Полимер, способ получения полимера, поверхность с покрытием, способ покрытия поверхности

Полимер, способ получения полимера, поверхность с покрытием, способ покрытия поверхности

Реферат

 

Описывается полимер, пригодный для длительного контакта с живыми тканями и жидкостями тела и протеинсодержащими растворами. Он образован путем радикальной полимеризации (i) цвиттерионного мономера, имеющего формулу (I), где значения Y, В, Х указаны в п.1 формулы; (ii) сомономера, имеющего связующуюся с поверхностью группу, который является сомономером, имеющим фторалкильную или силоксановую группу, общей формулы (VII) или способным к сшивке сомономером общей формулы (VII А), где значения R¹⁴, А¹, Q, QQ указаны в п. 1 формулы, (XII), где значения Y², В⁹, Q₅ также указаны в п.1 формулы; причем указанный цвиттерионный мономер и указанный сомономер вводят в радикальную полимеризацию в мольном отношении в интервале от 5:95 до 95:5; и (iii), а также необязательно мономера-разбавителя общей формулы (VI), где R¹⁴ - водород или метил; и Q - C_8-24-алкил. Описывается также способ его получения, поверхность с покрытием и способ покрытия поверхности. Технический результат - получение полимера с боковыми группами с центром постоянного положительного заряда и другими боковыми группами, способными стабильно связывать полимер с поверхностью, пригодными для обработки поверхностей для превращения их в биосовместимые. Полимеры могут содержать группы, которые связывают полимер с поверхностью с помощью физической адсорбции, ковалентного связывания или ионных взаимодействий. Кроме того, реакционные группы в полимере могут служить в качестве точки для присоединения лигандов к полимеру при нанесении покрытия на поверхность. 4 с. и 26 з.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Y-B-X (I) CH₂= CR¹⁴-C(O)-A-QQ (VIIA), Y²-B⁹-Q⁵ (XII)

Изобретение касается новых полимеров, способов их получения и способов для покрытия ими поверхностей. Изобретение предлагает также улучшенные способы получения некоторых мономеров и ряда новых мономеров, применяющихся для получения полимеров. Полимеры пригодны для нанесения покрытия на поверхности устройств и материалов, которые находятся в контакте с протеинсодержащими растворами и биологическими жидкостями, и образующиеся поверхности являются био- и гемосовместимыми. Таким образом, поверхности могут быть пригодными для длительного контакта с живыми тканями и жидкостями тела и с протеинсодержащими растворами.

Материалы, использующиеся при производстве различных устройств, контактирующих с кровью, внутриглазных линз и других устройств, которые в процессе работы контактируют с протеинсодержащими или биологическими жидкостями, должны выбираться на основе приемлемых физических и механических свойств и с учетом их совместимости с протеинсодержащими или биологическими жидкостями. Все эти требования обычно совместить одновременно затруднительно при любом применении этих материалов, и достигается часто компромисс, и тогда используют материалы даже не с вполне оптимальными свойствами. Но иногда возникают проблемы биологического характера даже при применении материалов с оптимальными механическими и физическими свойствами. Проблема часто заключается в том, что обнаруживаются нежелательные отложения биологических компонентов, особенно белковых материалов. При адсорбции этого белка образуются в результате сгустки крови на материалах, контактирующих с кровью. При адсорбции компонентов слезы на контактных линзах на них также образуются отложения, образование отложений зафиксировано и для внутриглазных линз, и для различных разделительных сред, последнее приводит к блокированию и повреждению разделительных устройств. Эти проблемы ведут к значительному ухудшению рабочих характеристик и часто к полному отказу и повреждению устройств.

В случае медицинских устройств, например протезов и составных частей установки гемодиализа, в обычной практике, чтобы избежать адсорбции протеинов, используют биосовместимые полимеры, по крайней мере для получения поверхности этих устройств. Однако эти материалы несовершены и их реакция с живыми тканями до сих пор остается проблемой, например, тромбоз, индуцированный поверхностью, все еще является главным затруднением, особенно, если большое количество крови контактирует с инородной поверхностью, такой как искусственные легкие и почки. Образование сгустков в искусственном органе имеет очень неблагоприятные или даже катастрофические последствия, например закупорка каналов, по которым передвигается кровь в системе вне тела, или закупорка кровеносных сосудов, если сгусток отрывается и попадает в кровеносные сосуды человека. Эта проблема существует для таких устройств, как клапаны сердца, системы искусственного кровообращения, заменители крови и искусственные легкие.

Известно, что материалы для использования в качестве биосовместимого покрытия должны в идеальном варианте: (a) производиться в виде чистых материалов; (b) наноситься на поверхность без разложения или других неблагоприятных изменений; (c) иметь необходимые механические свойства и проницаемость, требующуюся для специфического функционирования устройства, в котором оно используется; (d) стерилизоваться без существенных изменений свойств, таких как механические и поверхностные свойства, а также без изменения проницаемости; (e) не разрушать и быть безопасными для окружающей биологической среды; (f) не область канцерогенностью.

В случаях прямого контакта с кровью существуют добавочные ограничения. Материалы не должны: (g) индуцировать существенную адгезию; (h) мешать обычному механизму свертывания; (i) вызывать никаких значительных повреждений клеточных элементов или растворимых компонентов крови.

Существует большое число попыток получения биосовместимых и специфических совместимых с кровью (т.е. гемосовместимых) поверхностей, которые не активировали бы процесс коагуляции крови и не стимулировали бы образование тромбов. К таким попыткам относятся: получение отрицательно заряженных поверхностей, как например при использовании анионных полимеров или ориентированных необходимым образом электрет-полимеров; получение поверхностей с покрытием из антикоагулянта, например природного гепарина или его синтетических аналогов; получение поверхностей с низкой поверхностной свободной энергией, как например при использовании силоксанового каучука; получение поверхностей с покрытием из альбумина; получение поверхностей с покрытием из таких соединений, как некоторые полиметаны, адсорбирующие альбумин из крови. Однако все эти примеры имеют определенные ограничения.

Нами разработаны новые пленкообразующие полимеры, которые могут использоваться для покрытия поверхностей. Установлено, что сополимеры могут использоваться для получения стабильных покрытий различных поверхностей, таких как полиэтилен, ПВХ, сталь и поли(имид). Изобретение предлагает также полимеры, обладающие физической адсорбцией, которые при использовании их для покрытия поверхностей не набухают в водных средах до какой-либо существенной степени, так как в некоторых случаях набухание в водных средах может уменьшать стабильность покрытия физически адсорбирующих полимеров на поверхности.

Полимеры, содержащие цвиттерионные группы, представляют собой аналоги фосфолипидов цвиттерионной структуры, таких как фосфатидилхолин и сфингомиелин, которые являются важными компонентами внешней мембраны всех живых клеток. Таким образом, настоящее изобретение пытается получить биосовместимую поверхность субстрата, на которой отложение протеинов и клеток было бы сведено к минимуму, когда субстрат с покрытием приходит в контакт с протеинсодержащими растворами или биологическими жидкостями.

Кроме того, к полимерам настоящего изобретения могут присоединяться различные лиганды или до нанесения полимеров на поверхность субстрата, т.е. когда полимер еще в растворе, или непосредственно при нанесении полимера на поверхность. Полимеры настоящего изобретения поэтому могут обеспечивать способы присоединения таких лигандов. Понятие лиганда включает, но не ограничивается этим, специфические связующие агенты, например иммуноглобулин или соединенные фрагменты из него, такие как те, которые обеспечивают определенные свойства и пригодны для диагностических исследований, фоточувствительные и химиочувствительные фрагменты, которые пригодны для обнаружения и сенсорного применения. Лиганд может включать терапевтический препарат для клинического лечения. Другие лиганды включают пептидные фрагменты, химически связывающиеся с данными полимерами, фрагменты, индуцирующие присоединение клетки и поэтому обеспечивающие связывание клетки с полимером.

Данное изобретение предлагает полимер из одного или более радиально полимеризуемых, предпочтительно этиленовых ненасыщенных мономеров, которые дают полимер с боковыми группами, имеющими центр положительного постоянного заряда, а также с другими боковыми группами, способными стабильно связывать полимер с поверхностью. Такие покрытия связываются с поверхностью с хорошей адгезией, они не попадают в среду, в которой эти покрытия используются, т.е. они могут использоваться в качестве покрытий поверхностей, контактирующих с кровью.

Группа с центром постоянного положительного заряда может быть катионом, но более вероятно цвиттерионом. Такие цвиттерионные группы подобны структуре головных групп фосфолипидов в клетках. Полагают, но не ограничиваются только этой теорией, что присутствие таких групп на поверхности делает поверхность более биосовместимой.

Степень, с которой полимер превращает поверхность в биосовместимую, может оцениваться по комбинации факторов, таких как обусловленное поверхностью снижение степени активации частичек крови, адсорбции протеинов (например судят по абсорбции фибриногена из плазмы крови человека) и реакции с C-реакционным протеином, которая обусловлена присутствием на поверхности изолированных цвиттерионных, т.е. эфирных групп фосфата аммония. Преимущественно полимеры изобретения при нанесении их на субстрат обеспечивают снижение активации частичек по крайней мере на 70%, более предпочтительно приблизительно на 90%, как определено анализом, описанным ниже, в сравнении с необработанным субстратом. Установлено также, что полимеры изобретения при нанесении их на субстрат обеспечивают сокращение абсорбции фибриногена по крайней мере на 60%, как следует из анализа, представленного ниже, и индекс протеина менее 1,510^-3 в сравнении с необработанным субстратом. Индекс протеина оценивают по отношению абсорбции, обусловленной C-реакционным протеином и измеренной анализом, приведенном ниже, к сокращению адсорбции фибриногена.

Природа групп, пригодных для связывания полимера с поверхностью, выбирается в зависимости от природы поверхности, для покрытия которой предназначен полимер. Если поверхность гидрофобная, то для связывания полимера с поверхностью могут использоваться группы, способные создавать на поверхности физическую сорбентность. Если поверхность гидрофильная и имеет функциональные группы, то для связывания полимера с поверхностью могут использоваться группы, способные реагировать с функциональными группами поверхности с образованием ковалентных связей. Если поверхность заряжена, то для связывания полимера с поверхностью с помощью ионного взаимодействия могут использоваться группы, имеющие ионный заряд.

В зависимости от природы поверхности полимеры изобретения могут связываться с поверхность с помощью физической сорбции, ковалентного или ионного связывания. В некоторых случаях возможно использование комбинации двух механизмов связывания.

Группы, способные стабильно связывать полимер с поверхностью, могут присутствовать в одном и том же мономере в качестве групп с центром постоянного положительного заряда или они могут находиться в различных мономерах, которые при сополимеризации дают требуемый полимер изобретения.

Предполагают, что стабильное связывание возникает в случае, если группа обладает способностью связывать полимер с поверхностью.

Если покрытие наносят на гидрофобную поверхность, то в качестве групп, способных связывать полимер с поверхностью, могут использоваться алкильные группы 6 или более атомов углерода или фторалкильные группы, которые в углеродной цепочке возможно содержат один или более эфирных атомов кислорода, и возможно одну или более двойных или тройных связей или силоксановые группы, включающие преимущественно от 1 до 50, более предпочтительно от 5 до 30 атомов кремния. Такие группы способны образовывать сильные вторичные взаимодействия с поверхностью и обладают физической сорбентностью на гидрофобной поверхности, т.е. адсорбировать без ковалентного взаимодействия.

В одном воплощении настоящего изобретения дается поэтому полимер, получаемый с помощью (i) сополимеризации радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая является предпочтительно цвиттерионной, и радикально полимеризуемого, преимущественно ненасыщенного, сомономера, содержащего радикально полимеризуемую часть и алкильную группу из 6 или более атомов углерода, причем алкильная группа возможно содержит один или более эфирных атомов кислорода, возможно одну или более двойных или тройных связей, или фторалкильную группу, которая возможно содержит один или более эфирных атомов кислорода и возможно одну или более двойных или тройных связей, или силоксановую группу; или (ii) полимеризацией радикально полимеризуемого, преимущественного этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая предпочтительно является цвиттерионной, алкильную группу из 6 или более атомов углерода, возможно содержащую один или более эфирных атомов кислорода, фторалкильную группу возможно с одним или более эфирными атомами кислорода или силоксановую группу.

Такой сополимер может быть сополимером, включающим остатки радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, и радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного сомономера, содержащего, кроме того, радикально полимеризуемую часть, алкильную группу из 6 или более атомов углерода возможно с одним или более эфирными атомами кислорода и возможно одной или более двойными или тройными связями, или фторалкильную группу возможно с одним или более эфирными атомами кислорода, или возможно одной или более двойными или тройными связями, или силоксановую группу.

Или же такой полимер может включать или состоять из остатков радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, и алкильную группу из 6 или более атомов углерода, возможно содержащего один или более эфирных атомов кислорода, или возможно одну или более двойных или тройных связей, или фторалкильную группу возможно с одним или более атомами эфирного кислорода, или силоксановую группу.

В этом воплощении полимер является предпочтительно сополимером, содержащим остатки сомономера, имеющего адсорбирующую группу, и сомономера, включающего группу с центром постоянного положительного заряда.

Предполагают, что адсорбирующая группа представляет собой алкильную или фторалкильную группу, возможно содержащую одну или более двойных или тройных связей. Такая группа может содержать один или более эфирных атомов кислорода, но особенно предпочтителен вариант, не включающий эфирный атом кислорода.

В первом воплощении, если адсорбирующая группа представляет собой алкильную или фторалкильную группу, возможно с одним или более эфирными атомами кислорода, то эта группы не включает двойные или тройные связи.

Если покрытие наносят на гидрофильную поверхность, имеющую функциональные группы, то в полимер в качестве боковых групп могут включаться группы, способные ковалентно связывать полимер с поверхностью.

Таким образом, согласно альтернативному воплощению изобретение дает полимер, получаемый с помощью (i) сополимеризации радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, который является преимущественно цвиттерионным, и радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера с реакционноспособной группой, способной ковалентно связывать полимер с поверхностью; или (ii) полимеризацией радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая является преимущественно цвиттерионной, и реакционноспособную группу, ковалентно связывающую полимер с поверхностью.

Такой полимер может быть сополимером, содержащим остатки радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, и радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера с реакционноспособной группой, которая может ковалентно связываться с поверхностью.

Иначе, такой полимер может включать или состоять из остатков радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда и реакционноспособную группу, пригодную для ковалентного связывания с поверхностью.

В этом воплощения полимер является сополимером, включающим остатки сомономера, содержащего группу с положительно заряженным центром, и сомономера, содержащего реакционноспособную группу, пригодную для ковалентного связывания с поверхностью.

Если покрытие наносят на поверхность, имеющую ионный заряд, то в полимер изобретения в качестве боковых групп могут вводиться ионные группы, способные связывать полимер с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

Согласно третьему воплощению изобретение дает полимер, получаемый с помощью: (i) сополимеризации радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного сомономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая является преимущественно цвиттерионной, и радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, имеющего ионную группу, способную связываться с поверхностью ионным взаимодействием, или (ii) полимеризацией радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда, которая предпочтительно является цвиттерионной, и ионную группу, способную связываться с поверхностью ионным взаимодействием.

Такой полимер может быть сополимером, содержащим остатки радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, сомономера, включающего группу с центром постоянного положительного заряда, и остатки сомономера, включающего ионную группу, способную связываться с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

Иначе говоря такой полимер может включать или состоять из остатков радикально полимеризуемого, преимущественно этилен-ненасыщенного, мономера, содержащего группу с центром постоянного положительного заряда и ионную группу, способную связываться с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

В этом воплощении полимер преимущественно является сополимером, содержащим остатки сомономера, включающего группу с центром постоянного положительного заряда, и остатки сомономера, включающего ионную группу, способную связываться с поверхностью с помощью ионного взаимодействия.

Возможно, в любом из приведенных выше воплощений, полимеры также включают остатки одного или более разбавителей и/или сшивающих мономеров.

Изобретение предлагает также способ получения данного полимера, представляющего собой полимеризацию соответствующих мономеров, и способ нанесения этих полимеров на поверхности. Предложенный способ, например, включает стадии (а) получения полимеров полимеризацией соответствующих мономеров и (б) нанесение полимерного покрытия на поверхность. Кроме того, возможно, способ включает введение лиганда в полимер или в раствор полимера перед нанесением покрытия на поверхность, или что более предпочтительно, в процессе нанесения покрытия на поверхность.

Кроме того, в специфическом воплощении изобретение предлагает полимеры, содержащие остатки сшивающего мономера, которые не сшиваются ни когда наносятся, ни когда не наносятся на поверхность, а также полимеры, которые сшиваются при нанесении их на поверхность. Изобретение дает далее способ сшивания таких полимеров при нанесении их на поверхность.

Далее данное изобретение предлагает для получения полимеров изобретения некоторые новые мономеры.

Мономеры и сомономеры, которые могут использоваться для получения полимеров изобретения, будут сейчас описаны более детально.

Термины, использующиеся в изобретении, (алк) акрилат, (алк) акриловый или (алк) акриламид означают акрилат или алкакрилат, акриловый или алкакриловый, и акриламид или алкакриламид соответственно. Преимущественно, если не указано особо, группы алкакрилат, алкакриловые и алкакриламид содержат от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, наиболее предпочтительны группы метакрилат, метакриловая или метакриламид. Аналогично (мет) акрилат, (мет) акриловый и (мет) акриламид будут означать акрилат или метакрилат, акриловый или метакриловый и акриламид или метакриламид соответственно.

Мономеры с центром постоянного положительного заряда Мономер (или сомономер) с центром постоянного положительного заряда может быть катионным или, что более предпочтительно, цвиттерионным. В последнем случае мономер включает в свою структуру не только центр с постоянным положительным зарядом, но также центр с отрицательным зарядом. Обычно центр с постоянным положительным зарядом представляет собой четвертичный аммониевый атом азота.

Предпочтительные сомономеры, включающие центр с положительным зарядом, обладают общей формулой (I) Y-B-X (I), где B является прямой или разветвленной алкиленовой, оксаалкиленовой или олиго-оксаалкиленовой цепочкой, содержащей один или более атомов фтора, включая перфторированные цепочки, или B - валентная связь, если X содержит углерод-углеродную цепочку между B и центром положительного заряда или если Y содержит концевой атом углерода, связанный с B; X является группой, имеющей центр постоянного положительного заряда, преимущественно цвиттерионная группа, и Y является ненасыщенной полимеризуемой группой, выбранной из или где R - водород или C₁-C₄ алкил; A - O- или -NR¹, где R¹ - водород или C₁-C₄ алкил или R¹ является - B-X, где B и X - приведены выше; и K - группа - (CH₂)_pOC(O)-, -(CH₂)_pC(O)-, -(CH₂)_pOC(C)O-, -(CH₂)_pNR²-, -(CH₂)_pNR²C(O)-, -(CH₂)_pC(O)NR²-, -(CH₂)_pNR²C(O)(NR²)-; (где группы R² одинаковые или различные) - (CH₂)_pO - (CH₂)_pSO₃-, или оптимально в комбинации с B - валентная связь и p - от 1 до 12, R² - водород или C₁-C₄ алкил.

В случае если B является валентной связью, то центр постоянного положительного заряда в X соединяется с гетероатомом, таким как атом кислорода или азота в Y.

Предпочтительные мономеры, содержащие группу с постоянным положительным зарядом, представляют собой соединения общей формулы (II) или (III).

где R, A, B, K и X являются теми же, что приведены выше в ссылках к формуле (I).

Предпочтительно в соединениях формулы (II) R - водород, метил или этил, преимущественно метил, так что (II) представляет собой производные акриловой, метакриловой или этакриловой кислоты.

В соединениях формулы (III) K может быть валентной связью, B - группой; K может быть группой, B - валентной связью; и K, и B могут быть группами или и K, и B могут быть вместе валентной связью. Преимущественно B - группа, когда K - валентная связь.

Если K - группа, то преимущественно p - от 1 до 6, более предпочтительно 1, 2 или 3 и более вероятно p = 1. Если K - группа -(CH₂)_pNR²-, -(CH₂)_pNR²C(O)-, -(CH₂)_pC(O)NR², -(CH₂)_pNR²C(O)O-(CH₂)_pOC(O)NR²- или (CH₂)_pNR²C(O)NR²-, то R² - преимущественно водород, метил или этил, наиболее вероятно водород.

В соединениях формулы (III) винильная группа находится преимущественно в пара положении по отношению к группе - K-B-X.

Преимущественно B является: алкиленовая группа формулы -CR₂³)_a-, где группа -(CR₂³)- являются одинаковыми или различными, и в каждой группе -(CR₂³)- заместителя R³ - одинаковые или различные и каждый заместитель R³ - водород, фтор или C₁-C₄ алкил или фторалкил, преимущественно водород, и a - от 1 до 12, наиболее вероятно 1-6; оксаалкиленовая группа, такая как алкоксиалкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, преимущественно -CH₂O(CH₂)₄-; или олиго-оксаалкиленовая группа формулы -[(CR₂⁴)_bO]_c(CR₂⁴)_b, где группы -(CR₂⁴)- - одинаковые или различные, и в каждой группе -(CR₂⁴)- заместители R⁴ - одинаковые или различные, и каждый из заместителей R⁴ - водород, фтор, C₁-C₄ алкил или фторалкил, преимущественно водород, и b - от 1 до 6, преимущественно 2 или 3, c - от 2 до 11, преимущественно 2-5 или валентная связь, если X представляет собой углерод-углеродную цепочку между B и центром постоянного положительного заряда или если Y содержит концевой атом углерода.

Предпочтительные группы B включают алкиленовые, оксаалкиленовые и олиго-оксаалкиленовые группы из до 12 атомов углерода и дополнительно один или более атомов фтора. Если полимер не предназначен для покрытия гидрофобной поверхности и поэтому не требуется связывание его с поверхностью с помощью физической сорбции, то B преимущественно является алкиленовой, оксаалкиленовой или олиго-оксалкиленовой группой, которая не содержит атомов фтора.

В соединениях формулы (III) наиболее предпочтительно, что K и B содержат до 12 атомов углерода.

Предпочтительные группы X, содержащие центр постоянного положительного заряда, представляют собой группы формулы (IVA), (IVB), (IVC), (IVD), (IVE) и (IVF) и, как показано ниже, мономеры, содержащие такие группы, могут использоваться в комбинации с дополнительными мономерами, содержащими группы, способные связываться с поверхностью, давая сополимер изобретения. Наиболее предпочтительными являются группы формулы (IVB) - (IVF) и особенно (IVC).

Кроме того, группы формулы (VA), (VB) и (VC) являются преимущественно мономерами, содержащими и центр постоянного положительного заряда, и алкильную, фторалкильную или силоксановую группу, способную связываться с поверхностью с помощью физической адсорбции.

Группы формулы (IVA) представляют собой -N(R⁵)₃Z, (IVA) где группы R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом и Z - противоином.

Группы R⁵ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁵ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R⁵ были метилами.

Противоион Z, присутствующий в соединениях формулы (II) или (III), содержащих группу формулы (IVA) - такой, что эти соединения в целом представляют собой нейтральные соли. Противоион может обмениваться с ионами в физиологических жидкостях, и, таким образом, специфическая природа противоиона не имеет решающего значения в настоящем изобретении. Однако отдается предпочтение физиологически приемлемым противоионам. В этом качестве пригодны такие противоионы, как галоген-анионы, например хлор или бром ионы, другие неорганические ионы, например сульфат, фосфат, фосфит, и органические анионы, например алифатические моно-, ди- или трикарбоксилат анионы, содержащие от 2 до 25 атомов углерода и имеющие одну или более гидроксильных групп, т.е. ацетат, цитрат и лактат.

Когда X - группа формулы (IVA), B является преимущественно группой формулы -(CR₂³)- или -(CR₂³)₂-, например -(CH₂)- или -(CH₂CH₂)-.

Группы формулы (IVB) представляют собой: где группы R⁶ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом и d - от 2 до 4.

Группы R⁶ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁶ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R⁶ были метилами.

Предпочтительные значения d - 2 или 3, особенно 3.

Когда X - группа формулы (IVB), B является преимущественно группой формулы -(CR₂³)- или -(CR₂³)₂-, например -(CH₂)- или (CH₂CH₂)-.

Группы формулы (IVC) представляют собой: где группы R⁷ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом и e - от 1 до 4.

Группы R⁷ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁷ была метилом, а более желательно, чтобы все группы ⁷ были метилами.

Предпочтительные значения e - 2 или 3, особенно 2.

Когда X - группа формулы (IVC), B является преимущественно группой формулы -(CR₂³)-, или -(CR₂³)₂-, например -(CH₂)- или (CH₂CH₂)-.

Группа формулы (IVD) представляют собой: где группы R⁸ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом, R^8a - водород или более предпочтительно группа -C(O)B¹R^8b, где R^8b - водород или метил, преимущественно метил, B¹ - валентная связь, прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен и f - от 1 до 4; и z = 1, если B - не валентная связь или если X прямо соединен с кислородом или азотом; z = 0, если B - валентная связь Группы R⁸ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁸ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R⁸ были метилами.

Предпочтительные значения f - 1 или 2, особенно 2.

Преимущественно B¹ представляет собой: валентную связь; алкиленовую группу формулы -(CR₂^3a)_aa-, где группы -(CR₂^3a)- являются одинаковыми или различными, и в каждой из групп -(CR₂^3a)- заместители R^3а - одинаковые или различные, и каждый из заместителей R^3a является водородом или C₁-C₄ алкилом, преимущественно водородом, и aa - от 1 до 12, особенно от 1 до 6, оксаалкиленовую группу, такую как алкоксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, особенно предпочтительна группа -CH₂O(CH₂)₄-; олиго-оксаалкиленовая группа формулы -[(CR₂^4a)_baO] _ca- где группы -(CR₂^4a) - являются одинаковыми или различными, и в каждой группе -(CR₂^4a) - заместители R^4a - одинаковые или различные и каждый из заместителей R^4a является водородом или C₁-C₄ алкилом, преимущественно водородом, и ba - от 1 до 6, особенно 2 или 3, и ca - от 1 до 12, особенно 1-6.

Преимущественно группа B¹ представляет собой валентную связь и алкиленовую, оксаалкиленовую и олиго-оксаалкиленовую группу, содержащую до 12 атомов углерода.

Предпочтительно B и B¹ - одинаковые.

Когда X является группой формулы (IVD), преимущественно B представляет собой группу формулы -[(CR₂⁴CR₂⁴)_cO_b] CR₂⁴CR₂⁴-, например -(CH₂CH₂)_c(CH₂CH₂)-. Группы формулы (IVE) представляют собой: где группы R⁹ - одинаковые или различные, и каждая является водородом или C₁-C₄ алкилом, R^9a - водород или, более вероятно, группа -C(O)B²R^9b, R^9b - водород или метил, преимущественно метил, B² - валентная связь или прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен и g от 1 до 4; и z = 1, если B - не валентная связь; z = 0, если B - валентная связь; z обычно 1, если X прямо соединен с атомом кислорода или азота.

Группы R⁹ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R⁹ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R⁹ были метилами.

Предпочтительные значения g - 1 или 2, особенно 2.

Преимущественно B² представляют собой: валентную связь; алкиленовую группу формулы -(CR₂^3b)_ab-, где группы -(CR₂^3b)- являются одинаковыми или различными и в каждой из групп -(CR₂^3b)- заместители R^3b - одинаковые или различные и каждый из заместителей является водородом или C₁-C₄ алкилом, преимущественно водородом, ab - от 1 до 12, особенно 1-6; оксаалкиленовую группу, такую как алкоксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, особенно предпочтительна группа -CH₂O(CH₂)₄-; или олиго-оксаалкиленовую группу формулы -[(CR₂^4b)_bbO] _c-, где группы -(CR₂^4b)- являются одинаковыми или различными и в каждой группе -(CR₂^4b)- заместители R^4b - одинаковые или различные и каждый из заместителей R^4b является водородом или C₁-C₄ алкилом, особенно водородом, bb - от 1 до 6, особенно 2 или 3 и cb - от 1 до 12, особенно от 1 до 6.

Преимущественно группы B² включают валентную связь, алкиленовую, оксаалкиленовую и олиго-оксаалкиленовую группы, содержащие до 12 атомов углерода.

Предпочтительно B и B² - одинаковы.

Когда X - группа формулы (IVE), B является преимущественно группой формулы -[(CR₂⁴CR₂⁴)_bO]_c CR₂⁴CR₂⁴-, например -(CH₂CH₂O)_cCH₂CH₂-.

Группы формулы (IVF) представляют собой: где группы R¹⁰ - одинаковые или различные и каждая является водородом или ₁-C₄ алкилом, R^10a - водород или более вероятно группа -C(O)B³R^10b, где R^10b - водород или метил, преимущественно метил, B³ - валентная связь или прямой или разветвленный алкилен, оксаалкилен или олиго-оксаалкилен, h - от 1 до 4; и z = 1, если B - не валентная связь; z = 0, если B - валентная связь; z обычно 1, если X прямо соединен с атомом кислорода или азота.

Группы R¹⁰ являются преимущественно одинаковыми. Предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна из групп R¹⁰ была метилом, а более желательно, чтобы все группы R¹⁰ были метилами.

Предпочтительные значения h - 1 или 2, особенно 2.

Преимущественно B² представляет собой: валентную связь; алкиленовую группу формулы -(CR₂^3c)_ac-, где группы -(CR₂^3c)- являются одинаковыми или различными и в каждой из групп -(CR₂^3c)- заместители R^3c - одинаковые или различные и каждый из заместителей R^3c является водородом или C₁-C₄ алкилом, преимущественно водородом, ac - от 1 до 12, особенно 1-6; оксаалкиленовую группу, такую как алкоксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, особенно предпочтительна группа -CH₂O(CH₂)₄-; олиго-оксаалкиленовую группу формулы -[(CR₂^4c)_bcO] _cc-, где группы -(CR₂^4c)- являются одинаковыми или различными и в каждой группе -(CR₂^4c)- заместители R^4c - одинаковые или различные и каждый из заместителей R^4c является водородом или C₁-C₄ алкилом, особенно водородом, и bc - от 1 до 6, преимущественно 2 или 3, и cc - от 1 до 12, преимущественно 1-6.

Преимущественно группы B³ включают валентную связь, алкиленовую, оксаалкиленовую и олиго-оксаалкиленовую группы, содержащие до 12 атомов углерода.

Предпочтительно B и B³