом или -SO- либо -SO₂-группу, причем дополнительный N-атом необязательно может быть замещен (низш.)алкильными остатками;

R⁷ и R⁸ вместе с C-атомом, с которым они связаны, представляют собой 3-7-членное кольцо, которое может содержать один или два -О- либо -S- атома или -SO- либо -SO₂- группы;

R⁹ означает водород, (низш.)алкил, ацил или арилалкил;

R¹⁰ означает карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, алкил или водород;

R¹¹ означает водород или (низш.)алкил;

U означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, циано, необязательно замещенный циклоалкил, арил или гетероциклил;

Q означает этилен или отсутствует;

X представляет собой связь, кислород, серу или группу -CH-R¹¹, -CHOR⁹-, -О-CO, -CO- или C = NOR¹⁰, причем отходящая от атома кислорода или серы связь ведет к насыщенному C-атому группы Z либо к R¹;

W означает кислород или серу;

Z означает (низш.)алкилен, (низш.)алкенилен, гидрокси-(низш.)алкилиден, -О-, -S-, -О-алк-, -S-алк-, -алк-О- или алк-S-, где алк обозначает (низш. )алкилен, и причем

а) если Z означает -О- или -S, X представляет собой -CH-R¹¹- и либо R² содержит заместитель L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴- T⁴-L⁵-U, либо R⁴ представляет собой указанный выше заместитель, отличный от водорода,

б) если Z означает -О-алк- или -S-алк-, X представляет собой -CH-R¹¹,

в) если X означает связь, Z представляет собой (низш.)алкенилен, -алк-О- или -алк-S-;

n означает 1, или, если X представляет собой -О-CO-, означает 0 или 1;

m означает 0 или 1,

и к фармацевтически применимым солям соединений I, за исключением соединения 4-(4-фторфенил)-3-(3,4- метилендиоксибензилокси) пиперидин и его гидрохлорида.

В контексте настоящего описания понятие "низший", соответственно сокращение "низш. ", обозначает группы с 1-6, предпочтительно 1-4 C-атомами. Примерами (низш. )алкильных и алкоксильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, соответственно метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. (Низш.)алкилендиоксиостатками являются предпочтительно метилендиокси, этилендиокси и пропилендиокси. В качестве примеров (низш. )алконоильных остатков можно назвать ацетил, пропионил и бутирил. Циклоалкил представляет собой насыщенные, циклические углеводородные остатки с 3-6 атомами углерода, т.е. циклопропил, цикло-бутил, циклопентил и циклогексил. C_1-8алкиленовыми остатками являются, например, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, тетра-, пента- и гексаметилен; C_2-8алкенильными остатками являются, например, винилен и пропенилен; C_2-8алкинильными остатками являются, например, этинилен; ацильные остатки представляют собой алканоильные остатки, предпочтительно (низш.)алканоильные остатки, или ароильные остатки, такие как бензоил. Арил представляет собой одно- либо многоядерные ароматические остатки, которые могут быть одно- либо многократно замещены, такие, например, как фенил, замещенный фенил, нафтил, замещенный нафтил, тетрагидронафтил или замещенный тетрагидронафтил. Примерами заместителей в таких арильных остатках являются (низш.)алкил, трифторметил, нитро, амино, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилкарбонилокси, гидрокси, галоген, циано, карбамоил и (низш.)алкилендиокси, а также необязательно замещенный галогеном, (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или дигидрокси-(низш. )алкиламинокарбонилом фенил, фенокси, фенилтио, фенил-(низш. )алкил или фенил-(низш.)алкокси. В качестве примеров других заместителей в арильных остатках можно назвать (низш.)алкоксикарбонилфенил, гидрокси-(низш. )алкилфенил, бензилокси, пиридилкарбониламино-(низш.)алкил, (низш. )алкенилокси, (низш. )алкокси-(низш. )алкокси, метоксибензилокси, гидроксибензилокси, фенэтилокси, метилендиоксибензилокси, диоксоланил-(низш. )алкокси, циклопропил-(низш. )алкокси, гидрокси-(низш.)алкокси, карбамоилокси-(низш.)алкокси, пиридилкарбамоилокси-(низш.)алкокси, бензилокси-(низш. )алкокси, а также необязательно замещенный галогеном, (низш.)алкилом, (низш. )алкоксигруппой или дигидрокси-(низш.)алкиламинокарбонилом пиридил, пиридилокси, пиридилтио, пиридиламино, пиридил-(низш. )алкил, пиридил-(низш. )алкокси, пиримидинил, пиримидинилокси, пиримидинилтио, пиримидиниламино, пиримидинил-(низш. )алкил, пиримидинил-(низш.)алкокси, тиенил, тиенил-(низш. )алкил, тиенил-(низш. )алкокси, фурил, фурил-(низш. )алкил, фурил-(низш. )алкокси.

Понятие гетероциклил обозначает моно- либо бициклические, насыщенные и ненасыщенные гетероциклические остатки с 1-4 атомами азота и/или 1-2 атомами серы либо кислорода, которые одно- либо многократно могут быть замещены прежде всего (в случае ненасыщенных гетероциклильных остатков) алкилом, гидроксигруппой, алкоксигруппой, нитрогруппой или галогеном либо заместителями, указанными выше для арильных остатков, или (в случае насыщенных гетероциклильных остатков) алкилом или алкоксигруппой. Примерами гетероциклильных остатков являются пиридил, тиенил, пиразинил, триазолил, имидазолил, бензтиазолил, фурил, пиримидинил, морфолинил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, изохинолил, бензо[b] тиенил, изобензофуранил, бензимидазолил, 2-оксобензимидазолил или тиазолил. Примерами замещенных гетероциклильных остатков являются нитробензтиазолил, фенилтетразолил, фенилоксадиазолил, тиенилоксадиазолил, фуранилоксадиазолил, бензилоксадиазолил, фенилоксазолил. В качестве примеров насыщенных гетероциклильных остатков можно назвать диоксоланил, диоксанил, дитиоланил, дитианил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-гидроксиметилпирролидинил, З-гидроксипирролидинил, 3,4-дигидроксипирролидинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-оксопиперидинил, 3,5-диметилморфолинил, 4,4-диоксотиоморфолинил, 4-оксотиоморфолинил, 2,6-диметилморфолинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксо[1,3]оксазинил, 2-оксотетрагидропиримидинил и т.п.

В случае R¹, R^4a и R⁹ арильные, ароильные и гетероциклильные остатки дополнительно могут быть замещены еще и гетероциклилалкилом, гетероциклилалкоксигруппой, гетероциклилалкоксиалкилом, такими, например, как пиперидиноалкил, пиперидиноалкокси, пиперидиноалкоксиалкил, морфолиноалкил, морфолиноалкокси, морфолиноалкоксиалкил, пиперазиноалкил, пиперазиноалкокси, пиперазиноалкоксиалкил или N-метилпиперазиноалкил, N-метилпиперазиноалкокси, N-метилпиперазиноалкоксиалкил, а также алкиламиноалкилом, алкиламиноалкоксигруппой, алкиламиноалкоксиалкилом, моно- и полигидроксиалкилом, -алкоксигруппой, -алкоксиалкилом и -алкоксиалкоксигруппой, карбамоилалкилоксигруппой, (низш. )алкоксигруппой, амино-(низш.)алкоксигруппой, гидрокси-(низш. )алкоксигруппой или же остатком -O-CH₂CH(OH)CH₂NR^x, где NR^x представляет собой моно- либо ди(низш.)алкиламинный, пиперидиновый, морфолиновый, пиперазиновый или N-метилпиперазиновый остаток.

Примерами представленных NR⁵R⁶ 5- и 6-членных гетероциклических колец являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-гидроксиметилпирролидинил, 3-гидроксипирролидинил, 3,4-дигидроксипирролидинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-оксопиперидинил, 3,5-диметилморфолинил, 4,4-диоксотиоморфолинил, 4-оксотиоморфолинил, 2,6-диметилморфолинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксо[1,3]оксазинил, 2-оксотетрагидропиримидинил и т.п. Примерами представленных CR⁷R⁸ 3-7-членных колец являются циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,3-дитиоланил и 1,3-дитианил.

Понятие полигидроксиалкил обозначает C₁-C₇алкильные остатки, которые могут быть замещены 2-6 гидроксигруппами, такими, например, как глицерил, арабитил, сорбитил и т.д.

Соединения формулы I имеют по крайней мере два асимметричных атома углерода и могут быть представлены поэтому в виде оптически чистых диастереомеров, смесей диастереомеров, диастереомерных рацематов, смесей диастереомерных рацематов или в виде мезосоединений. Изобретение включает все эти формы. Смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы или смеси диастереомерных рацематов могут разделяться с помощью обычных методов, например посредством хроматографии на колонке, тонкослойной хроматографии, ЖХВР и т.п.

Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются таковые общей формулы

где R¹-R⁴, Q, W, X и Z, n и m имеют значения, указанные выше.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает соединения формулы

где R¹ означает арил или гетероциклил;

R² означает фенил, циклогексил, замещенный галогеном, гидроксигруппой, цианогруппой, трифторметилом, (низш.)алкилом, галоген-(низш.)алкилом, гидрокси-(низш. )алкилом, (низш.)алкокси-(низш.)алкилом, циано-(низш.)алкилом, карбокси-(низш. )алкилом, (низш. )алканоилокси-(низш. )алкилом, (низш. )алкоксикарбонилокси-(низш. )алкилом, (низш. )алкоксикарбонилом, (низш. )алкоксигруппой, (низш. )алкилендиоксигруппой либо остатком L¹-T¹-L²-T²-L³- T³-L⁴-T⁴-L⁵-U фенил или циклогексил; или нафтил либо аценафтил;

L¹, L², L³, L⁴ и L⁵ независимо друг от друга представляют собой связь, C_1-8алкилен, C_2-8алкенилен или C_2-8алкинилен либо отсутствуют;

Т¹, Т², Т³ и Т⁴ независимо друг от друга представляют собой

(а) связь либо отсутствуют или представляют собой одну из групп

(б) -CH(ОН)-

(в) -CH(OR⁶)-

(г) -CH(NR⁵R⁶)-

(д) -CO-

(е) -CR⁷R⁸-

(ж) -O- или -NR⁶-

(з) -S(O)_0-2-

(и) -SO₂NR⁶-

(к) -NR⁶SO₂-

(л) -CONR⁶-

(м) -NR⁶CO-

(н) -O-CO-

(o) -CO-O-

(п) -O-CO-O-

(p) -C-CO-NR⁶-,

причем отходящие от (б), (г), (д) и (ж)-(p) связи ведут к C-атому смежной группы и этот C-атом является насыщенным, если связь отходит от гетероатома, и причем присутствуют не более двух групп (б)-(е), трех групп (ж)-(з) и одной группы (и)-(p);

R³ означает водород, гидрокси, (низш.)алкокси или (низш.)алкенилокси;

R⁴ означает водород, (низш. )алкил, (низш. )алкенил, (низш.)алкокси, гидрокси-(низш.)алкил, (низш.)алкокси-(низш.)алкил или бензил;

R⁵ и R⁶ означают водород, (низш.)алкил или ацил или вместе с N-атомом, с которым они связаны, представляют собой 5- либо 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный N-, О- или S-атом;

R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3-7-членное кольцо, которое может содержать один либо два атома кислорода или серы;

U означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, циано, арил или гетероциклил;

Q означает этилен или отсутствует;

X означает кислород, серу или группу -CH₂-, -CHOR⁹- или -OCO-, a R⁹ означает водород, (низш.)алкил, ацил или арилалкил;

W отсутствует либо может означать кислород или серу, если R³ является водородом;

Z означает (низш.)алкилен или отсутствует;

и фармацевтически применимые соли указанных соединений за исключением соединения 4-(4-фторфенил)-3-(3,4-метилендиоксибензилокси)пиперидин и его гидрохлорида.

К предпочтительным относятся далее соединения формул I и IA, в которых W отсутствует, и таковые, в которых Q отсутствует. X означает предпочтительно кислород, серу или -CO-; Z означает предпочтительно метилен.

Предпочтительными остатками R¹ являются фенил, замещенный (низш. )алкилом, (низш. )алкенилом, (низш.)алкоксигруппой, (низш.)алкилтиогруппой, галогеном, гидроксигруппой, гидрокси-(низш.)алкоксигруппой, (низш.)алкокси- (низш. )алкоксигруппой, (низш. )алкилсульфинилом, (низш.)алкилсульфонилом, цианогруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, карбоксигруппой, циклобутилметокси-(низш. )алкилом, (низш. )алкилендиоксигруппой, фенилом, феноксигруппой, (низш. )алкоксикарбонилфенилом, гидрокси-(низш. )алкилфенилом, 2,3-дигидроксипропиламинокарбонилфенилом, бензилоксигруппой, бензоилом, пиридил-(низш. )алкокси-(низш. )алкилом или никотиноиламино-(низш.)алкилом фенил.

Другими предпочтительными остатками R¹ являются нафтил, замещенный гидроксигруппой, оксогруппой, (низш.)алкоксигруппой, (низш. )алкенилоксигруппой, (низш. )алкокси-(низш. )алкоксигруппой, ди-(низш. )алкиламиногруппой, 2,3-дигидроксипропоксигруппой, 2,3-дигидроксипропокси-(низш.)алкоксигруппой, 2,3-диметоксипропоксигруппой, (низш. )алкоксикарбонил(низш.)алкоксигруппой, карбамоил-(низш.)алкоксигруппой, метоксибензилоксигруппой, гидроксибензилоксигруппой, фенэтилоксигруппой, метилендиоксибензилоксигруппой, диоксоланил-(низш. )алкоксигруппой, циклопропил-(низш. )алкоксигруппой, гидрокси-(низш.)алкоксигруппой, карбамоилокси-(низш.)алкоксигруппой, пиридилкарбамоилокси-(низш.)алкоксигруппой, морфолино-(низш.)алкоксигруппой, 3-морфолино-2-гидроксипропоксигруппой, N-метилпиразино-N-(низш.)алкоксигруппой, бензоилокси-(низш.)алкоксигруппой или пиколилоксигруппой нафтил; тетрагидронафтил либо замещенный метилом тетрагидронафтил, или инданил.

Также предпочтительны следующие остатки R¹: пиридил, бензимидазолил, ди-(низш.)алкоксипиримидинил или 2- и 5-бензо[b]тиенил, 6- и 7-хинолил, 6- и 7-изохинолил, 6- и 7-тетрагидрохинолил, 6- и 7-тетрагидроизохинолинил, 6-хиноксалинил, 6- и 7-хиназолинил, а также замещенные гидроксигруппой, оксогруппой, (низш. )алкоксигруппой, (низш.)алкенилоксигруппой, (низш.)алкокси-(низш. )алкоксигруппой, ди-(низш.)алкиламиногруппой, 2,3-дигидроксипропоксигруппой, 2,3-дигидроксипропокси-(низш. )алкоксигруппой, 2,3-диметоксипропоксигруппой, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкоксигруппой, карбамоил-(низш. )алкоксигруппой, метоксибензилоксигруппой, гидроксибензилоксигруппой, фенэтилоксигруппой, метилендиоксибензилоксигруппой, диоксоланил-(низш. )алкоксигруппой, циклопропил-(низш. )алкоксигруппой, гидрокси-(низш. )алкоксигруппой, карбамоилокси-(низш. )алкоксигруппой, пиридилкарбамоилокси-(низш.)алкоксигруппой, морфолино-(низш.)алкоксигруппой, 3-морфолино-2-гидроксипропоксигруппой, N-метилпиперазино-N- (низш.)алкоксигруппой, бензоилокси-(низш.)алкоксигруппой или пиколилоксигруппой 6- и 7-хинолил, 6- и 7-изохинолил, 6- и 7- тетрагидрохинолил, 6- и 7-тетрагидроизохинолинил, 6-хиноксалинил или 6- и 7-хиназолинил.

Предпочтительными остатками R² являются фенил, замещенный галогеном, гидроксигруппой, цианогруппой, трифторметилом, (низш.)алкилом, галоген-(низш. )алкилом, гидрокси-(низш. )алкилом, (низш.)алкокси-(низш.)алкилом, циано-(низш.)алкилом, карбокси-(низш.)алкилом, (низш.)алканоилокси-(низш.)алкилом, (низш. )алкоксикарбонилокси-(низш.)алкилом, (низш.)алкоксикарбонилом, (низш. )алкоксигруппой или (низш.)алкилендиоксигруппой фенил.

Также к предпочтительным относятся следующие остатки R²: замещенный остатком L¹-T¹-L²-T²-L³-T³-L⁴- T⁴-L⁵-U фенил, где L¹ и L² предпочтительно отсутствуют или означают C_1-8алкилен, a L³ отсутствует и U означает водород, (низш. )алкил, цикло-(низш.)алкил, фенил, замещенный (низш.)алкилом, (низш. )алкоксигруппой, (низш. ) алкилтиогруппой, (низш.) алкилсульфинилом, (низш. )алкилендиоксигруппой, галогеном, бензоил-(низш. )алкилом, галоген-(низш. )алкилом, (низш.)алканоилоксигруппой или гидроксигруппой фенил; или нафтил; или пиридил, тиенил, пиразинил, триазолил, имидазолил, фенилоксадиазолил, тиенилоксадиазолил, фурилоксадиазолил, фенилоксазолил, бензтиазолил, фурил, пиримидинил, нитробензтиазолил, фенилтетразолил или морфолинил.

Для групп Т¹-Т⁴ предпочтительны значения групп (а)-(в), (д)- (з), (н) и (о).

Примерами особенно предпочтительных остатков R² являются фенил или фенил, замещенный 2-бензотиазолилтио-(низш. )алкилом, 2-бензилокси-3-метоксипропоксигруппой, 2-бензоилокси-3-метоксипропоксигруппой, 2,3-дигидроксипропоксигруппой, 2-гидрокси-3-бензиламинопропоксигруппой, 2-гидрокси-3-феноксипропоксигруппой, 2-гидрокси-3-фенилтиопропоксигруппой, 2-метокси-3-феноксипропоксигруппой, 2-метокси-3-бензилоксипропоксигруппой, 2-метил-3-фторфенилбутирилокси-(низш. )алкоксигруппой, 2-(низш.)алкенилокси-4-фенилбутилом, 3,4,5-триметоксифенилоксадиазолил-(низш.)алкоксигруппой, 6-нитро-2-бензотиазолилтио-(низш. )алкилом, бензамидо-(низш.)алкоксигруппой, бензамидо-(низш. )алкилом, бензоил-(низш.)алкоксигруппой и ее кеталями, бензоил-(низш. )алкилом и его кеталями, бензоил-(низш.)алкиламинокарбонил-(низш. )алкилом, бензоил-(низш. ) алкоксикарбонил-(низш. )алкилом, бензоил-(низш. )алкиламинокарбонилом, бензоилоксигруппой, бензоилокси-(низш. )алкилбензоилокси-(низш. )алкоксигруппой, бензоилокси-(низш.)алкоксигруппой, бензоилокси-(низш. )алкилом, бензтиазолилтио-(низш.)алкоксигруппой, бензтиазолилтио-(низш. )алкилом, бензилкарбамоил-(низш.)алкоксигруппой, бензилокси-(низш.)алкилкарбонилокси-(низш.)алкилом, бензилокси-(низш. )алкоксигруппой, бензилтио-(низш. )алкоксигруппой, карбамоилокси-(низш. )алкоксигруппой, карбамоилокси-(низш.)алкилом, карбокси-(низш. )алкоксигруппой, карбокси-(низш. )алкилом, цианогруппой, циано-(низш. )алкоксигруппой, циано-(низш. )алкилом, цианофенил-(низш.)алкоксигруппой, циклогексилкарбонилокси-(низш. )алкилом, циклопропилкарбонилокси-(низш. )алкилом, циклопропилоксибензилокси-(низш. )алкоксигруппой, диоксоланил-(низш. )алкоксигруппой, фурилоксадиазолил-(низш. )алкоксигруппой, фуроилокси-(низш. )алкоксигруппой, галогенфенокси-(низш. )алкилом, галогенбензоил-(низш. )алкоксигруппой, галогенбензоилокси-(низш.)алкилом, галогенбензоилокси-(низш.)алкокси группой, галогенбензилокси-(низш.)алкоксигруппой, галогеном, галоген-(низш. )алкилом, галогенфеноксигруппой, галогенфенилоксадиазолил-(низш. )алкоксигруппой, гидроксигруппой, гидроксибензоилокси-(низш. )алкилом, гидроксибензилокси-(низш.)алкоксигруппой, гидрокси-(низш.)алкокси группой, гидрокси-(низш. )алкилом, имидазолилкарбонилокси-(низш. )алкилом, метоксибензоил-(низш.)алкилом, метоксибензилокси-(низш.)алкоксигруппой, метилендиоксибензоил-(низш. )алкоксигруппой, морфолино-(низш. )алкоксигруппой, морфолинокарбонилокси-(низш. )алкоксигруппой, морфолинокарбонилокси-(низш. )алкилом, N-метиламинофенилкарбонилокси-(низш. )алкилом, N-метилбензиламино-(низш.)алкоксигруппой, N-метилпирролилкарбонилокси- (низш. )алкоксигруппой, N-(низш. )алкилбензамидо-(низш. )алкилом, нафтил-(низш. )алкоксигруппой, никотиноилокси-(низш.)алкоксигруппой, никотиноилокси-(низш. )алкилом, (низш. )алканоилбензоилокси-(низш.)алкилом, (низш.)алканоилокси-(низш.)алкоксигруппой, (низш.)алканоилокси-(низш.)алкилом, (низш. )алкенилбензилокси(низш. )алкоксигруппой, (низш.)алкенилоксигруппой, (низш. )алкенилоксибензилокси(низш. )алкокси группой, (низш.)алкоксигруппой, (низш. )алкоксибензоилокси-(низш. )алкилом, (низш. )алкоксикарбонилом, (низш. )алкокси(низш. )алкилом, (низш. )алкоксибензоиламино-(низш.)алкилом, (низш. )алкоксибензилкарбонилокси-(низш. )алкилом, (низш.)алкоксибензилокси-(низш. )алкоксигруппой, (низш. )алкоксибензилтио-(низш. )алкоксигруппой, (низш. )алкоксикарбонилом, (низш. )алкоксикарбонил-(низш. )алкоксигруппой, (низш. )алкоксикарбонил-(низш. )алкилом, (низш. )алкоксифенилоксадиазолил-(низш. )алкоксигруппой, (низш.)алкилом, (низш.)алкилбензилокси-(низш. )алкоксигруппой, (низш.)алкилендиоксигруппой, (низш. )алкилендиоксибензилокси-(низш.)алкоксигруппой, (низш. )алкилсульфонилбензоил-(низш. )алкоксигруппой, (низш.)алкилтиобензоилокси-(низш.)алкоксигруппой, (низш.)алкилтиобензилокси-(низш.)алкоксигруппой, бензоилоксибензил-(низш.)алкокси группой, гидроксибензил-(низш.)алкоксигруппой, (низш.)алкоксибензил-(низш.)алкоксигруппой, (низш. )алкоксибензилкарбонилоксиалкоксигруппой, феноксибензилокси-(низш. )алкоксигруппой, феноксикарбонил-(низш.)алкилом, фенокси-(низш. )алкенилоксигруппой, фенокси-(низш. )алкинилоксигруппой, фенил-(низш. )алканоиламино-(низш.)алкилом, фенил-(низш.)алкенилоксигруппой, фенил-(низш. )алкоксигруппой, фенокси-(низш.)алкилом, фенил- (низш.)алкиламинокарбонилом, фенокси-(низш.)алкилкарбонил-(низш.)алкоксигруппой, фенил-(низш. )алкиламинокарбонил-(низш.)алкилом, фениламинокарбонилокси-(низш. )алкоксигруппой, фениламинокарбонилокси-(низш.)алкилом, фенилгидрокси-(низш. )алкилом, фенилоксадиазолил-(низш.)алкоксигруппой, фенилоксадиазолил-(низш. )алкилом, фенилоксазолил-(низш.)алкоксигруппой, фенилокси-(низш. )алкоксигруппой, фенилсульфамоил-(низш. )алкилом, фенилсульфинил-(низш. )алкилом, фенилсульфонил-(низш. )алкоксигруппой, фенилсульфонил-(низш. )алкилом, фенилтетразолилтио-(низш.)алкилом, фенилтио-(низш.)алкоксигруппой, фенилтио-(низш. )алкилом, пиразинилкарбонилокси-(низш.)алкилом, пиридиламинокарбонилокси-(низш. )алкоксигруппой, пиридиламинокарбонилокси-(низш. )алкилом, пиридилкарбамоилоксигруппой, пиридил-(низш. )алкокси-(низш. )алкоксигруппой, пиридил-(низш. )алкокси-(низш.)алкилом, пиридилоксадиазолил-(низш.)алкоксигруппой, пиридилтио-(низш.)алкилом, пиримидинилокси-(низш. )алкоксигруппой, пиримидинилтио-(низш.)алкилом, теноилокси-(низш. )алкоксигруппой, теноилокси-(низш. )алкилом, тиенилоксадиазолил-(низш. )алкоксигруппой, триазолил-(низш. )алкоксигруппой, трифторметилбензилокси-(низш.)алкоксигруппой или трифторметилом.

Предпочтительными остатками R⁴ являются 2-оксоимидазолидин-1-ил-(низш. )алкил, 4-гидроксипиперидин-1-ил-(низш. )алкоксигруппа, 4-гидроксипиперидин-1-ил-(низш.)алкокси-(низш.)алкил, 4-метилпиперазин-1-ил-(низш. )алкоксигруппа, 4-метилпиперазин-1-ил-(низш.)алкокси-(низш.)алкил, 4-метилпиперазин-1-ил-(низш. ) алкилкарбамоилокси-(низш. )алкил, 1,2,4-триазолил-(низш. )алкил, амино, амино-(низш.)алкил, амино-(низш.)алкиламино, амино-(низш. )алкиламино-(низш. )алкил, амино-(низш.)алкоксигруппа, амино-(низш. )алкокси-(низш. )алкил, аминокарбонилокси-(низш.)алкил, бензилокси либо бензилокси, замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, (низш.)алкоксигруппой, трифторметоксигруппой, (низш. )алкилтиогруппой, гидроксигруппой или галогеном, бензилокси-(низш.)алкил либо бензилокси-(низш.)алкил, замещенный (низш. )алкилом, (низш.)алкенилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном, карбамоилокси-(низш. )алкил, циано-(низш. )алкил, ди-(низш. )алкиламино, ди-(низш. )алкиламино-(низш. )алкил, ди-(низш. )алкиламино-(низш. )алкил-(N-(низш. )алкил)амино-(низш.)алкил, ди-(низш.)алкиламино-(низш.)алкиламино, ди-(низш. )алкиламино-(низш. )алкиламино-(низш. )алкил, ди-(низш. )алкиламино-(низш. )алкокси, ди-(низш. )алкиламино-(низш. )алкокси-(низш. )алкил, дигидрокси-(низш. )алкокси, дигидрокси-(низш.)алкокси-(низш.)алкил, дигидрокси-(низш. )алкиламино, дигидрокси-(низш. )алкиламино-(низш. )алкил, гуанидинил-(низш. )алкокси-(низш. )алкил, гуанидинил-(низш. )алкил, гидрокси, гидрокси-(низш. )алкил, сульфоокси-(низш. )алкил, гидрокси-(низш.)алкокси, гидрокси-(низш. )алкокси-(низш. )алкил, морфолин-4-ил-(низш. )алкокси, морфолин-4-ил-(низш. )алкокси-(низш.)алкил, морфолин-4-ил-(низш.)алкилкарбамоилокси-(низш.)алкил, нафтилалкокси либо замещенный (низш.)алкоксигруппой нафтилалкокси, (низш. )алкокси, (низш. )алкокси-(низш. )алкокси, (низш.)алкокси-(низш.)алкокси-(низш.)алкил, (низш.)алкокси-(низш.)алкил, (низш.)алкил, (низш. )алкилсульфониламино-(низш. )алкил, фенокси-(низш. )алкил или замещенный (низш. )алкилом, (низш.)алкоксигруппой фенокси-(низш.)алкил, фенилтио-(низш. )алкил или замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой фенилтио-(низш. )алкил, пиперазин-4-ил-(низш.)алкокси, пиперазин-4-ил-(низш.)алкокси-(низш. )алкил, пиперидин-1-ил-(низш. )алкилкарбамоилокси-(низш.)алкил, пиперидин-4-ил-(низш. )алкокси, пиперидин-4-ил-(низш.)алкокси-(низш.)алкил, пиридил-(низш. )алкокси, пиридил-(низш. )алкокси-(низш. )алкил, пиридилтио-(низш. )алкил, пиримидинилокси-(низш. )алкил либо замещенный (низш.)алкоксигруппой пиримидинилокси-(низш. )алкил, тетразолил-(низш.)алкил, трифторметилсульфониламино-(низш.)алкил или водород.

К другим предпочтительным группам соединений формулы I относятся таковые, в которых R² означает циклогексил или бензоилоксиметилциклогексил; таковые, в которых R² означает нафтил, тетрагидронафтил или аценафтил; таковые, в которых R² означает пиридил или оксопиридил либо замещенный 3-Н-2-тиоксобензтиозолилом, (низш.)алкоксифенил-(низш.)алкокси-(низш. )алкоксигруппой, фенил-(низш. )алкокси-(низш. )алкоксигруппой, фенил-(низш. )алкилом, циклогексил-(низш.)алкоксигруппой, фенокси-(низш.)алкилом или фенил-(низш.)алкокси-(низш.)алкилом пиридил или оксопиридил, или также таковые, в которых R² означает пиримидинил либо пиримидинил, замещенный бензодиоксанил-(низш.)алкоксигруппой, бифенилилоксигруппой, бифенилил-(низш. )алкоксигруппой, циклогексил-(низш. )алкоксигруппой, циклогексилокси-(низш. )алкоксигруппой, галогенфенил-(низш. )алкоксигруппой, галогенфенилоксадиазолил-(низш. )алкоксигруппой, инданил-(низш. )алкоксигруппой, нафтил-(низш. )алкоксигруппой, фенил-(низш.)алкилом, N-(низш.)алкилфенил-(низш.)алкокси-(низш. )алкиламиногруппой, N-(низш. )алкилфенил-(низш. )алкиламиногруппой, (низш. )алкилтиогруппой, (низш.)алкоксигруппой, (низш.)алкоксифенил-(низш. )алкокси-(низш. )алкоксигруппой, (низш.)алкоксифенил-(низш.) алкиламиногруппой, (низш. )алкилфенил-(низш. ) алкиламиногруппой, галогенфенил-(низш. )алкиламиногруппой, галогенфенокси-(низш.)алкоксигруппой, (низш. )алкилпиридил-(низш.)алкоксигруппой, фенил-(низш.)алкокси-(низш. )алкоксигруппой, фенил-(низш. )алкокси-(низш.)алкилтиогруппой, фенил-(низш. )алкокси-(низш.)алкиламиногруппой, феноксифенил-(низш.)алкоксигруппой, феноксифеноксигруппой, фенил-(низш. )алкокси-(низш.)алкоксигруппой, фенилтио-(низш. )алкоксигруппой, фенилоксазолил-(низш.)алкоксигруппой, фенил-(низш. )алкинилоксигруппой, фенил-(низш.)алкенилоксигруппой, фенил-(низш. )алкиламиногруппой, фенилпиридил-(низш. )алкоксигруппой или фенилпиридил-(низш. )алкиламиногруппой, и, наконец, таковые, в которых R² означает галогенбензоилокси-(низш.)алкилтриазолил, фенил-(низш.)алкокси-(низш. )алкилтриазолил или фенил-(низш.)алкокси-(низш.)алкокси-(низш. )алкилтриазолил.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

4-[2-[7-[(3R, 4R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] пиперидин-3- илоксиметил] нафталин-2-илокси]этил] морфолин;

(R)-3-[7-[(ЗR, 4R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]пиперидин-3- илоксиметил] нафталин-2-илокси]пропан-1,2-диол;

(S)-3-[7-[(3R, 4R)-4-[4-(3- бензилоксипропокси)фенил] пиперидин-3-илоксиметил]нафталин-2- илокси] пропан-1,2-диол;

(R)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3- бензилоксипропокси)фенил]пиперидин-3-илоксиметил]нафталин-2- илокси]этокси] пропан-1,2-диол;

(S)-3-[2-[7-[(3R, 4R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] пиперидин-3- илоксиметил] нафталин-2-илокси] этокси] пропан-1,2-диол;

1-[2-[7-[(3R, 4R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] пиперидин-3- илоксиметил] нафталин-2-илокси] этил]-4-метилпиперазин;

1-[(3R, 4S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]пиперидин-3-ил]-2-нафталин- 2-илэтанон;

(3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -3-(1,4- диметоксинафталин-2-илметокси)пиперидин-5-ол;

(3R,4R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-[7-[(R)-2,3- дигидроксипропоксиметил] нафталин-2-илметокси] пиперидин;

(3R,4R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-[7-[(S)-2,3- дигидроксипропоксиметил] нафталин-2-илметокси] пиперидин;

(3R,4R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-[6-[(R)-2,3- дигидроксипропоксиметил] нафталин-2-илметокси] пиперидин;

(3R, 4R)- 4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-[6-[(S)-2,3- дигидроксипропоксиметил] нафталин-2-илметокси] пиперидин;

4-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-(нафталин-2- илметокси) пиперидин-5-илокси] бутан-1-ол;

3-[(3R, 4S, 5S)-4- [4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -3-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-5-илокси]пропан-1-ол;

1-{ 2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-(нафталин-2- илметокси)пиперидин-5-илокси]этил}-4-метилпиперазин;

4-[2-(3R, 4R, 5S)-[4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -3-(нафталин-2- илметокси) пиперидин-5-илокси]этил]морфолин;

(3R,4S,5S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-(4-метоксибензилокси) пиперидин-5-ол;

(3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -3,5-бис(4-метоксибензилокси) пиперидин;

(3S, 4R, 5R)-4-[2-[4-[4-[(3-бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2- илметокси)пиперидин-3-илметокси]этил]морфолин;

(3S,4R,5R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-метоксиметил-5- (нафталин-2-илметокси)пиперидин;

(3S, 4R, 5R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -5-(нафталин-2- илметокси)пиперидин-3-илметиловый эфир [3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропил] карбаминовой кислоты;

(3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2-илметокси) пиперидин-3-илметилсульфанил] пиридин;

2-(4-циклогексилбутокси)-5-[(3R, 4R)-3-(1,4-диметоксинафталин-2-илметокси) пиперидин-4-ил]пиримидин;

(3'R, 4'R)-6-(3-циклогексилпропокси)-3'-(1,4- диметоксинафталин-2-илметокси)-1',2',3',4',5',6'- гексагидро-[3,4']бипиридин;

(3S, 4R, 5R)-[4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -5- (нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-ил]метанол;

(3S, 4R, 5R)-N-[4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -5- (нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметил]-N,N',N'- тpиметилэтaн-1,2-диaмин;

(3S, 4R, 5R)-[4-[4-(3- бензилоксипропокси)фенил]-5-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-3- илметил]диэтиламин;

1-[(3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -5- (2-морфолин-4-илэтоксиметил)пиперидин-3-ил]-2-нафталин-2-илэтанон;

(3R, 4R)-3-(1,4-диметоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2- метоксифенокси)пропокси] фенил] пиперидин;

(3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3,5-бис(3,4,5-триметоксибензилокси)пиперидин;

(3R, 4R, 5S)-4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил]-3-(нафталин-2-илметокси)- 5-[1,2,4]триазол-1-илметилпиперидин;

(3R, 4R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] фенил]-3- (хинолин-7-илметокси) пиперидин;

2-(7-{ (3R, 4R)-4-[4-(3- бензилоксипропокси)фенил] пиперидин-3-илоксиметил} нафталин-2- илметокси)этанол;

7-{ (3R, 4R)-4-[4-(3-бензилоксипропокси) фенил] пиперидин-3-илоксиметил} нафталин-2-илметил)диметиламин;

(3R,4R)-3-(4-бензилоксинафталин-2-илметокси)-4-(4-фторфенил) пиперидин;

(3'R, 4'R)-3'-(1,4-диметоксинафталин-2-илметокси)-6- [3-(2-метоксибензилокси)пропокси]-1',2',3',4',5',6'- гексагидро[3,4']бипиридин;

(3R,4R)-3-(1,4-диметоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3- (2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]пиперидин;

(3S, 4R, 5R)-1-[4-[4-(3-бензилоксипропокси)фенил] -5- (нафталин-2-илметокси)пиперидин-3-илметил]имидазолидин-2-он;

(3R, 4R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-3-(2- оксо-1,2-дигидрохинолин-7-илметокси)пиперидин;

(3R, 4R)-3-(изохинолин-7-илметокси)-4-[4-[3-(2- метоксибензилокси)пропокси]фенил]пиперидин;

(3R, 4R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]фенил]-3-(1,2,3,4- тетрагидрохинолин-7-илметокси)пиперидин;

1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]пиперидин-3- илоксиметил]нафталин-2-илокси]этил]-4-метилпиперазин;

1-[2-[7-[(3R, 4S, 5S)-5-гидрокси-4-[4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси] пиперидин-3-илоксиметил]нафталин-2-илокси]этил]-4- метилпиперазин;

(3R,4S,5S)-3-(1,4-диметоксинафталин-2-илметокси)-4-[4-[3-(2- метоксибензилокси)пропокси]фенил]пиперидин-5-ол;

(3R,4R,5S)-3-(1,4-диметоксинафталин-2-илметокси)-4-{4-[3-(2- метоксибензилокси)пропокси]фенил}-5-(1Н-тетразол-5-илметил) пиперидин и

(3'S, 4'S)-3'-(1,4-диметоксинафталин-2-илметокси) -4-[3-(2-метоксибензилокси)пропокси]-1',2',3',4',5',6'- гексагидро[1,4']бипиридин-2-он.

Под понятием "фармацевтически применимые соли" имеются в виду соли, получаемые с помощью неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Соединения формулы I могут быть получены согласно изобретению благодаря тому, что из соединения формулы II

в которой P¹ представляет собой защитную группу, а остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, и необязательно содержащиеся в R¹, R² и R⁴ гидроксильные группы могут быть представлены в защищенном виде, защитную(ые) группу(ы) отщепляют, при необходимости в полученном таким путем соединении формулы I реакционноспособную группу функционально модифицируют и/или соединение формулы I переводят в фармацевтически применимую соль, при этом исключение составляет получение 4-(4-