Новые производные гидроксамовой кислоты, полезные для лечения заболеваний, связанных с дегенерацией соединительной ткани

Новые производные гидроксамовой кислоты, полезные для лечения заболеваний, связанных с дегенерацией соединительной ткани

Реферат

 

Изобретение относится к производным гидроксамовой кислоты формулы I, где X означает -CH₂-, -NR₅-, -C(O); Y означает -CH₂-, -NR₅, при условии, что если X является -NR₅-, то Y означает -CH₂-; R₁ означает H, C₁-C₂₀ алкил, -(CH₂)_j арил, -(CH₂)_j циклоалкил и др.; R₂ означает H, C₁-C₂₀-алкил, -(CH₂)_j -R₈, -(CH₂)_j -NR₆R₇, -(CH₂)_j -NR₅-; -C(O)R₅ и др.; R₃ означает H, C₁-C₆алкил, -(CH₂)_j-арил, -(CH₂)_j - C_3-6-циклоалкил и др., R₅ означает H, C₁-C₆алкил, возможно замещенный 1 - 3 галогенами и др.; R₆ и R₇, одинаковые или различные, и означают H, C₁-C₆алкил и др., R₈ означает -S-R₈ и др., R₉-галоген, C₁-C₆ алкил и др., R₁₀ - H; арил - фенил, возможно замещенный, Het - пиридинил, тиенил и др., i - 1 - 6, j - 0 - 4. Соединения I ингибируют избыток матрицы металлопротеиназы, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 2 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты или их фармацевтически приемлемым солям, к их получению и к содержащим их фармацевтическим композициям. В частности, настоящее изобретение относится к производным гидроксамовой кислоты, замещенным рядом 2-пирролидинонов, гидантионов и пиразолидинонов, которые полезны для лечения заболеваний, связанных с дегенерацией соединительной ткани.

Потеря целостности соединительной ткани имеет место при многочисленных патологических процессах, включая остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, нарушения остеогенеза, такие как остеопороз, метастазы опухоли (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, язва роговицы, язва кожи, язва желудка, и другие заболевания, относящиеся к дегенерации соединительной ткани. Несмотря на то, что распространенность данных заболеваний в развитых странах высока, не существует метода лечения, который предотвращал бы имеющее место повреждение ткани. Значительное количество научных данных свидетельствует о том, что повреждения имеют место из-за неконтролируемой активности металлопротеиназы соединительной матрицы (ММР), и, следовательно, ингибирование данных ферментов стало целью терапевтического воздействия (смотри Matrisian, L.M., Bases, vol. 14, pp. 445-453, (1992); Emonard, H. et al., Cellular and Molecular Biology, vol. 36, pp. 131-153, (1990); Docherty, A.J.P. et al., Annals of Rheumatic, vol. 49, pp. 469-479, (1990)).

Соединения по настоящему изобретению ингибируют различные ферменты семейства металлопротеиназ матрицы, включая коллагеназу, стромелизин (stromelysin) и желатиназу, и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, связанных с металлоэндопротеиназами матрицы, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, нарушения остеогенеза, такие как остеопороз, метастазы опухоли (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, язва роговицы, язва кожи, язва желудка, и другие заболевания, относящиеся к дегенерации соединительной ткани. Данные соединения также способны ингибировать секрецию цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF), и, следовательно, могут быть также полезны для лечения воспалительных состояний, лихорадки, острых инфекционных заболеваний и шока.

В Международной публикации N WO95/09841 описаны новые производные гидроксамовой кислоты, производные амидов аминокислот, полезные в качестве ингибиторов секреции TNF и металлопротеаз матрицы, например, для лечения воспалительных состояний, лихорадки или артрита.

В Международной публикации N WO 95/04033-A1 описаны новые производные сукцинимида, полезные в качестве ингибиторов желатиназы и коллагеназы.

В Международной публикации N WO93/21942 описаны ингибиторы металлопротеаз матрицы, полезные для ускорения регрессии опухоли посредством ингибирования пролиферации раковых клеток и ангиогенеза, атеросклероза, карциномы яичника, меланомы и саркомы.

В публикации Европейского патента 0574758A описаны новые производные гидроксамовой кислоты, полезные в качестве ингибиторов коллагеназы для лечения артрита, опухолей, атеросклероза и т.д.

В заявке на патент Великобритании GB2282598A описаны гидроксисукцинилгидроксиамины, полезные для профилактики или лечения заболеваний или состояний, опосредованных металлопротеиназами и/или фактором некроза опухоли.

Данное изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты, представленным формулой I: или их фармацевтически приемлемым солям, где X представляет собой a) -(CH₂)-, b) -NR₅- или c) -С(=O)-; Y представляет собой a) -(CH₂)- или b) -NR₅-; при условии, что если X является -NR₅-, то Y является -(CH₂)-; R₁ представляет собой a) H, b) C_1-20 алкил, c) -(CH₂)_i-арил, d) -(CH₂)_i-O-R₅, e) -(CH₂)_i-Het, f) -(CH₂)_i-CO₂R₅, g) -(CH₂)_i-C(=O)NHR₅, h) -(CH₂)_i-NR₆R₇, i) -(CH₂)_i-SO₂-арил, j) -(CH₂)_j-циклоалкил или k) -(CH₂)_j-арил-арил; R₂ представляет собой a) H, b) C_1-20 алкил, c) -(CH₂)_j-R₈, d) -(CH₂)_j-OR₅, e) -CHCR₅=CR₅R₅, f) -NHR₅, g) -(CH₂)_jNR₆R₇, h) -NHSO₂R₅, i) -(CH₂)_j-C(=O)NR₆R₇, j) -(CH₂)_j-NR₅C(=O)R₅, k) -(CH₂)_j-NR₅SO₂R₅ или 1) -(CH₂)_j-N(COR₅)₂; R₃ представляет собой a) H, b) С_1-6 алкил, c) -(CH₂)_j-арил, d) -(CH₂)_j-Het, e) -(CH₂)_j-C_3-6 циклоалкил или f) -C(=O)NHR₅; R₄ представляет собой a) H, b) -C(=O)NHR₅, c) -C(=O)NR₆R₇, d) -C(=O)NH(CH₂)_kNR₆R₇, e) -C(=O)NH(CH₂)_j-арил, f) -C(=O)NH(CH₂)_k-O-(CH₂)_kNR₆R₇, g) -C(=O)NH(CH₂)_k-S-(CH₂)_jNR₆R₇, h) -C(=O)NH(CH₂)_k-NHSO₂-арил, i) C(=O)NH(CH₂)_k-NHSO₂-NR₆R₇ или j) R₅ представляет собой a) H, b) C_1-6 алкил, c) -(CH₂)_j-арил, d) -(CH₂)_j-арил-арил, e) -(CH₂)_j-арил-(CH₂)_j-арил, f) (CH₂)_j-Het или g) -(CH₂)_j-циклоалкил; R₆ и R₇ могут являться одинаковыми или различными a) H, b) C_1-6 алкил, c) -(CH₂)_j-арил, d) Q или e) R₆ и R₇, взятые вместе со связующим атомом N, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенные одним или несколькими C_1-4 алкилами; R₈ представляет собой a) -S-R₅, b) -SO-R₅, c) -SO₂-R₅, d) -S-(CH₂)_j-Het, e) -NHCO₂R₅, f) пиперидинил, R₉ представляет собой a) галоген, b) C_1-6 алкил, c) -OR₅, d) -NR₅R₅, e) -CONHR₅, f) -SO₂NHR₅, g) -NHSO₂R₅, h) -NO₂, i) -CO₂R₅ или j) -CF₃; R₁₀ представляет собой a) H, b) OH, c) OR₅, d) NHR₅ или e) -(CH₂)_j-OR₅; арил является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими следующими радикалами: a) галоген, b) C_1-10 алкил, c) -OR₅, d) -NR₅R₅, e) -CONHR₅, f) -SO₂NHR₅, g) -NHSO₂R₅, h) -NO₂, i) -CO₂R₅, или j) -CF₃; Het представляет собой 5- или 6-членный гетероароматический радикал, содержащий один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из N, O или S; Q представляет собой насыщенный 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1-2 атома, выбранных из группы, состоящей из N, O или S; i равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6; j равно 0, 1, 2, 3 или 4; k равно 2, 3 или 4; n равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый C_1-6 алкил, C_1-10 алкил или C_1-20 алкил в любом из указанных выше значений может быть независимо замещен в количестве от одного до трех галогеном, гидрокси или циано; и при условии, что когда R₁ представляет собой метилбутил, R₄ отличен от H.

Изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты, полезным в качестве средств для профилактики и лечения заболеваний, относящихся к дегенерации соединительной ткани.

В настоящем изобретении содержание углерода в различных углеводородсодержащих радикалах обозначено индексом, указывающим минимальное и максимальное количество атомов углерода в радикале, т.е. индексы C_i-j определяют количество присутствующих атомов углерода от целого числа "i" до целого числа "j" включительно. Так, "С_1-4"алкил относится к алкилу, содержащему 1-4 атома углерода включительно, или метил, этил, пропил, бутил и их изомерные формы.

Термины "C_1-6 алкил", "C_1-10 алкил" или "C_1-20 алкил" относятся к метилу, этилу, н-пропилу, н-бутилу, н-пентилу, н-гексилу и т.д. и их изомерным формам и, предпочтительно, к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

C_1-6 алкилная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу или -CN-содержащую группу, такую как, например, фторметил, дифторметил, фторэтил, цианометил и тому подобные.

Термин "С_3-6 циклоалкил" относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и их изомерным формам и, предпочтительно, к циклоалкильной группе, содержащей от 4 до 6 атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору и хлору.

Термин "Q" относится к насыщенному 5- или 6-членному гетероциклическому радикалу, содержащему 1-2 атома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, образующему такие группы, как, например, диоксолан, имидазолидин, дитиолан, оксатиолан, оксазолидин, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и тиоморфолино.

Термин "Het" относится к 5-, 6-членному гетероароматическому радикалу, содержащему один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, образующему такие группы, как, например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3-пиразинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил. Предпочтительным гетероароматическим кольцом является 2-тиенил и пиридил.

В терминах "Het" и "Q" атом азота, образующий гетерокольца, может иметь защитную группу, такую как ацетильная или гидроксиацетильная группа.

Соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в их соли в соответствии с традиционными методиками.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, применимым для введения соединений по данному изобретению, и они включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеат, малат, сукцинат, тартрат, цитрат, 2-гидроксиэтилсульфонат, фумарат и тому подобное. Данные соли могут находиться в гидратной форме. Некоторые соединения по данному изобретению способны образовывать соли с металлами, такие как соли натрия, калия, кальция, магния, и они включены в термин "фармацевтически приемлемые соли".

Некоторые производные гидроксамовой кислоты по настоящему изобретению являются предпочтительными.

Предпочтительный заместитель R₁ представляет собой метилпропил.

Предпочтительный заместитель R₂ представляет собой H, метил, 2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-нафтоизоиндол-2-ил)этил, 2-(4,5,6,7-тетрафтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(5,6-дихлор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(5-амино-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(4-нитро-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(5-нитро-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(4-фтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(4,7-дифтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(5-фтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)пропил, 2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)метил, 2-(2-тиенилтио)пропил или 2-(2-тиенилтио)метил.

Предпочтительный заместитель R₃ представляет собой H, 2-метилпропил, циклогексилметил, бензил или фенил.

Предпочтительный заместитель R₄ представляет собой H или ацетамид.

Предпочтительные абсолютные конфигурации соединений, заявленных в настоящем изобретении, представлены структурами II-VII. Абсолютные конфигурации определены в соответствии с номенклатурной системой Cahn-Ingold-Prelog. Соединения, описанные в примерах, представляют собой рацемические смеси, если не указано иначе с помощью R и S для обозначения их оптической активности. Чистые энантиомеры обладают более высокой ингибирующей активностью. Рацемические смеси применяют тем же образом и в тех же самых целях, что и чистый энантиомер; различие состоит в том, что для достижения того же самого ингибирующего эффекта может быть применено большее количество рацемического продукта. Оптически чистый продукт может быть получен с помощью методик хирального ЖХВР для получения соответствующих энантиомеров, как показано в примерах 2, 5 и 28. Оптически чистые продукты могут быть необязательно получены химическим путем для получения соответствующего энантиомера, как показано в примерах 29-34.

В зависимости от заместителей соединения по данному изобретению могут находиться в геометрических, оптических и других изомерных формах, и данное изобретение включает все данные изомеры или энантиомеры.

Особенно предпочтительными соединениями по данному изобретению являются следующие: 1a) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1b) (3S)-N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2- фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1c) N-Гидрокси- \-метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2- фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1d) -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-N- гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1e) (3S)- -[2-(1,З-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1f) -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-нафтоизоиндол-2- ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1g) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)- -[2-(4,5,6,7-тетрафтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил] -3- пирролидинацетамид, 1h) -[2-(5,6-Дихлор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1i) -[2-(5-Амино-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1j) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)- -[2-(4-нитро-1,3- дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1k) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)- -[2-(5-нитро-1,3- дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1l) -[2-(4-Фтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил] -N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1m) -[2-(4,7-Дифтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1n) -[2-(5-Фтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил] -N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1o) -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)пропил] - N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1p) -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)метил]- N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 1q) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)- -[2-(2-тиенилтио)этил]-3-пирролидинацетамид, 1r) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)- -[2-(2-тиенилтио)пропил]-3-пирролидинацетамид, 1s) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)- -[2-(2-тиенилтио)метил]-3-пирролидинацетамид, 1t) N³-Гидрокси-N¹-метил-3-(2-метилпропил)-2- оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 1u) N³-Гидрокси-N¹-метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹ (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 1v) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(фенилметил)-3- пирролидинацетамид, 1w) -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-ил)этил]-N- гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилметил)-3- пирролидинацетамид, 1x) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(фенилметил)- -[2-(4,5,6,7-тетрафтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил] -3- пирролидинацетамид, 1y) 1-(3-Фторфенил)метил- -[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H- изоиндол-2-ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-3- пирролидинацетамид, 1z) ³- [2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]- N³-гидрокси-N¹-метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3- пирролидиндиацетамид, 2a) N³-Гидрокси-N¹-метил-3-(2-метилпропил)-2- оксо- ³- [2-(4,5,6,7-тетрафтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил] -1,3-пирролидиндиацетамид, 2b) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси-N¹-метил-3-(2- метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2c) [S, R-(R*, R*)] - ³- [2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил] -N³-гидрокси-N¹-метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2d) [S-(R*, R*)] -N³-Гидpoкcи-N¹-мeтил-3-(2- метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2e) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- N¹-(2-фенэтил)- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2f) [S-(R*, R*)]-N³-Гидpoкcи-N¹-метил- ¹- 3-бис- (2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 2g) [S-(R*, R*)]- ¹- (Циклогексилметил)-N³-гидрокси- N¹-метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 2h) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси-N¹-метил-3-(3- метилбутил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2i) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2,5-диоксо-1-(2-фенил- этил)-3-пирролидинацетамид, 2j) N-Гидрокси-3-метил-4-(2-метилпропил)-2,5-диоксо-1-(2- фенилэтил)-4-имидазолидинацетамид, 2k) N-Гидрокси-4-(2-метилпропил)-2,5-диоксо-1-(2-фенил- этил)-4-имидазолидинацетамид, 2l) N-Гидрокси-4-(2-метилпропил)-5-оксо-1-(2-фенилэтил)-4- пиразолидинацетамидмоногидрохлорид, 2m) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- N¹-фенил- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2n) [S-(R*,R*)]-N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-N¹-(2-пиридинилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2o) [S-(R*,R*)]-N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2p) [S-(R*, R*)] -N¹-(Фторфенил)-N³-гидрокси-3- (2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2q) [S-(R*,R*)]-N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-N¹-[1-(фениметил)-4-пиперидинил]-1,3- пирролидиндиацетамид, 2r) [S-(R*,R*)]-N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-N¹-(4-пиперидинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2s) [S-(R*,R*)]-N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-N¹-(4-пиридинилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2t) [S-(R*, R*)]-N¹-(4-фторфенилметил)-N³- гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2u) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси-N¹-метил-3-(2- метилпропил)-2-оксо- ¹- (2-фенилэтил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2v) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹, (2-фенилэтил)-N¹-(фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 2w) [S-(R*,R*)]-N³-Гидрокси- ¹- 3-бис-(2-метилпропил)- 2-оксо-N¹-2-пиридинил-1,3-пирролидиндиацетамид, 2x) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N³-гидрокси-N¹- мeтил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 2y) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N³-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-N¹-2-пиридинил-1,3-пирролидиндиацетамид, 2z) [S-(R*, R*)]-3-(Циклопентилметил)-N³-гидрокси- N¹-метил-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 3a) [S-(R*, R*)]-3-(Циклопентилметил)-N³-гидрокси- N¹-метил-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 3b) [3S-[1(R*), 3R*(R*)] ]- ³- [2-(Бензоиламино)этил]- N³-гидрокси-N¹-метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 3c) [S-(R*,R*)]-N³-Гидрокси-3-(2-метилпропил)- N¹-[2-(4-морфолинил)этил] -2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 3d) [S-(R*, R*)] -N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-1-[2-(4- морфолинил)-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-2-оксо-3-пирролидинацетамид, 3e) [1(1S)-[1[R*(R*)] , 3,5 ]]-1-[2-(3,5-Диметил-1- пиперазинил)-2-оксо-1-(фенилметил)этил] -N-гидрокси-3-(2-метилпропил)- 2-оксо-3-пирролидинацетамид, 3f) [S-(R*,R*)]-N³-Гидpoкcи-3-(2-метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-N¹-2-пиридинил-1,3-пирролидиндиацетамид, 3g) [3S-[1(R*),3R*(R*)]]- ³- [2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н- изоиндол-2-ил)этил]-N³-гидрокси-N¹-метил-3-(2- метилпропил)-2-оксо- ¹- (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 3h) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N¹-циклопропилметил- N³-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 3i) [S-(R*,R*)]- ¹- Циклогексил-N¹-(4-фторфенил)- N³-гидpокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 3j) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-N³-гидрокси-N¹- мeтил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 3k) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)- -[2-(5-пропилокси-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3- пирролидинацетамид, 3l) [R-(R*, S*)]-5-Фтор-1,3-дигидро-N-гидрокси- -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-1,3- диоксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, 3m) -[2-(5,6-Дифтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-изоиндол-2- ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 3n) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)- -[2-(5-трифторметил-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3- пирролидинацетамид, 3o) -[2-(1,3,4,5,6,7-Гексагидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 3p) -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-N- гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(3-фенилпропил)-3- пирролидинацетамид, 3q) 1-[2-(4-Фторфенил)этил]- -[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо- 2Н-изоиндол-2-ил)этил]-N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-3- пирролидинацетамид, 3r) -[2-(o-Бензойный сульфимид)этил]-N-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 3s) Этилфенилметил-[4-(гидроксиамино)-3-[3-(2-метилпропил)- 2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-4-оксобутил]имидодикарбонат, 3t) [S-(R*, R*)]-1,3-Дигидро-N-гидрокси- -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-1,3- диоксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, 3u) 1,3-Дигидро-N-гидрокси- -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1- [2-(4-фторфенил)этил]-3-пирролидинил]-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2- бутанамид, 3v) -[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино] этил-N-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 3w) [R-(R*, S*)] - -[2-[(3-Фторбензоил)амино]этил]-N- гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 3x) -[2-[(4-Фторбензоил)амино]этил]-N-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 3y) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)- -[2-[(3-нитробензоил)амино]этил]-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид, 3z) -[2-[(3-Фторбензоил)амино]этил]-N-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4a) -[2-[(3-Фторбензоил)амино]этил]-1-[2(4-фторфенил)этил]- N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-3-пирролидинацетамид, 4b) -[2-[(4-Бифенилкарбонил)амино] этил] -N-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4c) N-Гидрокси- -[2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]этил]- 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4d) -[2-[[(4-Фторфенил)сульфонил] амино] этил] -N-гидрокси- 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4e) N-Гидрокси- -[2-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]этил]- 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4f) N-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)- -[2-[(фенилсульфонил)амино]этил]-3-пирролидинацетамид, 4g) [R-(R*, S*)]- -[2-[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]этил]- N-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4h) 5,6-Дифтор-1,3-дигидро-N-гидрокси- -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-1-оксо-2Н- изоиндол-2-бутанамид, 4i) 1,3-Дигидро-N-гидрокси- -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1- (2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид 4j) [R-(R*, S*)]-6-Фтор-1,3-дигидро-N-гидрокси- -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-1-оксо-2Н- изоиндол-2-бутанамид, 4k) [R-(R*, S*)]-5-Фтор-1,3-дигидро-N-гидрокси- -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-1-оксо-2Н- изоиндол-2-бутанамид, 4l) [R-(R*, S*)] -5,6-Дифтор-1,3-дигидро-N-гидрокси- -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-1-оксо-2Н- изоиндол-2-бутанамид, 4m) N-Гидрокси- -[[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]метил]- 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид ( R-диастереомер), 4n) N-Гидрокси- -[[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]метил]- 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3- пирролидинацетамид ( S-диастереомер), 4o) -[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]-N-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид(R-диастереомер), 4p) -[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]-N-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид ( S-диастереомер), 4q) -[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино] этил]-N-гидрокси-3-(3- гидроксипропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4r) -[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино] этил]-N-гидрокси-3-(2- гидроксиэтил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4s) [R-(R*, S*)] - -[2-[(3-Фторбензоил)амино]этил]-N- гидрокси-3-(3-гидроксипропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 4t) [S-(R*, R*)]-N³-Гидрокси-N¹-метил- ¹- (1-метилэтил)-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 4u) [S-(R*, R*)]-N¹-Циклопропил-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 4v) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-3-(2- метилпропил)-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 4w) [S-(R*, R*)]-N¹-(4-Фторфенил)-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 4x) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-3-(2- метилпропил)-2-оксо-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 4y) [S-(R*, R*)]- ¹- трет-Бутил-N¹-циклопропил- N³-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 4z) [S-(R*,R*)]- ¹- трет-Бутил-N³-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 5a) [S-(R*,R*)]- ¹- трет-Бутил-N¹-(4-фторфенил)- N³-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5b) [S-(R*,R*)]- ¹- трет-Бутил-N³-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5c) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N³-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 5d) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N³-гидрокси-3-(2- метилпропил)-2-оксо-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5e) [S-(R*, R*)]-3-(Циклопентилметил)-N³-гидрокси- N¹-метил- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5f) [S-(R*, R*)] -3-(Циклопентилметил)-N¹-циклопропил- N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5g) [S-(R*,R*)]-3-(Циклопентилметил)-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 5h) [S-(R*,R*)]-3-(Циклопентилметил)-N¹-(4- фторфенил)-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-1,3- пирролидиндиацетамид, 5i) [S-(R*,R*)]-3-(Циклопентилметил)-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5j) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-3-(циклопентилметил)- N³-гидрокси-N¹-метил-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5k) [S-(R*, R*)]- ¹- трет-Бутил-3-(циклопентилметил)-N¹- циклопропил-N³-гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5l) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-3-(циклопентилметил)-N³- гидрокси-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 5m) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-3-(циклопентилметил)-N¹- (4-фторфенил)-N³-гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5n) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-3-(циклопентилметил)-N³- гидрокси-2-оксо-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5o) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-3-(циклопентилметил)-N³- гидрокси-N¹-метил-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5p) [S-(R*,R*)]- ¹- Циклогексил-3-(циклопентилметил)-N¹- циклопропил-N³-гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5q) [S-(R*, R*)]- ¹- Циклогексил-3-(циклопентилметил)- N³-гидрокси-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 5r) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-3-(циклопентилметил)-N¹- (4-фторфенил)-N³-гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 5s) [S-(R*, R*)]- ¹- Циклогексил-3-(циклопентилметил)-N³- гидрокси-2-оксо-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5t) [S-(R*, R*)] -N³-Гидрокси-N¹-метил- ¹- (1-мeтилэтил)-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5u) [S-(R*, R*)]-N¹-Циклопропил-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5v) [S-(R*, R*)]-N³-Гидпркси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо- N¹-фенил-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5w) [S-(R*, R*)] -N¹-(4-Фторфенил)-N³-гидрокси- ¹- (1-мeтилэтил)-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5x) [S-(R*,R*)]-N³-Гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо- 3-(3-фенилпропил)-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5y) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-N³-гидрокси-N¹- метил-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 5z) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-N¹-циклопропил- N³-гидрокси-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6a) [S-(R*,R*)]- ¹- трет-Бутил-N³-гидрокси-2-оксо- N¹-фенил-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6b) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-N¹-(4-фторфенил)- N³-гидрокси-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6c) [S-(R*,R*)]- ¹- трет-Бутил-N³-гидрокси-2-оксо-3- (3-фенилпропил)-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6d) [S-(R*, R*)]- ¹- Циклогексил-N³-гидрокси-N¹- метил-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6e) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N¹-циклопропил- N³-гидрокси-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6f) [S-(R*,R*)]- ¹- Циклогексил-N³-гидрокси-2-оксо- N¹-фенил-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6g) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N¹-(4-фторфенил)- N³-гидрокси-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6h) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N³-гидрокси-2-oкco- 3-(3-фенилпропил)-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6i) [S-(R*, R*)] -3-[3-(4-Фторфенил)пропил] -N³-гидрокси- N¹-метил- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6j) [S-(R*, R*)]-N¹-циклoпpoпил-3-[3-(4- фторфенил)пропил]-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-1,3- пирролидиндиацетамид, 6k) [S-(R*,R*)]-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 6l) [S-(R*,R*)]-N¹-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)- пропил]-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-1,3- пирролидиндиацетамид, 6m) [S-(R*,R*)]-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-N³-гидрокси- ¹- (1-метилэтил)-2-оксо-N¹-(4-пиридинил)-1,3- пирролидиндиацетамид, 6n) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-3-[3-(4-фторфенил)пропил] - N³-гидрокси-N¹-метил-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6o) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-N¹-циклопропил-3-[3-(4- фторфенил)пропил]-N³-гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6p) [S-(R*,R*)]- ¹- трет-Бутил-3-[3-(4-фторфенил)пропил]- N³-гидрокси-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 6q) [S-(R*, R*)] - ¹- трет-Бутил-N¹-(4-фторфенил)-3-[3-(4- фторфенил)пропил]-N³-гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6r) [S-(R*,R*)]- ¹- трет-Бутил-3-[3-(4-фторфенил)пропил]- N³-гидрокси-2-оксо-N¹-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6s) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-3-[3-(4-фторфенил)пропил] - N³-гидрокси-N¹-метил-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6t) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-N¹-циклопропил-3-[3-(4- фторфенил)пропил]-N³-гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6u) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклогексил-3-[3-(4-фторфенил)пропил] - N³-гидрокси-2-оксо-N¹-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 6v) [S-(R*, R*)] - ¹- Циклоге