Способ получения норбензоморфана

Способ получения норбензоморфана

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения норбензоморфана указанной в формуле изобретения общей формулы 1 - центрального промежуточного продукта для синтеза фармацевтически ценных производных бензоморфана, в частности (-)-(1R,5S,2"R)-3'-гидрокси-2-(2-метоксипропил)-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана или же [(-)-(2R, 6S, 2'R)-3-(2-метоксипропил)-6,11,11-триметил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-бензо[]оксацин-9-ола]. 2 c. и 3 з.п. ф-лы.

R₁ - гидроксил или алкоксил C₁-C₈.

Настоящее изобретение относится к технологии производства промежуточных продуктов для синтеза фармацевтически ценных производных бензоморфана, в частности к новому способу получения норбензоморфанов.

Из патентной литературы известны многостадийные способы получения норбензоморфанов, которые представляют собой промежуточные продукты для синтеза имеющих ценную фармацевтическую активность бензоморфанов, в частности, известного под кодом В III 277 (-)-(2R,6S,2'R)-3- (2-метоксипропил)-6,11,11-триметил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано- бензо[а]оксацин-9-ола (см. патент США N 3764606, кл. C 07 L 39/100, 09.10.1973 г. ((соответствует заявке DE N 2027077) и заявку DE N 41 21 821, кл. C 07 D 221/16, A 61 K 31/485, опуб. 14.01.1993 г.).

Задачей изобретения является разработка более экономичного способа получения промежуточных норбензоморфанов.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения норбензоморфанов общей формулы I где R₁ - гидроксил или алкоксил с 1-8 атомами углерода, который заключается в том, что на первой стадии бензилцианид формулы 2, где R₂ означает алкоксил с 1-8 атомами углерода, подвергают взаимодействию со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где R₃ означает алкил с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкил с 1 - 6 атомами углерода, особенно предпочтительно со сложным этиловым эфиром бромизомасляной кислоты, где R₃ означает C₂H₅, с получением соответственно замещенного производного сложного эфира 3-амино-2,2- диметилбутановой кислоты общей формулы 4 - при получении продукта кода BIII 277: сложного этилового эфира 3-амино-4-(3- метоксифенил)-2,2-диметилбутановой кислоты: Таким образом предлагаемый способ обеспечивает получение известного из патента США N 3 264 606 или заявки DE N 20 27 077 предварительного продукта 3-аминодиметилбутановой кислоты на одной стадии исходя из общедоступных исходных материалов, для чего в указанном уровне техники требуются 4 стадии.

Для осуществления этого синтеза типа реакции Реформатского алкилгалогенсилан, предпочтительно триалкилхлорсилан, особенно предпочтительно триметилхлорсилан, и порошковый цинк смешивают в среде инертного в условиях реакции растворителя, предпочтительно простого эфира или галогенированного углеводорода, особенно предпочтительно дихлорметана. После разбавления этой смеси в среде полярного - инертного - растворителя, предпочтительно циклического простого эфира, особенно предпочтительно тетрагидрофурана, реакционную смесь нагревают предпочтительно до температуры флегмы, смешивают со смесью сложного эфира бромизомасляной кислоты общей формулы 3 и бензилцианида общей формулы 2 и продолжают нагревать предпочтительно до температуры флегмы. После охлаждения порошковый цинк отфильтровывают и реакционную смесь смешивают с селективным относительно восстановления иминофункций восстановителем, предпочтительно комплексным производным борана щелочного металла, особенно предпочтительно цианбораном натрия, а затем алканолом, предпочтительно неразветвленным или разветвленным спиртом с 1-4 атомами углерода, особенно предпочтительно этанолом. Продукт смешивают с водным раствором соединения с основной реакцией, предпочтительно раствором аммиака, особенно предпочтительно концентрированным раствором аммиака, после чего органическую фазу выделяют. Сушат, сгущают в вакууме и остаток подают в инертный растворитель, предпочтительно алифатический или ароматический углеводород, особенно предпочтительно толуол, и экстрагируют водным раствором кислоты, предпочтительно минеральной кислоты, особенно предпочтительно 2-н. соляной кислоты. Потом водную фазу подщелачивают с помощью водного раствора соединения с основной реакцией, предпочтительно раствора аммиака, особенно предпочтительно концентрированного раствора аммиака, после чего экстрагируют органическим, не смешиваемым с водой экстрагирующим агентом, предпочтительно галогенированным углеводородом, особенно предпочтительно дихлорметаном. Полученный таким образом экстракт сушат, сгущают и выделяют производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4.

Неожиданно было найдено, что на этой стадии углерод-углеродная реакция сочетания и восстановление иминогруппы до амина можно осуществлять на одной стадии без предварительного выделения и очистки имина, что обычно требуется при проведении каталитических гидрирований. Благодаря этому можно избежать образования продуктов гидролиза, которое при стандартной водной переработке приводит к уменьшению выхода.

На второй стадии предлагаемого способа полученное таким образом производное сложного этилового эфира 3-амино-2,2- диметилбутановой кислоты общей формулы 4 подвергают взаимодействию со сложным эфиром акриловой кислоты (CH₂ = CH-COOR₄, при этом R₄ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, предпочтительно алкил с 1-6 атомами углерода и особенно предпочтительно этил) с получением соответствующего производного сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 - при получении целевого продукта под кодом BIII 277, например сложного этилового эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4- (3-метоксифенил)-2,2-диметилбутановой кислоты (R₂ = CH₃O-): Для осуществления этой реакции Михаэля производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 и сложный эфир акриловой кислоты растворяют в инертной в данных условиях реакции среде, предпочтительно в среде неразветвленного или разветвленного алканола с 1 - 4 атомами углерода, особенно предпочтительно этанола, и нагревают предпочтительно до температуры флегмы. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме, после чего выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5.

На последующей третьей стадии предлагаемого способа полученное на предыдущей стадии производное сложного эфира 3-(2- алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 - в случае синтеза целевого продукта под кодом BIII 277: сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)- 2-диметилбутановой кислоты - подвергают циклизации с получением соответствующего пиперидона - в случае синтеза целевого продукта под кодом BIII 277: 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3- метоксифенил)метил-4-пиперидона общей формулы Для проведения циклизации типа сложноэфирной конденсации Дикмана производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино- 2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 растворяют в среде инертного в условиях циклизации растворителя, предпочтительно алифатического или ароматического углеводорода, особенно предпочтительно толуола, и в присутствии соединения с основной реакцией, предпочтительно алкоголята щелочного металла неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода, особенно предпочтительно трет-бутилата калия, нагревают до температуры флегмы, а летучие при таких температурах компоненты реакционной смеси удаляют перегонкой, например, в рамках азеотропной реакции. После окончания реакции реакционную смесь гидролизуют и смешивают с водным раствором соединения с кислой реакцией, предпочтительно с водными минеральными кислотами, особенно предпочтительно с концентрированной соляной кислотой. Потом к смеси добавляют инертный в данных условиях, не смешиваемый с водой экстрагирующий агент, предпочтительно простой диалкиловый эфир, особенно предпочтительно простой диэтиловый эфир, после чего смешивают с водным раствором соединения с основной реакцией, предпочтительно водным раствором аммиака, особенно предпочтительно концентрированным раствором аммиака. Органические фазы отделяют, водную фазу полностью экстрагируют, объединенные органические экстракты промывают водой, сушат и сгущают в вакууме. Выделяют полученный пиперидон общей формулы 6 - в случае получения целевого продукта под кодом BIII 277: 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3- метоксифенил)метил-4-пиперидон. В виде альтернативы вышеописанную конденсацию Дикмана можно также осуществлять с помощью тетрахлорида титана в среде галогенированного углеводорода, предпочтительно дихлорметана (см. M.N. Deshmukh и др. в источнике Synth. Commun. 25 (1995 г.), стр. 177).

На четвертой стадии предлагаемого способа производное пиперидона общей формулы 6 подвергают щелочному или кислому омылению до соответствующего производного 3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием. При этом условия реакции выбирают в зависимости от химических свойств исходного вещества. Так, например, в случае получения целевого продукта под кодом BIII 277 работают в условиях щелочного омыления с получением 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона, который можно выделять в виде кислотно-аддитивной соли, предпочтительно в виде его гидрогалогенида: Для этого производное сложного эфира пиперидона общей формулы 6 нагревают в среде полярного, водосодержащего растворителя или же смеси растворителей, предпочтительно в среде смеси неразветвленного или разветвленного алканола с 1-4 атомами углерода и воды, особенно предпочтительно смеси этанола и воды, в присутствии соединения с основной или кислой реакцией, предпочтительно в присутствии гидроксида щелочного металла или минеральной кислоты, особенно предпочтительно гидроксида натрия или, при применении кислоты, например, в присутствии соляной кислоты или серной кислоты; предпочтительно нагревают до температуры флегмы. После омыления реакционную среду удаляют в вакууме, остаток подают в пригодный для последующего солеобразования растворитель, предпочтительно полярный органический растворитель, особенно предпочтительно ацетон, после чего осаждают кислотно-аддитивную соль.

Последующее расщепление полученной таким образом смеси энантиомерных 3,3-диметил-4-пиперидонов - в случае целевого продукта под кодом BIII 277: гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)- метил-3,3-диметил-4-пиперидона - общей формулы 7 в результате известных методов разделения энантиомеров, например, путем взаимодействия с яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой или камфорной сульфокислотой, предпочтительно винной кислотой, получают следующие соединения: Так, например, в результате взаимодействия с D-(-)-винной кислотой получают соответствующее чистое энантиомерное производное 3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 8А или 8В в виде его гидротартрата, в случае продукта кода BIII 277, например, гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4- пиперидония (R₂ = мета-метокси).

Для разделения изомеров, например, с помощью соответствующих тартратов производное пиперидона общей формулы 7 в виде его кислотно-аддитивной соли, например в виде гидрохлорида, растворяют в воде и смешивают с соединением с основной реакцией или, предпочтительно, его водным раствором. Особенно предпочтительно применяют концентрированный водный раствор аммиака. Водную фазу экстрагируют органическим, не смешиваемым с водой растворителем, предпочтительно галогеналканом, особенно предпочтительно дихлорметаном. После сушки и сгущения в вакууме остаток растворяют в реакционной среде, инертной в данных условиях реакции, предпочтительно в среде неразветвленного или разветвленного алканола с 1 - 4 атомами углерода, особенно предпочтительно в среде этанола, после чего смешивают с подходящим стереоизомером одной из названных кислот, например D-(-)-винной кислоты. В случае необходимости добавляют достаточное количество нерастворителя в отношении желаемой соли, предпочтительно соответствующего гидротартрата, предпочтительно неразветвленный или разветвленный алканол с 3-8 атомами углерода, особенно предпочтительно изопропанол, после чего изомер пиперидона в виде чистых энантиомеров кристаллизуется в качестве гидротартрата пиперидония. В случае получения продукта кода BIII 277 речь идет о гидротартрате (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4- пиперидония (R₂ = мета-метокси).

Неожиданно было найдено, что после нагревания содержащего главным образом другой энантиомер маточного щелока при новой попытке кристаллизации в аналогичных условиях можно еще раз получать большую часть желаемого энантиомера, например, в виде его гидротартрата. Термическую рацемизацию нежелаемого энантиомера и последующий процесс получения желаемого стереоизомера можно вполне осуществлять несколько раз. Таким образом в случае гидротартрата (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония общий выход желаемого изомера можно повысить до свыше 75 %.

Последующая реакция Виттига в присутствии бромида метилтрифенилфосфония на следующей стадии приводит к получению соответствующего производного 4-метилен-пиперидина общей формулы 9 - в случае продукта кода BIII 277: (+)-2-(3-метоксифенил)метил- 3,3-диметил-4-метилен-пиперидина (R₂ = мета-метокси), которое можно выделять в виде его кислотно-аддитивной соли, предпочтительно в виде гидрогалогенида, особенно предпочтительно в виде его гидрохлорида.

Для проведения реакции Виттига производное 3,3-диметилпиперидона общей формулы 8 в виде его кислотно-аддитивной соли, например, в виде гидрохлорида растворяют в воде и смешивают с соединением с основной реакцией, предпочтительно его водным раствором. Особенно предпочтительно используют концентрированный водный раствор аммиака. Водную фазу экстрагируют органическим, не смешиваемым с водой растворителем, предпочтительно галогеналканом, особенно предпочтительно дихлорметаном. Продукт сушат, сгущают в вакууме и остаток подают в инертную в условиях реакции Виттига реакционную среду, предпочтительно в циклический простой эфир, особенно предпочтительно в тетрагидрофуран, после чего смешивают с образующим метиленовую группу реагентом Виттига, предпочтительно галогенидом метилтрифенилфосфония, особенно предпочтительно бромидом метилтрифенилфосфония, в присутствии соединения с основной реакцией, предпочтительно алкоголята щелочного металла, особенно предпочтительно трет-бутанолата калия, и подвергают реакции - в зависимости от реакционноспособности применяемых в конкретном случае исходных веществ - при температуре от 0 до 80^oC, предпочтительно от 20 до 60^oC и особенно предпочтительно около при 40^oC. После осуществления реакции реакционную смесь смешивают с водой и не смешиваемым с водой органическим растворителем, предпочтительно галогеналканом, особенно предпочтительно дихлорметаном, и органическую фазу отделяют. После полного экстрагирования водной фазы и сушки объединенных экстрактов экстрагирующий агент удаляют, остаток растворяют в среде подходящего для образования кислотно-аддитивной соли растворителя, предпочтительно в среде неразветвленного или разветвленного алканола с 1 - 4 атомами углерода, особенно предпочтительно изопропанола. Потом смешивают с пригодной кислотой, предпочтительно минеральной кислотой, например галогенированной водородной кислотой, особенно предпочтительно концентрированной соляной кислотой. Выкристаллизованную кислотно-аддитивную соль продукта реакции Виттига общей формулы 9 выделяют.

На последующей седьмой стадии реакции осуществляют формилирование азота пиперидина, например, с помощью н-бутилформиата с получением соответствующего производного N-формил-3,3-диметил-4-метилен- пиперидина в виде чистых энантиомеров - в случае получения продукта кода BIII 277: соответствующего (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина (R₂ = мета-метокси) общей формулы 10: Для этого производное пиперидина общей формулы 9, которое на предыдущей стадии выделяли в виде гидрогалогенида, сначала переводят в соответствующее свободное основание, например, путем растворения производного пиперидина общей формулы 9 в виде его гидрогалогенида в воде и смешивания с соединением с основной реакцией, предпочтительно водным раствором соединения с основной реакцией и особенно предпочтительно концентрированным раствором аммиака. Потом свободный пиперидин экстрагируют органическим растворителем, предпочтительно галогенированным углеводородом и особенно предпочтительно дихлорметаном. Экстракт сушат, экстрагирующий агент отгоняют и свободное основание подают в органический растворитель, например углеводород, предпочтительно алкилированный ароматический углеводород, особенно предпочтительно толуол. Смесь доводят до реакции с помощью агента формилирования, предпочтительно алкилформиата, особенно предпочтительно н-бутилформиата, и продукт реакции выделяют.

На восьмой стадии реакции, во время последующей реакции циклизации в присутствии соответственно реакционноспособных кислот Льюиса, например минеральных кислот, в частности бромистоводородной кислоты, предпочтительно сульфокислоты, особенно предпочтительно в присутствии галогенидов алюминия (III), в частности предпочтительно в присутствии трихлорида алюминия, в конечном счете происходит образование структуры бензоморфана, которое в случае получения продукта кода BIII 277 приводит к получению соответствующего (-)-2-формил-3'-метокси- 5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 11 (R₂ = m-OCH₃).

Производное пиперидина общей формулы 10 добавляют к суспензии указанной кислоты Льюиса, например, в присутствии хлорида алюминия (III), в среде инертного в условиях реакции растворителя, предпочтительно галогенированного углеводорода, особенно предпочтительно дихлорметана. После окончания реакции циклизации реакционную смесь осторожно гидролизуют. Потом водную фазу отделяют и экстрагируют. Объединенные органические фазы сушат и сгущают, после чего выделяют производное бензоморфана общей формулы 11.

Неожиданно было найдено, что при проведении реакции циклизации - в отличие от известных способов уровня техники - продукт циклизации при применении AlCl₃ получают в почти количественном выходе. В случае мета-замещения фенильной системы предлагаемый способ отличается еще тем преимуществом, что циклизация происходит селективно в пара-положении в отношении положения R₂.

На последующей девятой стадии реакции формильную группу отщепляют с получением соответствующего 3'-метокси-5,9,9- триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 12.

Для этого формилбензоморфан общей формулы 11 растворяют в полярном растворителе, предпочтительно в алканоле, особенно предпочтительно в н-пропаноле, и смешивают с соединением с кислой реакцией, предпочтительно водным раствором минеральной кислоты, особенно предпочтительно концентрированной соляной кислотой, после чего смесь нагревают. После отщепления формильной группы реакционную смесь сгущают и смешивают с водой и экстрагируют не смешиваемым с водой растворителем, предпочтительно сложным эфиром карбоновой кислоты, особенно предпочтительно сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Очищенную таким образом водную фазу подщелачивают предпочтительно с помощью концентрированного раствора аммиака и экстрагируют органическим растворителем, предпочтительно галогенированным углеводородом, особенно предпочтительно дихлорметаном. После сушки и сгущения объединенных органических экстрактов можно выделять, например, соответствующий (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан (R₂ = m-CH₃O).

На этой стадии можно - при желании - осуществлять химическую модификацию заместителя R₂ у фенильной структуры. В ином случае R₂ получает указанное в формуле изобретения значение заместителя R₁. На последующей стадии синтеза полученное на предыдущей стадии реакции производное бензоморфана общей формулы 12 можно подвергать расщеплению простого эфира в кислых условиях, предпочтительно минеральной кислоты, например галогенированной водородной кислоты, особенно предпочтительно бромистоводородной кислоты, в результате чего получают соответствующую свободную фенольную структуру.

Расщепление простого эфира происходит в кислых условиях, при этом применение минеральных кислот оказалось преимущественным. В случае (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана особенно преимущественным является применение бромистоводородной кислоты. Таким образом полученный в результате этой реакции омыления продукт омыления можно получать в виде его гидробромида [гидробромида (-)-3'-гидрокси-5,9,9-триметил-6,7- бензо-морфана] в кристаллической модификации.

Примеры 1 стадия реакции. Сложный этиловый эфир 3-амино-4-(3- метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 [R₂ = m = CH₄O] 229,3 г (3,5 моль) цинка в 3,0 л дихлорметана в атмосфере азота смешивают с 230 мл триметилхлорсилана и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К смеси добавляют 1,1 л абсолютного тетрагидрофурана и нагревают с обратным холодильником, после чего прикапывают смесь 500 г (2,6 моль) сложного этилового эфира бромизомасляной кислоты общей формулы 1 и 226,4 г (1,5 моль) m-метоксибензилцианида общей формулы 2 и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смеси дают охлаждаться, декантируют от избыточного цинка, охлаждают около до 10^oC и смешивают с 96,7 г (1,5 моль) цианоборгидрида натрия. Затем к смеси медленно прикапывают 300 мл этанола (выделение газа). Смесь оставляют стоять еще 20 минут, потом смешивают с 1,0 л конц. раствора аммиака, фазы разделяют и органическую фазу еще раз промывают смесью 500 мл конц. раствора аммиака и 500 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток подают в 2,3 л толуола и два раза встряхивают 2-н. соляной кислотой, взятой в количестве по 1,8 л. Водную фазу подщелачивают 700 мл конц. раствора аммиака и два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 2,2 л. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 322,5 г (81% теории) сложного этилового эфира 3-амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 в качестве желтого масла.

2 стадия реакции. Сложный этиловый эфир 3-(2- этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 [R₂ = m-CH₃O] 382,2 г (1,4 моль) сложного этилового эфира 3-амино-4-(3- метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 и 195,4 мл (1,8 моль) сложного этилового эфира акриловой кислоты растворяют в 570 мл абс. этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 7 дней. Реакционную смесь полностью сгущают в вакууме. Выделяют 469,2 г (89,2 % теории) сложного этилового эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)- 2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в качестве красно-коричневого масла.

3 стадия реакции. 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3- метоксифенил)-метил-4-пиперидон общей формулы 6 [R₂ = m-CH₃O] 469,2 г (1,3 моль) сложного этилового эфира 3-(2- этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 [R₂ = m-CH₃O] растворяют в 7,8 л толуола и около 100 мл смеси растворителя и воды отгоняют. Смеси дают охлаждаться около до 70^oC, смешивают с 158,3 г (1,4 моль) трет-бутилата калия и нагревают до 105^oC в течение 40 минут, при этом образующийся этанол отгоняют. Потом охлаждают до 5^oC и смешивают с 1,2 л ледяной воды и 280 мл конц. соляной кислоты. Смешивают с 1,2 л диэтилового эфира и 220 мл конц. раствора аммиака, органическую фазу отделяют и водную фазу два раза экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 600 мл. Объединенные органические фазы дважды промывают водой, взятой в количестве по 600 мл, после чего сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выделяют 390,1 г (95,1% теории) 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифенил)-метил-4-пиперидон общей формулы 6 в качестве красно-коричневого масла.

4 стадия реакции. Гидрохлорид 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4,4-пиперидона общей формулы 7 [R₂ = m-CH₃O] 390,1 г (1,22 моль) 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3- метоксифенил)-метил-4-пиперидона общей формулы 6 [R² = m-CH₃O] растворяют в смеси 204,8 г (5,1 моль) гидроокиси натрия, 680 мл этанола и 680 мл воды и нагревают с обратным холодильником в течение 20 минут. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток подают в ацетон и гидрохлорид осаждают с помощью эфирной соляной кислоты. Получают 311,9 г (90,1% теории) гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4,4-пиперидона общей формулы 7 в качестве белых кристаллов. Т.п.: 224 - 225^oC.

5 стадия реакции. Разделение энантиомеров пиперидона. Гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8 [R₂ = m-CH₃O] 28,7 г (101 ммоль) гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-пиперидона формулы 7 растворяют в 57 мл воды. Водную фазу три раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 35 мл. Объединенные органические фазы промывают 25 мл воды, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток сушат в вакууме при температуре 80^oC до достижения постоянства веса (24,7 г). Остаток при нагревании растворяют в 200 мл этанола в присутствии 15 г (100 ммоль) D-(-)-винной кислоты, после чего к смеси при перемешивании добавляют 50 мл изопропанола и небольшое количество затравочных кристаллов. Смеси дают кристаллизоваться в течение 24 часов при комнатной температуре и отсасывают от кристаллов (15 г, т.п. 142^oC; [ ]_D²⁵ = +31,7 (с = 1 в метаноле)). Маточный раствор упаривают в вакууме досуха, смешивают с 150 мл смеси этанола и изопропанола в соотношении 80: 20 и нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Потом к раствору еще раз добавляют небольшое количество затравочных кристаллов и смесь оставляют стоять в течение 6 суток. Еще раз отсасывают (6,65 г, т.п. 142^oC; []²_D⁵ = +32,2 (с = 1 в метаноле)). Маточный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов и затем упаривают досуха. Остаток подают в 100 мл воды, к смеси добавляют 10 мл 2-н. соляной кислоты и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 25 мл. Эфирную фазу удаляют (неосновные примеси), водную фазу подщелачивают конц. раствором аммиака и еще раз три раза экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 30 мл. Объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме (10,35 г остатка). Остаток и 6,28 г (42 ммоль) D-(+)-винной кислоты при нагревании растворяют в 104 мл смеси этанола и изопропанола в соотношении 80: 20. К смеси добавляют затравочные кристаллы и смесь оставляют стоять в течение суток при комнатной температуре. Кристаллы отсасывают (5,8 г, т.п. 142^oC; []²_D⁵ = +31,6 (с = 1 в метаноле)). Маточный раствор упаривают, остаток (11,5 г) растворяют в 72 мл смеси этанола и изопропанола в соотношении 80:20 и нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем к смеси добавляют затравочные кристаллы и оставляют стоять в течение 6 суток при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отсасывают (2,66 г, т.п. 140^oC; []²_D⁵ = +31,8 (с = 1 в метаноле)) и объединяют с предыдущими фракциями. Таким образом получают 30,11 г (75 % теории) гидротартрата (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8.

6 стадия реакции. Гидрохлорид (+)-2-(3-метоксифенил)метил- 3,3-диметил-4-метилен-пиперидина формулы 9 24,0 г (60,3 ммоль) гидротартрата (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-пиперидония формулы 8 растворяют в 50 мл воды, после чего смешивают с 15 мл конц. раствора аммиака и 50 мл дихлорметана. Фазы разделяют, водную фазу два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 25 мл, и объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния. Потом растворитель удаляют в вакууме и остаток подают в 30 мл абс. тетрагидрофурана.

25,7 г (720 ммоль) бромида метилтрифенилфосфония суспендируют в 205 мл абсолютного тетрагидрофурана. В атмосфере азота при комнатной температуре суспензию смешивают с 8,1 г (720 ммоль) трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 30 минут при 40^oC, охлаждают до комнатной температуры и в течение 10 минут смешивают с вышеполученным раствором пиперидона в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение часа, охлаждают до 10^oC и в течение 15 минут смешивают с 66 мл воды. Потом тетрагидрофуран удаляют в вакууме и остаток смешивают с 46 мл дихлорметана и 30 мл ледяной воды. Фазы разделяют, водную фазу два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 15 мл, и объединенные органические экстракты встряхивают 40 мл воды. Потом сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 85 мл изопропанола и при охлаждении льдом смешивают с 5,7 мл конц. соляной кислоты. Через час отсасывают (8,5 г), маточный раствор смешивают с 150 мл диэтилового эфира для повторной кристаллизации и через час еще раз отсасывают (5,2 г). Маточный раствор упаривают в вакууме, остаток подают в 30 мл изопропанола и смешивают с 200 мл диэтилового эфира. После трехчасовой кристаллизации при комнатной температуре отсасывают (2,1 г), а потом все кристаллизационные фракции сушат при 60^oC. Все три фракции являются идентичными согласно данным тонкослойной хроматографии (элюент : смесь дихлорметана, метанола и конц. аммиака в соотношении 95 : 5 : 0,1). Таким образом получают 15,8 г (93,2% теории) гидрохлорида (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина формулы 9 с температурой плавления 199 - 200^oC. []²_D⁵ = +59,9 (с = 1 в метаноле).

7 стадия реакции. (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-метилен-пиперидин формулы 10 [R₂ = 3-CH₃O] 12,7 г (45 ммоль) гидрохлорида (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-метилен-пиперидина формулы 9 растворяют в 50 мл воды, после чего смешивают с 8 мл конц. аммиака. Три раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 20 мл, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток подают в 15 мл толуола, упаривают, подают в 75 мл толуола и вместе с 23,1 г (22 ммоль) н-бутилформиата нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем упаривают в вакууме с получением 12,2 г (99,5% теории) (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3- диметил-4-метилен-пиперидина формулы 10 в качестве масла. []²_D⁵ = +52,0 (с = 1 в метаноле).

8 стадия реакции. (-)-2-формил-3'-метокси-5,9,9-триметил- 6,7-бензоморфан формулы 11 [R₂ = 3'-CH₃O] 16 г (120 ммоль) хлорида алюминия подают в 140 мл дихлорметана при температуре -10^oC. 10,9 г (40 ммоль) (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина, растворенного в 35 мл дихлорметана, прикапывают к смеси так медленно, чтобы температура не превысила -5^oC (около 45 минут). Оставляют стоять еще 30 минут при 0^oC, после чего смесь подают на 100 г льда и интенсивно перемешивают. Органическую фазу отделяют, водную фазу два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 30 мл, объединенные органические экстракты сушат и растворитель удаляют в вакууме. Таким образом получают 10,9 г (99,6 % теории) (-)-2-формил-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7- бензоморфана формулы 11 в качестве масла. []²_D⁵ = -198,4 (с = 1 в метаноле).

9 стадия реакции. (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан формулы 12 [R₂ = 3'-CH₃O] 9,57 г (35 ммоль) (-)-2-формил-3'-метокси-5,9,9-триметил- 6,7-бензоморфана формулы 11 растворяют в 75 мл н-пропанола и вместе с 25 мл конц. соляной кислоты и 14,3 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 14 часов. Упаривают в вакууме, остаток подают в 50 мл ледяной воды и три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, взятым в количестве по 20 мл (органическую фазу удаляют). Водную фазу смешивают с 55 мл конц. аммиака и три раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 25 мл. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Таким образом получают 7,9 г (92 % теории) (-)- 3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана формулы 12 в качестве масла. []²_D⁵ = -66,0 (с = 1 в метаноле).

10 стадия реакции. Гидробромид (-)-3'-гидрокси-5,9,9- триметил-6,7-бензоморфана формулы 13 [R₁ = 3'-OH] 10 г (41 ммоль) (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7- бензоморфана формулы 12 смешивают с 22,5 мл воды и 77,5 мл 62 %-ной бромистоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Потом сгущают в вакууме и остаток перекристаллизуют из около 80 мл ацетона, после чего получают 11,8 г (92,8 % теории) гидробромида (-)-3'-гидрокси-5,9,9-триметил- 6,7-бензоморфана формулы 13 в качестве кристаллов с температурой плавления > 290^oC. []²_D⁵ = -55,8 (с = 1 в метаноле).

Формула изобретения

1. Способ получения норбензоморфана общей формулы 1 R₁ - гидроксил или алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, отличающийся тем, что а) бензилцианид общей формулы 2, где ₂ означает алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, вместе со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где ₃ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, в присутствии алкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде инертного растворителя и в присутствии селективного в отношении восстановления иминофункций восстановителя подвергают реакции Реформатского и выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, в котором спиртовой компонент R₄ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, подвергают реакции Михаэля и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-алкоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде инертного растворителя в присутствии соединения с основной реакцией подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана с выделением производного пиперидона общей формулы 6 г) производное пиперидона общей формулы 6 в кислых или щелочных условиях в среде полярного растворителя или смеси растворителей при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль д) полученную смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в инертной реакционной среде, смешивают с пригодным стереоизомером органической кислоты, пригодной для солеобразования со стереоизомером энантиомерной смеси, желаемый стереоизомер выделяют в виде его аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый изомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образова