Устройство доставки лекарственного средства в форме суспензии с контролируемым его высвобождением

Устройство доставки лекарственного средства в форме суспензии с контролируемым его высвобождением

Реферат

 

Устройство содержит прессованное ядро, содержащее по крайней мере два слоя. По крайней мере один слой содержит смесь фармацевтически активного агента и полимера. Полимер в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики. Второй слой также содержит полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики. Полимер выбран из натриево-акрилатного акрилатного полимера, карбоксиполиметиленов, карбамерных полимеров и их фармацевтически приемлемых солей. На ядро нанесено не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие. Покрытие окружает ядро и связано с ним. Покрытие имеет отверстия, открывающие от 5 до 75% поверхности ядра. Отверстия предназначены для гидратации и высвобождения микроскопических желатинообразных шариков. Изобретение позволяет доставлять фармацевтически активный ингредиент контролируемым образом, с интенсивностью, близкой к нулевой. 2 с. и 20 з.п. ф-лы, 6 ил.

Предпосылки к созданию изобретения Изобретение относится к полезному и новому устройству доставки лекарственного средства, предназначенному для доставки лекарственного средства в среду его применения. В частности изобретение относится к системе, позволяющей доставлять фармацевтически активный ингредиент контролируемым образом, с интенсивностью, близкой к нулевой. Лекарственная форма состоит из ядра, окруженного непроницаемым, нерастворимым покрытием, в котором имеются отверстия, открывающие определенные участки ядра воздействию среды применения. Химический состав покрытия выбран таким, что гидратация ингредиентов ядра имеет место только на открытых частях ядра. Ядро состоит из по меньшей мере двух слоев. Один из них содержит фармацевтически активное соединение. Имеется также по меньшей мере один другой слой, не содержащий фармацевтически активного ингредиента. В каждый слой ядра включают по меньшей мере один полимер, который набухает и образует в процессе гидратации гелеобразные шарики.

В среде применения биологическая жидкость соприкасается с открытыми участками поверхности ядра, где происходит гидратация открытого полимера. По мере того как частицы полимера на открытой поверхности поглощают влагу, образуются микроскопические гелевые шарики. Если открытый участок ядра содержит и фармацевтически активное соединение и полимер, образующий микроскопические гелевые шарики, то при набухании полимера и его перемещении в среду применения он выносит вместе с собой фармацевтически активное соединение. Если открытый участок содержит только полимер, то в среду применения перемещается только полимер.

Контроль за интенсивностью гидратации полимера и, следовательно, интенсивностью доставки ингредиентов с открытого ядра в среду применения осуществляется за счет создания в непроницаемом, нерастворимом покрытии отверстий. Эти отверстия или щели открывают отдельные заранее определенные участки поверхности ядра. Поскольку открытый участок поверхности ядра со всех сторон окружен покрытием, гидратация полимера происходит только на выбранной заранее открытой поверхности ядра. Полученные в результате микроскопические гелевые шарики поступают в среду применения.

Интенсивность высвобождения фармацевтически активного ингредиента не зависит от растворимости полезного средства в биологической жидкости. Скорее всего интенсивность высвобождения зависит от интенсивности, с которой микроскопические желатинообразные шарики образуются на открытой поверхности и покидают устройство, несущее полезное средство и любые другие присутствующие в ядре наполнители. Поэтому интенсивность высвобождения можно контролировать путем контроля количества и размеров отверстий, открывающих поверхность ядра воздействию среды.

Интенсивность доставки фармацевтически активного ингредиента зависит также от химического состава слоя ядра, находящегося в данный момент на поверхности. Таким путем можно добиться отложенной доставки или прерывистой доставки, используя слой ядра, который не содержит фармацевтически активного ингредиента, обеспечивая при этом полную доставку фармацевтически активного ингредиента.

Потребность в системах, которые могут доставлять как растворимые, так и нерастворимые фармацевтически активные ингредиенты с постоянной скоростью в течение от четырех до двадцати четырех часов, хорошо известна. Кроме того, общепризнана потребность в устройстве, допускающем запрограммированное, отложенное начало доставки.

Предлагалось несколько подходов к этой проблеме. Существующие технологии опираются преимущественно на системы с контролируемой диффузией, которые обладают эффективностью только в случае выделения растворимых активных средств. Еще одно ограничение возможностей осмотических систем заключается в том, что осмогент должен растворяться в присутствии набухающего полимера и любое неумышленное взаимодействие между осмогентом и полимером может привести к непредсказуемому изменению интенсивности высвобождения фармацевтически активного ингредиента.

Описаны также лекарственные формы, предусматривающие создание дополнительной суперструктуры устройства. Однако эти суперструктуры могут быть повреждены во время перемещения in vivo, например в желудочно-кишечном тракте. Если части суперструктуры будут отколоты, большая, чем желательно, площадь поверхности окажется открытой воздействию среды применения, что может привести к непредсказуемому выделению активного средства.

В патенте США 4814182 описано использование палочек или пластинок предварительно гидратированного и набухшего полиэтиленоксидного гидрогеля. Полимер пропитывается биологически активным агентом во время процедуры гидратации. Гидратированный полимер затем сушится и частично покрывается непроницаемым, нерастворимым материалом. При помещении в водную среду полимер набухает, но не растворяется и не распадается. Захваченный активный ингредиент высвобождается из полимера путем диффузии. Механизм высвобождения основан на способности растворимых лекарственных веществ диффундировать сквозь повторно гидратированный гидрогель и перемещаться в водную среду.

В патенте США 4839177 описано использование спрессованных в определенные геометрические формы гидрогелей, к которым подмешаны биологически активные ингредиенты, а часть устройства прикреплена к "опорной платформе", выполненной из нерастворимого полимерного материала. Когда гидратированный, набухающий, желатинообразный гидрогель расширяется за пределы устройства и образует суперструктуру, из которой происходит высвобождение активного средства или путем диффузии, если активное средство растворимо, или путем эрозии, если активное средство нерастворимо. Образование и сохранение суперструктуры жизненно необходимо для успешного применения устройства.

В патенте США N 4971790 описана осмотическая лекарственная форма, в которой применяется полупроницаемая стенка, содержащая по меньшей мере одно "выходное средство", проходящее сквозь стенку, окружающую ядро, содержащее осмотическое средство, нейтральный и ионизуемый гидрогель и активный ингредиент. Покрытие в этом устройстве является водопроницаемым со стороны среды применения. Вода поступает к ядру сквозь полупроницаемую мембрану. Попав внутрь устройства, вода растворяет осмотическое средство и ионизуемый гидрогель. Внутри устройства возрастает давление, что связано с ионизацией осмогента. В конечном счете растворенный ионизуемый гидрогель, содержащий полезное средство, нейтральный гидрогель и другие наполнители ядра, выбрасываются из ядра через выходное средство в среду применения.

В патенте США N 4915954 описано устройство, содержащее двухслойное ядро. Один слой осуществляет более интенсивное высвобождение, чем другой и состоит в основном из смеси гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Нижний слой также может быть образован целлюлозными полимерами, но имеет иную или более высокую молекулярную массу. Этот слой с менее интенсивным высвобождением может также содержать гидрогель, предпочтительно полиэтиленоксид. Для такого устройства требуется полупроницаемая стенка. Контроль толщины стенки является одним из главных отрицательных признаков устройств доставки с осмотическим контролем.

В заявке на Европейский патент 0378404 A2 списано микропористое покрытие на гидрогелевом осмотическом ядре. Это устройство содержит покрытие, сквозь которое может проходить фармацевтически активный агент в то время, когда устройство открыто воздействию водной среды. Подобно другим рассмотренным устройствам функционирование этого устройства должно быть вызвано смачиванием, гидратацией или растворением материала за счет впитывания жидкости сквозь покрытие.

В патенте США N 5366738 описано устройство, которое состоит в основном из однородного прессованного ядра, изготовленного из смеси, содержащей терапевтически действенное количество фармацевтически активного ингредиента и полимер, образующий в процессе гидратации микроскопические желатинообразные шарики. Это ядро покрыто не растворимым в воде и не проницаемым для воды полимерным покрытием, которое окружает ядро, пристав к нему, а в покрытии имеется множество отверстий, открывающих от около 5 до около 75% поверхности ядра. В то время как эта лекарственная форма позволяет контролировать высвобождение нерастворимого фармацевтически активного ингредиента, задержка доставки не предусмотрена.

Полезность перечисленных устройств можно было бы увеличить, если бы были найдены устройство и способ улучшения высвобождения фармацевтически активных ингредиентов при постоянной интенсивности и если бы найдено было также средство для отложенного высвобождения фармацевтически активного ингредиента. Еще одно усовершенствование было бы реализовано в случае предложения лекарственной формы, позволяющей осуществлять прерывистую доставку фармацевтически активного ингредиента.

Сущность изобретения Описано устройство доставки лекарственного средства, предназначенное для контролируемого образования и высвобождения непосредственно на месте применения содержащей полезное средство суспензии, которое в основном содержит: (А) прессованное ядро, содержащее по меньшей мере два слоя, из которых по меньшей мере один слой содержит смесь терапевтически эффективного для тех, кто в нем нуждается, количества фармацевтически активного ингредиента и полимера, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и по меньшей мере один другой слой, содержащий полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и (Б) не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие, нанесенное на ядро, которое окружает ядро и прилипает к нему, причем покрытие содержит отверстия, открывающие от около 5 до около 75% поверхности ядра.

Описание чертежей На фиг. 1 схематически показан один вариант реализации настоящего изобретения. Непроницаемое, нерастворимое покрытие (10) полностью окружает устройство. Отверстия (11) расположены на определенных участках, на которых после помещения лекарственной формы в среду применения происходит гидратация поверхности ядра. Ядро состоит из центрального слоя (14) и двух наружных слоев (13). Центральный слой (14) содержит как фармацевтически активный ингредиент (15), так и полимер (16), который в процессе гидратации набухает и образует желатинообразные парики. Наружные слои ядра (13) содержат полимер (16), но не содержат фармацевтически активный ингредиент.

На фиг. 2 и 3 схематически представлен дополнительный вариант реализации ядра согласно настоящему изобретению, где таблетка (20), содержащая фармацевтически активный ингредиент (15) и полимер (16), в процессе гидратации набухающий и образующий желатинообразные шарики, запрессована в оболочку (21) из инертного материала, содержащего полимер (16).

На фиг. 4 схематически представлен предпочтительный вариант реализации ядра в соответствии с нестоящим изобретением, в котором применяются два слоя. В этом варианте реализации один слой ядра содержит и фармацевтически активный ингредиент (15), и полимер (16), в то время как другой слой ядра содержит полимер (16).

На фиг. 5 приведен график высвобождения фармацевтически активного ингредиента при двух вариантах реализации настоящего изобретения, при сопоставлении с высвобождением из устройства с однородным ядром, имеющего такое же количество отверстий в покрытии.

Подробное описание чертежей В процессе работы водный раствор из среды применения контактирует с поверхностью ядра, открытой в отверстиях (11) Имеющаяся вода начинает гидратацию находящегося на поверхности ядра полимера (16), образующего микроскопические гелевые шарики. В случае присутствия на открытой поверхности ядра агента модуляции гидратации полимера (не показан) происходит его растворение и образование среды, необходимой для контролируемой гидратации полимера. По мере гидратации полимера (16) он отделяется от поверхности в форме микроскопических гелевых шариков. В конечном счете происходит гидратация среднего слоя (14), присутствующие на поверхности которого частицы полезного средства (15) отделяются от окружающей поверхности. Эти частицы полезного средства (15) перемещаются от поверхности ядра в среду применения в суспензию с микроскопическими желатинообразными шариками гидратированного полимера (16).

Если отверстия просверлены с обеих сторон или поверхностей устройства, гидратация может происходить с обеих сторон одновременно. В другом случае, когда отверстия просверлены только с одной стороны или поверхности устройства, гидратация происходит сначала в наружном слое, ближайшем к отверстиям, затем в центральном слое (14) и, наконец, в наружном слое, наиболее удаленном от отверстий. Когда происходит гидратация этого слоя, желатинообразные шарики полимера выделяются через отверстия и при этом выносят остальное содержание среднего слоя (14) из ядра в среду применения. Этот эффект выноса способствует продлению интенсивности доставки нулевого порядка и способствует эффективной доставке фармацевтически активного ингредиента.

Фиг. 2, 3 и 4 рассматриваются в данном документе.

На фиг. 5 графически показана зависимость выделения фармацевтически активного ингредиента от времени при двух вариантах реализации настоящего изобретения при сопоставлении с выделением из устройства с однородным ядром, имеющего такую же конфигурацию отверстий.

Подробное описание изобретения Новое устройство доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением, предназначенное для контролируемого образования и высвобождения непосредственно на месте применения содержащей полезное средство суспензии, содержит: (А) прессованное ядро, содержащее по крайней мере два слоя, из которых по крайней мере один слой содержит смесь терапевтически эффективного для тех, кто в нем нуждается, количества фармацевтически активного ингредиента и полимера, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и по крайней мере один другой слой, содержащий полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и (Б) не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие, которое окружает ядро и прилипает к нему, причем покрытие содержит отверстия, открывающие от около 5 до около 75% поверхности ядра.

Под "устройством доставки лекарственного средства" подразумевается лекарственная форма, представляющая собой удобное средство доставки фармацевтически активного ингредиента или лекарственного средства нуждающемуся в нем субъекту. Субъект может быть человеком или животным, нуждающимся в таком фармацевтически активном ингредиенте. Устройство проектируется таким образом, чтобы быть полезным для доставки фармацевтически активного ингредиента любым фармацевтически приемлемым образом, таким как проглатывание, удерживание в полости рта вплоть до освобождения полезного средства, помещение его в щечный карман и т.п.

Под "контролируемым образованием непосредственно на месте применения" подразумевается, что интенсивность высвобождения фармацевтически активного ингредиента, т.е. количество фармацевтически активного ингредиента, высвобождающегося из устройства в среду применения, следует заданной схеме. Так, в течение установленного периода времени могут быть высвобождены относительно постоянные или варьирующиеся в прогнозируемых пределах количества полезного средства.

Под "фармацевтически активным агентом" подразумевается любое соединение, обозначаемое общим термином "лекарственное средство", а также его эквиваленты, содержащие любое физиологически или фармакологически активное вещество, оказывающее локализованное или систематическое воздействие или воздействия на животных. Термин "животное" включает млекопитающих, людей и приматов, таких как домашние, комнатные, спортивные или сельскохозяйственные животные, такие как овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи, лабораторные животные, такие как мыши, крысы, морские свинки, рыбы, птицы, рептилии, а также животные зоопарков.

Фармацевтически активные ингредиенты, которые могут быть доставлены новым устройством, в соответствии с настоящим изобретением" содержат без ограничения неорганические и органические соединения, включая лекарственные средства, воздействующие на периферийную нервную систему, адренорецепторы, холинорецепторы, нервную систему, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, систему кровообращения, синаптические точки, точки сочленения нейроэффектора, эндокринные и гормональные системы, иммунную систему, систему воспроизводства, костные системы, систему самоуничтожения, системы пищеварения и выделения, системы торможения и гистаминовые системы, а также те материалы, которые воздействуют на центральную нервную систему, такие как снотворные и успокаивающие средства.

Примеры фармацевтически активных ингредиентов приведены в - Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., 1980, опубликовано Mack Publishing Co., Eaton, Pa. и The Phar-macological Basis of Therapeutics, by Goodman and Gilman. 6th Ed., 1980, опубликовано MacMillan Company, London и в The Merck Index, 11th Edition, 1989, опубликовано Merck & Co., Rahway, N.J. Растворенное лекарственное средство может иметь различные формы, такие как заряженные молекулы, заряженные комплексы молекул или ионизуемые соли. К числу приемлемых солей относятся, не ограничиваясь ими, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, лаураты, палмитаты, фосфаты, нитраты, бораты, ацетаты, малеаты, малаты, трометамины, тартраты, олеаты, салицилаты, соли металлов, и амины или органические катионы, например, четвертичный аммоний.

Производные фармацевтически активных ингредиентов, такие как простые и сложные эфиры и амиды, могут использоваться вне зависимости от их ионизации и показателей растворимости или по отдельности, или в смеси с другими соединениями. Кроме того, фармацевтически активный ингредиент может использоваться в форме, которая в процессе высвобождения из устройства преобразуется ферментами, гидролизуется под воздействием водородного показателя тела или иных метаболлических процессов в первоначальную форму или биологически активную форму, т.е. к понятию биологически активных ингредиентов специально отнесены и пролекарства.

Конкретными примерами фармацевтически активных ингредиентов, которые могут быть приспособлены для применения, могут служить барбитураты, такие как пентобарбитал натрия, фенобарбитал, секобарбитал, тиопентал и их смеси; гетероциклические снотворные, такие как диоксипиперидины и глютаримиды; снотворные и успокаивающие средства, такие как амиды и мочевина, примерами которых являются диэтиизовалерамид и альфа-бром-изовалерилмочевина, снотворные и успокаивающие уретаны и дисульфаны; антидепрессанты, такие как изокарбоксиазид, ниаламид, имипрамин, гидрохлорид амитриптирина, паргилен и гидрохлорид протриптилина; транквилизаторы, такие как хлоропромазин, промазин, флюфензаин, резерпин, дисерпидин и мепробамат; бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид; противосудорожные средства, такие как примидон, фенитоин и этозуксимид; миорелаксанты и средства, против болезни Паркинсона, такие как мефенезин, метокарбомал, гидрохлорид циклобензаприна, гидрохлорид тригексилфенидила, леводопа/карбидопа и биперидин; гипотензивные средства, такие как альфа-метилдопа и пивалоилоксиэтиловый эфир альфа-метилдопы; кальциевые блокаторы каналов, такие как нифедипин, гидрохлорид дилтиазема, малат дилтиазема и гидрохлорид верапамила; аналгетики, такие как сульфат морфина, сульфат кодеина, меперидин и налорфин; жаропонижающие и противовоспалительные средства, такие как аспирин, индометацин, ибупрофен, индометацитригидрат натрия, салициламид, напроксен, колхицин, фенопрофен, сулиндак, дифлунизал, диклофенак, индопрофен и салициламид натрия; местные обезболивающие, такие как прокаин, лидокаин, тетракаин и дибукаин; спазмолитические средства и контрактанты мышц, такие как атропин, скополамин, метскополамин, оксифеноний, папаверин; простагландины, такие как PGE₁, PGE₂, PGE_2a; антимикробные и антипаразитные средства, такие как пенициллин, тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, хлорамфеникол, тиабендазол (бензимидозол), ивермектин и сульфонамиды; антималярийные средства, такие как 4-аминохинолины, 8-аминохинолины и пириметамин; гормональные и стероидные средства, такие как дексаметазон, преднизолон, кортизон, кортизол и триамцинолон; андрогенные стероиды, такие как метилтестостерон; эстрогенные стероиды, такие как 17-альфа-эстрадиол, альфа-эстрадиол, эстриол, альфа-эстрадиол 3-бензоат и 17-этинилэстрадиол-3-метилэфир; гестагенные стероиды, такие как прогестерон; симпатомиметические средства, такие как эпинефрин, гидрохлорид фенилпропаноламина, амфетамин, эфедрин и норэпинефрин; гипотензивные средства, такие как гидралазин; сердечно-сосудистые средства, такие как гидрохлорид прокаинамида, амилнитрит, нитроглицерин, дипиридамол, нитрат натрия и нитрат маннита; мочегонные, такие как хлортиазид, ацетазоламид, метазоламид, гидрохлортиазид, гидрохлорид амилорида и флюметиазид, этакринат натрия и фуросемид; антипаразитные средства, такие как бефений, гидроксинафтоат, дихлорофен и дипсон; противоопухолевые средства, такие как мехорэтамин, урациловая мазь, 5-фтороорацил, 6-тиогуанин и прокарбазин; -блокаторы, такие как пиндолол, пропранолол, метопролол, окспренолол, малеат тимолола, атенолол; гипогликемические средства, такие как инсулин, изофанинсулин, суспензия протаминцинкового инсулина, глобинцинковый инсулин, расширенная инсулинцинковая суспензия, толбутамид, ацетогексамид, толазамид и хлорпропамид; противоязвенные средства, такие как циметидин, ранитидин, фамотидин и омепразоловые пищевые средства, такие как аскорбиновая кислота, ниацин, никотинамид, фолиевая кислота, холин, биотин, фантотеневая кислота, основные аминокислоты; основные жиры; офтальмические средства такие как малеат тиколола, нитрат пилокарпина, гидрохлорид пилокарпина, сульфат атропина, скополамин; электролиты, такие как глюконат кальция, лактат кальция, хлорид калия, сульфат калия, фторид натрия, лактат железа, глюконат железа, сульфат железа, фумурат железа и лактат натрия; и лекарственные средства, воздействующие на альфа-адренорецепторы, такие как гидрохлорид клонидина; аналгетики, такие как ацетаминофен оксикодон, гидрокодон и пропоксифен; антигиперхолестеринемические средства, такие как симвастатин, правастатин, ловастатин и генфиброзил; противоинфекционные средства, такие как цефокситин, цефазолин, цефотаксим, ципрофлексин, цефалексин, норфлоксацин, ампролий, ампициллин, амоксициллин, цефаклоил, эритромицин, нитрофурантоин, миноциклин, доксициклин, цефадроксил, миконазол, клотримазол, феназопиридин, клорсулон, флудаланин, пентицидон, циластин, фосфономицин, имипенем; лекарственные средства для желудочно-кишечного тракта, такие как бетанехол, клидиний, дицикломин, меклизин, прохлорперизин, триметобензамид, лоперамид, дифеноксилат и метоклопрамид; антикоагулянты, такие как варфарин, фенидион и анисиндион; и другие лекарственные средства, такие как триэнтин, камбендазол, ронидазол, рафоксинид, дактиномицин, аспарагиназа, налофин, рифамицин, карбамезепин, битартрат метараминола, аллопуринол, пробенецид, диэтилпропион, алкалоиды дигидрированного эргота, нистатин, пентазоцин, фенилпропаноламин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, триметоприм и ивермектин.

Приведенный выше список лекарственных средств не следует считать исчерпывающим. В настоящем изобретении могут полноценно использоваться и многие другие лекарственные средства.

Под "прессованным ядром, состоящим из по крайней мере двух слоев" подразумевается смесь ингредиентов, содержащих полезное средство, полимер, образующий при гидратации микроскопические гелевые шарики и другие ингредиенты, которые могут оказывать влияние на: (1) интенсивность образования суспензии, (2) стабильность составляющих лекарственной формы, или (3) характеристики перемешиваемости или прессования смеси, перемешанных таким образом, чтобы получить однородный продукт. Затем этот однородный продукт прессуют в штампе с целью получения желательной формы, обычно в виде таблетки. Этот прессованный продукт представляет по крайней мере один слой прессованного ядра.

После этого вторую смесь ингредиентов, содержащую полимер, образующий при гидратации микроскопические гелевые шарики и другие ингредиенты, которые могут оказывать влияние на: (1) интенсивность образования суспензии, (2) стабильность составляющих лекарственной формы или (3) характеристики перемешиваемости или прессования смеси, перемешивают таким образом, чтобы получить однородный продукт. Затем этот однородный продукт прессуют в штампе с целью получения желательной формы, обычно в виде таблетки. Этот прессованный продукт представляет по крайней мере один дополнительный слой прессованного ядра.

"Прессованное ядро, состоящее из по крайней мере двух слоев" можно изготавливать вручную или используя описанное здесь автоматизированное оборудование.

Кроме того, "прессованное ядро, состоящее из по меньшей мере двух слоев", можно изготавливать, используя многослойный таблеточный пресс, выпускаемый фирмой Manesty Machines Limited.

"Прессованное ядро" может содержать больше двух слоев. В варианте реализации настоящего изобретения прессованное ядро выполнено из трех слоев. Средний слой содержит как фармацевтически активный ингредиент, так и полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики, а также другие наполнители, полезные при изготовлении, растворении и доставке слоя. В предпочтительном варианте реализации изобретения присутствуют также верхний и нижний слой, которые сверху и снизу прилегают к среднему слою, каждый из которых содержит полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики, а, также другие наполнители, полезные при изготовлении, растворении и доставке слоя.

При такой конфигурации верх и низ ядра, известные также как верхняя и нижняя поверхность ядра, являются идентичными. В результате в том случае, когда, как в предпочтительном варианте реализации изобретения, отверстия просверлены только с одной стороны ядра, нет нужды учитывать точную ориентацию ядра. Это означает, что, поскольку верх и низ ядра идентичны, отверстия можно просверлить в любой поверхности, без учета ориентации таблетки. Это позволяет быстрее обрабатывать устройство в процессе сверления и также дает запрограммированное время задержки доставки фармацевтически активного соединения.

Прессованное ядро содержит "терапевтически действенное количество" полезного средства и полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические гелевые шарики. Под "терапевтически действенным количеством" подразумевается количество фармацевтически активного ингредиента, которое оказалось достаточным для того, чтобы вызвать желательный эффект во время исследований использования соединения.

В слоях ядра могут также присутствовать другие наполнители, такие как лактоза, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, стеариновая кислота, фосфат кальция, моностеарат глицерина, сахароза; поливинилпирролидон, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль и другие ингредиенты, обычно используемые в качестве стабилизатора или для того, чтобы способствовать изготовлению таблеток.

Фармацевтически активный ингредиент может находиться в слое ядра в форме дисперсной системы, частиц, гранул или порошка. Кроме того, фармацевтически активный ингредиент может быть смешан со связующим, диспергирующим агентом, эмульгатором или смачивающим агентом и красителями.

На долю фармацевтически активного ингредиента может приходиться от около 0,01% до около 75% от массы ядра. Обычно устройство доставки может вмещать от около 0,05 нг до около 5 грамм активного вещества и более при отдельных веществах, содержащих, например, 25 нг, 1 мг, 5 мг, 250 мг, 500 мг, 1,5 г и т.п.

"Полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические гелевые шарики", применяемый в новом устройстве, являющемся предметом настоящего изобретения, в широком смысле охватывает любой полимер, который в процессе гидратация может образовывать дискретные микроскопические гелевые шарики, поддерживающие образование суспензии, включающей полезное средство. Применяемый для образования геля полимер должен также отделяться от поверхности ядра таким образом, что полезное средство выносится в среду потребления. В процессе гидратации желатинообразные микрошарики должны быть предрасположены к тому, чтобы покидать поверхность, унося с собой лекарственное средство. Это обеспечивает постоянную открытость поверхности воздействию растворителя из среды применения и позволяет поддерживать постоянную интенсивность высвобождения.

"Микроскопические желатинообразные шарики" состоят из дискретных частиц гидратированного полимера. И размеры и скорость гидратации этих микроскопических гелевых шариков различаются у различных полимеров. Иллюстрацией этого типа полимера могут служить "AQUAKEEP J-550", "AQUAKEEP J-400", что является торговыми наименованиями для натриево-акрилатного акрилатного полимера, выпускаемого компанией Seitetsu Kagaku Co., Хиого, Япония. Родовое описание полимеров "AQUAKEEP" приведено в патенте США 4340706. Другой иллюстрацией этого типа полимеров являются карбоксиполиметилены, изготовленные из акриловой кислоты, сшитой с аллилэфирами сахарозы или пентаэритритом и поставляемые на рынок под наименованиями "CARBOPOL 934P" и "CARBOPOL 947P", которые являются торговыми наименованиями двух полимеров карбамерного типа, выпускаемых компанией B.F. Goodrich Chemical Company, Кливленд, DT. Огайо. Родовое описание карбамерных полимеров приведено в патенте CDA 2909462 и в National Formulary ХVII, р. 1911, регистрационный номер CAS 9003-01-4. Все предшествующие отсылки настоящим включаются сюда в качестве отсылок.

В сухом состоянии размеры частиц "CARBOPOL 934P" и "CARBOPOL 974P" составляют от 2 до 7 мкм. При гидратировании этих частиц образуются микроскопические гелевые шарики размерами до 20 мкм. При гидратировании частиц "AQUAKEEP J-550" и "AQUAKEEP J-400" диаметр микроскопических гелевых шариков может находиться в диапазоне от 100 до 1000 мкм.

"Модулятор гидратирования полимера", применяемый в новом устройстве, являющемся предметом настоящего изобретения, в широком смысле охватывает любое водорастворимое соединение, которое может затормозить или повысить скорость гидратирования гелеобразующего полимера в ядре. Среди групп соединений, которые могут продемонстрировать такой эффект, можно отметить кислоты, основания и соли кислот и оснований, таких как адипиновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидрохлорид бетамина, цитрат натрия, аргинин, мегламин, ацетат натрия, фосфаты натрия, фосфаты калия, фосфат кальция, фосфат аммония, оксид магния, гидроокись магния, тартрат натрия и трометамин. Другие соединения, которые могут использоваться в качестве модификаторов гидратации полимера, включают сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит, сорбит, пентаэритритол, глюкоза и декстроза. Для модуляции гидратирования полимера могут использоваться также полимеры, такие как микрокристаллическая целлюлоза и полиэтиленгликоль, а также поверхностно-активные вещества и иные органические и неорганические соли.

Средства модулирования гидратирования растворяются водной средой окружающей среды и образуют окружающую среду с таким значением pH, ионной силой или гидрофильными свойствами, которые соответствуют интенсивности гидратирования данного полимера, образующего микроскопические гелевые шарики. Так, например, эти средства модулирования гидратирования могут усилить или замедлить нейтрализацию кислотных функциональных групп полимера, оказывающих влияние на интенсивность гидратирования.

Описанное здесь ядро, содержащее лекарственное средство, модулятор гидратирования и полимер, образующий микроскопические гелевые шарики, обычно имеет форму твердой обычной таблетки. Слой ядра может содержать трамбовочные добавки и разбавители, такие как лактоза, которые могут способствовать получению прессованных таблеток. Слои ядра могут состоять из смеси агентов, объединенных для получения нужных производственных и потребительских характеристик. Количество агентов, которые могут быть объединены для получения ядра, практически не ограничиваются, но не должно составлять менее двух компонентов: гелеобразующего полимера и полезного средства.

Предпочтительные характеристики содержащего фармацевтически активный элемент слоя ядра можно суммировать следующим образом: 1. Содержание лекарственного средства в ядре (размер): от 0,01 до 75% по массе от общей массы ядра или от 0,05 нанограмм до 5 грамм или более (включая лекарственные формы для людей и животных).

2. Модулятор гидратирования полимера: от 0 до 75% по массе от общей массы ядра.

3. Гелеобразующий полимер: от 5 до 75% по массе от общей массы ядра.

Предпочтительные характеристики слоя, не содержащего фарпацевтически активного ингредиента, можно суммировать следующим образом: 1. Гелеобразующий полимер: от 5 до 75% по массе от общей массы ядра.

2. Модулятор гидратирования полимера; от 0 до 75% по массе от общей массы ядра.

В другом предпочтительном варианте реализации ядра в соответствии с настоящим изобретением сначала прессуют таблетку, которая содержит фармацевтически активный ингредиент и гелеобразующий полимер, а затем ее вкладывают в большую наружную инертную таблетку, которая содержит гелеобразующий полимер, но не содержит фармацевтически активного агента. Это позволяет получить устройство, содержащее внутреннюю таблетку, запрессованную в инертную оболочку из гелеобразующего полимера, открывающего одну поверхность внутренней таблетки. Этот вариант реализации показан на фиг. 2 и 3.

На фиг. 2 показан вид сверху готовой лекарственной формы, состоящей из внутренней таблетки (20), содержащей как фармацевтически активный ингредиент, так и гелеобразующий полимер, и более крупной инертной наружной таблетки-оболочки (21). На фиг. 3 показано изображение того же варианта реализации сбоку, и можно видеть, что одна поверхность (22) внутренней таблетки (20) открыта в окружающую среду, в то время как кромки (23) и другая поверхность (24) внутренней таблетки (20) окружены большей инертной наружной таблеткой (21).

Накладные таблетки можно изготавливать вручную, прессуя таблетку, содержащую как фармацевтически активный ингредиент, так и гелеобразующий полимер, и помещая ее в штамп, в котором содержат гранулы большой наружной инертной таблетки и производя дополнительное прессование. На практике диаметр штампа, применяемого для получения конечных накладных таблеток, должен быть по меньшей мере на 3/32 дюйма (2,4 мм) больше диаметра штампа, применяемого для и