Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii

Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению формулы I, где R¹ представляет собой алкил, который необязательно присоединен через группу формулы -О-; группа формулы II представляет группу, выбранную из групп формул IIа - IIе, где R¹ имеет значения, указанные выше. Соединения, отвечающие вышеприведенной формуле, а также их соли являются антагонистами ангиотензина II, обладают гипотензивным действием и активностью в отношении ЦНС и могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении циркуляторных заболеваний, таких как гипертензивные заболевания и болезни сердца (например, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, инфаркт сердца), припадков, церебральной апоплексии, нефрита, атеросклероза, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Данное изобретение относится к области гетероциклических соединений, обладающих отличными фармакологическими свойствами и к области промежуточных соединений, которые используются для синтеза указанных соединений.

В частности, данное изобретение относится к соединениям общей формулы где R₁ является необязательно замещенным остатком углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ является необязательно замещенным 5-7-членным гетероциклическим остатком, содержащим в качестве группы, способной образовывать кольцо, карбонильную группу, тиокарбонильную группу, необязательно окисленный атом серы или группу, способную в них превращаться; X - прямая связь или разделяющая группа, содержащая два или менее атомов между циклами Y и W; W и Y независимо представляют необязательно замещенный ароматический углеводородный остаток, необязательно содержащий гетероатом или необязательно замещенный гетероциклический остаток; n = 1-2; а и b, входящие в состав гетероциклического остатка, независимо представляют собой один или два необязательно замещенных атома углерода или гетероатома, с - необязательно замещенный атом углерода или гетероатом; и когда a представляет собой необязательно замещенный атом углерода, R¹ и а могут необязательно быть связаны друг с другом, образуя группу формулы образующую 5-8-членное кольцо.

Система ренин-ангиотензин принимает участие в гомеостатическом функционировании организма, контролируя кровяное давление, объем жидкости, баланс между электролитами и т.д., которые связаны с системой альдостерона. Связь между системой ренин-ангиотензин и повышенным давлением была установлена при производстве ангиотензина II (A II), превращающего ингибиторы энзимов (АСЕ ингибитор), который приводит к получению ангиотензина II, имеющему сильное сосудосужающее действие. Поскольку ангиотензин II сужает кровеносный сосуд, что приводит к повышению кровяного давления через рецепторы ангиотензина II, действующие на клеточные мембраны, вещества противоположного действия, как например, ингибиторы АСЕ можно использовать для лечения гипертонии, которая вызывается ангиотензином. Известно, что ряд аналогов ангиотензина II, такие как саларазин (Sar¹, Ile⁸) A II и подобные обладают возможной активностью противоположной активности ангиотензина II. Однако также известно, что антагонисты - пептиды, назначаемые не перорально, не оказывают пролонгированного действия, а когда назначаются перорально, то действуют неэффективно [M.A. Ondetti and D. W.Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91 (1978)].

С другой стороны для решения проблем, связанных с этими пептидными антагонистами ангиотензина II проводились исследования непептидных антагонистов ангиотензина II. Ранее имидазольные производные, обладающие активностью в качестве антагонистов ангиотензина II были описаны в заявках Японии S56 (1981) - 71073, S56(1981) - 71074, S57(1982) - 98270 и S58 (1983) - 157768, патенте США 4355040 и 4340598 и т.д. Позднее усовершенствованные производные имидазола были описаны в ЕП - 0253310, ЕП - 0291969, ЕП - 0324377, ЕП - 403158, WO - 9100277, заявке Японии S63 (1988) - 23868 и заявке Японии H1 (1989) - 117876; производные пиррола, пиразола и триазола описаны в ЕП - 0323841, ЕП - 0409332 и заявке Японии H1 (1989) - 287071; производные бензимидазола - в патенте США 4880804, ЕП-0392317, ЕП-0399732, ЕП-0400835 и заявке Японии Н3 (1991) - 632264; производные азаиндена - в ЕП-0399731; производные пиримидона - в ЕП-0407342; производные хиназолинона - в ЕП-0441766; в качестве антагонистов ангиотензина II.

Однако для того, чтобы стать полезным для терапии лекарством, антагонисты ангиотензина II должны иметь сильное длительное противоположное ангиотензину II действие при пероральном использовании. Как известно из литературных источников, сильные антагонисты имеют ацидо-группу, например тетразольную или карбоксильную на стороне цепи бифенила, особенно предпочтительна тетразольная группа, а клинический тест соединений, имеющих тетразольную группу, в качестве антигипертонических агентов был проведен [Y. Christen, B. Waeber, J.Nussberqer, R.J.Lee, P.B.M.W.M. Timmermans, and H.R.Brunner, Am.J.Hypertens., 4, 350S (1991)].

Однако известно, что соединения, содержащие цикл тетразола и азидные соединения, легко взрываются, что становится серьезной проблемой для их производства в широком масштабе.

Данное изобретение имеет своей целью получение нового соединения, содержащего гетероциклический остаток, который можно заместить на тетразольную или карбоксильную группу, которое обладает сильным действием, противоположным действию ангиотензина II и противогипертоническим действием при пероральном введении и которое может быть использовано в качестве полезного терапевтического средства.

Авторы данного изобретения полагают, что соединения, блокирующие действие системы ренин-ангиотензин, которые являются клинически полезными для лечения болезней органов кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, заболевание сердца (тахикардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и др. ), нарушение мозгового кровообращения, нефрит, атеросклероз и др., должны обладать потенциальной активностью, противоположной по действию рецептора ангиотензина II и иметь сильное длительное действие, антагонистическое ангиотензину II, и противогипертоническое действие при пероральном применении. Они провели интенсивные исследования этих соединений, имеющих действие, антагонистическое действию ангиотензина II, в течение длительного времени.

В результате авторы данного изобретения обнаружили, что новые гетероциклические соединения (I) имеют потенциальную активность, противоположную по действию рецептора ангиотензина II, а также обладают сильным длительным действием, противоположным действию ангиотензина II, и противогипертоническим действием при пероральном применении.

В общей формуле (I) примерами углеводородного остатка, обозначенного R₁, могут быть алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и аралкил. Предпочтительными среди них являются алкил, алкенил и циклоалкил. Углеводородный остаток может быть связан с циклом через гетероатом или может в свою очередь являться замещенным углеводородным остатком, связанным через гетероатом.

Алкильная группа, представленная R₁, может быть прямой или разветвленной низшей алкильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, гексил, гептил или октил.

Алкенильная группа, представленная R₁, может быть прямой или разветвленной низшей алкенильной группой, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, например винильная, пропенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, изобутенильная или 2-октенильная.

Алкинильная группа, изображенная как R₁, может быть прямой или разветвленной низшей алкинильной группой, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, например этинильная, 2-пропинильная, 2-бутинильная, 2-пентинильная или 2-октинильная.

Циклоалкильная группа, представленная R₁, может быть низшей циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная.

Вышеупомянутые алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группа может быть необязательно замещена, например, гидроксильной группой, аминогруппой [например, амино, N-низший (1-4C)алкиламино или N,N-ди-низший(1- 4C)алкиламино], галоген, низший (1-4C)алкоксигруппа или низшая (1-4C) алкилтиогруппа.

Аралкильная группа, представленная R₁, может быть, например, фенил-низший (1-4C)алкил, такой как бензил или фенетил, а арильная группа, представленная R₁, является, например, фенилом.

Вышеупомянутая аралкильная или арильная группа может необязательно иметь в ее бензольном кольце в произвольном положении, например, галоген (например, F, Cl или Br), нитро, возможно замещенную аминогруппу [например, амино, N-низший (1-4C)алкил амино, или N,N-ди-низший(1-4C)алкиламино], низший (1-4C)алкокси (например, метокси, или этокси), низший (1-4C)алкилтио (например, метилтио или этилтио) или низший (1-4C) алкил (например, метил или этил).

Среди вышеупомянутых групп, представленных R₁, необязательно замещенные алкильные или алкенильные группы (например, низший (1-5C) алкил или низший (2-5C)алкенил, возможно замещенный гидроксилом, аминогруппой, галогеном или низшей (1-4C) алкоксигруппой) являются предпочтительными.

Вышеупомянутая группа R₁ может быть необязательно связана через гетероатом [например, азот [N(R₉), (R₉) означает водород или низший (1-4C)алкил] , кислород или сера [-S(О)_m-(m=0 - 2)] и т.д.], среди них возможен замещенный алкил или алкенил, связанный через гетероатом (например, метиламино, этиламино, пропиламино, пропениламино, изопропиламино, аллиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, метилэтиламино, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, пропенилокси, аллилокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, изобутенилокси, пентокси, изопентокси, гексилокси, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, аллилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, 2-бутенилтио, 3-бутенилтио, изобутенилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио, и т.д.) предпочтительны.

Примерами возможно замещенного ароматического углеводорода или гетероциклических остатков, возможно содержащих гетероатом, которые представлены Y и W, являются остатки ароматических углеводородов, таких как фенил, 4- и 7-членные моноциклические и конденсированные гетероциклические остатки, содержащие один или более атомов N, S и О, например пиридил, пиримидинил, пирадазинил, пиразинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изооксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, 1H-индазолил, пиринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил и птеридинил (предпочтительно фенил).

Вышеупомянутый ароматический углеводородный или гетероциклический остатки, возможно содержащие гетероатом, которые представлены в виде Y, имеют заместитель, представленный R₂, примерами которого является возможно замещенный 5- и 7-членный (предпочтительно 5- и 6-членный) моноциклический гетероциклический остаток, содержащий один или более атомов N, S и О (предпочтительно N-содержащий гетероциклический остаток, имеющий атом водорода, который может протонироваться) или группу, которая может в него превращаться. Группы, представленные R₂, приведены ниже Кроме связи углерод-углерод, как это показано выше, группа, представленная R₂, может быть необязательно связана с возможно замещенным ароматическим углеводородным или гетероциклическим остатком, возможно содержащим гетероатом, который представлен как Y, в случае g= -NH - в вышеприведенной формуле, через один из многих существующих атомов азота.

Например, когда R₂ является группой формулы в эту группу входят следующие представители: Другие примеры групп R₂, связанных через атом азота, являются В вышеприведенных формулах q = -CH₂-, -NR₉-, атом О или соответственно обозначают карбонильную, тиокарбонильную группы или возможно окисленный атом серы (например, S, S(O) и S(O₂) (преимущественно карбонильная или тиокарбонильная группа, более предпочтительно карбонильная группа), m = 0, 1 или 2 и R₉ обозначает атом водорода или возможно замещенный низший алкил).

В качестве R₂ предпочтительны такие группы, как оксадиазольное или тиадиазольное кольцо, содержащее - NH или -OH группу в качестве протоно-донора и карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфинильную группу в качестве акцептора протонов одновременно. Когда гетероциклический остаток, представленный R₂, возможно образует конденсированный цикл за счет связей заместителей цикла, предпочтительно 5- и 6-членные гетероциклические остатки, более предпочтительно 5-членные циклы. Среди прочих в качестве R₂ предпочтительна группа формулы где i = -О- или -S-, j-> = O, > = S или >S(O)_m, а m имеет тоже самое значение, что и в формуле обозначенной выше. В том случае, когда Y, например, фенил, ₂ может иметь заместители в орто-, мета- или пара-положении, орто-положение предпочтительно.

Когда вышеупомянутый гетероциклический остаток (R₂) может существовать в таутомерных формах, как это показано ниже, например, в виде трех таутомеров, a', b' и c' гетероциклический остаток, представленный формулой включает все вышеупомянутые a', b' и c'.

И вышеупомянутый гетероциклический остаток R₂ может быть необязательно замещен группой R₁₀, как это показано ниже.

Примерами группы R₁₀, упомянутой выше, являются группы, представленные формулой CH(R₄) - OCOR₅, [где R₄ - водород, прямая или разветвленная низшая C_1-6 алкильная группа (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил или неопентил), C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа или C_3-8 циклоалкенильная группа (например, циклопентил, циклогексил или циклогептил); R₅ - C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкильная группа (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил или неопентил), C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа (например, циклопентил, циклогексил или циклогептил), C_1-3 низшая алкильная группа, замещенная циклоалкильной группой _3-8 (например, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или возможная замещенная арильная группа, такая как фенил (например, бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил или циклогексилметил), C_2-3 низшая алкенильная группа, замещенная циклоалкилом C_3-8, или возможна замещенная арильная группа, такая как фенил (например, группа, имеющая алкенильный остаток, такая как винил (например, циннамил), пропенил, аллил или изопропенил, возможна замещенная арильная группа, такая как фенил (например, фенил, пара-толил или нафтил), C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкоксигруппа (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси или неопентилокси), C_2-8 прямая или разветвленная низшая алкенилоксигруппа (например, аллилокси или изобутенилокси), C_3-8 циклоалкилокси группа (например, циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилокси), C_1-3 низшая алкоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8 (например, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или возможна замещенная арильная группа, такая как фенил (например, группа, имеющая алкокси остаток, такая как метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси, например бензилокси, фенетилокси, циклопентилметокси или циклогексилметилокси), C_2-3 низшая алкениллоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8 (например, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или возможен замещенный арил, такой как фенил (например, группа, имеющая алкенилокси остаток, такой как винилокси (например, циннамилокси), пропенилокси, аллилокси или изопропенилокси), арилокси группа, включающая возможно замещенную феноксигруппу (например, фенокси, пара-нитрофенокси или нафтокси) и возможен замещенный алкил (например, низший (C_1-4) алкил)или ацил (например, низший (C_2-5) алканоил или возможен замещенный бензоил). Примерами R₁₀ являются метил, этил, пропил, трет-бутил, метоксиметил, трифенилметил, цианоэтил, ацетил, пропионил, пивалоилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, H-бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси) этил, 1-(ацетилокси) этил, 1-(изобутирилокси) этил, циклогексилкарбонилоксиметил, бензоилоксиметил, цианнамил и циклопентилкарбонилоксиметил). Такие группы могут включать заместители, которые способны к легкому превращению в первоначальный гетероциклический остаток, представленный формулой или химическим или биологическим путем, т.е. в физиологических условиях (например, при реакции in vivo, такой как окисление, восстановление или гидролиз, катализируемой энзимами in vivo (то, что называется пролекарством).

Так как упомянутые выше таутомеры гетероциклических остатков (а', b' и c') и гетероциклический остаток (а'', b'' и c''), замещенный R₁₀, включены в гетероциклические остатки, представленные в виде заместителя R₂ в данном изобретении, таутомеры и их замещенные соединения различных гетероциклических остатков, описанные ниже, в действительности включены в заместитель R₂ данного изобретения. А заместитель R₂ может также иметь заместители, отличающиеся от заместителей, представленных R₁₀, которые были описаны ранее, например возможна замещенная алкильная группа (например, метил, и трифенилметил), галоген (например, F, Cl и Br), нитро, циано, низшая C_1-4 алкокси, и возможна замещенная аминогруппа (например, амино, метиламино и диметиламино) и другие.

Ароматические углеводородный остаток и гетероциклический остаток возможно содержащий один или более N, О или S атом, может иметь такие заместители, как галоген (например, F, Cl и Br), нитро, циано, низшую C_1-4 алкокси, возможно замещенную аминогруппу (например, амино, метиламино и диметиламино).

X показывает, что примыкающее кольцо W (например, фениленовая группа) связана с кольцом Y (например, фенильной группой) прямо или через "спейсер", содержащий два или менее атомов (предпочтительна прямая связь). В качестве "спейсера" может быть любая дивалентная цепь, в которой прямую цепочку составляют один или два атома, и она может иметь боковую цепь, например низший C_1-4 алкилен, -CO-, -О-, -S-, - NH-, - CO - NH-, -О- CH₂ -, -S-CH₂ -, и - CH=CH-.

n означает целое число, равное 1 или - 2 (предпочтительно 1).

Среди соединений, обозначенных R₂, W, X, Y и n, описанных выше, предпочтительны те, которые приведены на следующих формулах: среди предпочтительны соединения, изображенные следующими формулами, например: Типичные примеры гетероциклических соединений формулы где R означает группу формулы приведены ниже где h и n' каждый означает >CH₂, > = O, > = S, >S-(O)_m, -NR₉- и -O-, а m и R₉ имеют то же самое значение, что и в формулах, приведенных выше.

Гетероциклическое соединение, представленное вышеприведенной формулой, может быть замещено кроме группы R группой R₃, которая может образовывать анион или группу, которая может в него превращаться.

Примерами группы R₃, способной к образованию аниона, или группы, которая может в него превратиться, являются возможно этерифицированный или амидированный карбоксил, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты (-NHSO₂CF₃), фосфорная кислота и серная кислота. Эти группы возможно могут быть защищены возможно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой, и это может быть любая группа, которая может образовывать анион в биологических или физиологических условиях (например, в реакции in vivo, такой как окисление, восстановление или гидролиз энзимами in vivo) или химическим путем.

Примерами возможно этерифицированных или амидированных карбоксильных групп R₃ являются группы, представленные формулой -CO-D, [где D обозначает карбоксильную группу, возможно замещенную аминогруппу (например, амино, N-низшую (1-4C) алкиламино и N, N-ди-низший (1-4C)алкиламино) или возможно замещенную алкокси {например, низшая (1-6C) алкокси группа, у которой алкильный остаток возможно замещен на гидроксильную группу, возможно замещенная амино (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино и морфолино), галоген, низшая (1-6C) алкокси, низшая (1-6C) алкилтио или возможно замещенная диоксоленильная (например, 5-метил-2-оксо- 1,3-диоксолен-4-ил) или группы, представленные формулой -O-CH(R₄)-OCOR₅, [где R₄ обозначает водород C_1-6, прямой или разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил), C_2-6 прямую или разветвленную низшую алкенильную группу или C_3-8 циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил); R₅ - прямая или разветвленная низшая C_1-6 алкильная группа (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил), C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа, C_3-8 циклоаллильная группа (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил), C_1-3 низшая алкильная группа, замещенная циклоалкилом C_3-8 (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил) или возможно замещенная арильная группа, такая как фенил (например, бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил, циклогексилметил), C_2-3, низшая алкенильная группа, возможно замещенная циклоалкилом C_3-8, или возможно замещенная арильная группа, такая как фенил (например, циннамил и т.д., имеющая такой алкенильный остаток, как винил, пропенил, аллил и изопропенил), арильная группа, такая как возможно замещенный фенил (например, фенил, пара-толил и нафтил), C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкоксигруппа (например, метокси, этокси н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изопропокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси и неопентокси), C_2-8 прямая или разветвленная низшая алкенилокси группа (например, аллилокси и изобутенилокси), C_3-8 циклоаллилокси группа (например, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси), C_1-3 низшая алкокси группа, замещенная циклоалкилом C_3-8 (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил) или арильная группа, такая как возможно замещенный фенил (например, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси и циклогексилметилокси, имеющая алкокси остаток, такой как метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси), C_2-3 низшая алкенилоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8 (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил) или арильная группа, такая как возможно замещенный фенил (например, циннамилокси, имеющий остаток алкенилокси, такой как винилокси, пропенилокси, аллилокси и изопропенилокси) и арилоксигруппа, такая как возможно замещенная фенокси группа (например, фенокси, пара-нитрофенокси и нафтокси)]}]. Примером группы R₃ может также являться группа, которая может образовывать анион или группу, которая может в него превращаться (например, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты, фосфорная кислота или сульфоновая кислота, возможно защищенные алкилом (например, низший C_1-4 алкил) или ацилом (например, низший C_2-5 с алканоил и возможно замещенный бензоил).

Примерами R₃ являются - COOH и ее соль, - COOMe, -COOEt, -COO трет-Bu, -COOPr, пивалоилметоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- илметоксокарбонил, ацетоксиметиллоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н-бутирилметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 1-(ацетокси)этоксикарбонил, 1-(изобутирилокси)этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил и циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил. В качестве таких групп можно использовать любые группы, которые могут образовывать анион (например, COO^- и ее производные) или группа, которую можно превратить в него в биологических или физиологических условиях (например, в реакции in vivo, такой как окисление, восстановление или гидролиз, катализируемый энзимами in vivo) или химическим путем. R₃ может быть карбоксилом или его пролекарством. R₃ может быть также группой, превращаемой в анион in vivo, например биологическим или химическим путем.

Соединение, в котором R₃ является группой, которая может образовывать анион или группу, которая может превращаться в него (например, возможно защищенная карбоксильная группа, тетразолильная группа, карбоальдегидная группа, гидроксиметильная группа; цианогруппа) химически (например, путем окисления, восстановлением или гидролизом) полезны в качестве промежуточных продуктов.

Среди групп R₃ предпочтительны карбоксильная, этерифицированная карбоксильная (например, метиловый эфир, этиловый эфир или эфир, образованный при связывании группы, представленной вышеупомянутой формулой -O-CH(R₄) - OCOR₅, к карбонилу) и возможно защищенный тетразолил, карбальдегид и гидроксиметил.

Гетероциклическое соединение, представленное формулой I, может иметь еще заместители, такие как галоген (например, F, Cl и Br), нитро, циано, возможно замещенную аминогруппу [например, амино, N-низшую(1-4C)алкиламино (например, метиламино), N, N-ди-низшую (1-4C)алкиламино (например, диметиламино), N-ариламино (например, фениламино), алициклическую амино (например, морфолино, пиперидино, пиперазино и N-фенилпиперазино)], группы, представленные формулой U-R₆, [где U обозначает связь -О-, -S- или -CO-, и R₆ обозначает водород, возможно замещенную низшую алкильную группу (например, низшую (1-4C) алкильную группу, замещенную гидроксилом, возможно замещенную аминогруппу (например, амино), галоген, нитро, циано или низшую (1-4C) алкоксигруппу] , группы, представленные формулой -(CH₂)₁-CO-D', [где D' водород, гидроксильная группа, возможно замещенная аминогруппа (например, амино, N-низший(1-4C)алкиламино и N, N-ди-низший(1-4C) алкиламино) или возможно замещенная алкоксигруппа (например, низшая (1-6C) алкоксигруппа, алкильный остаток которой возможно замещен гидроксильной группой, возможно замещенная амино (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино и морфолино), галоген, низший (1-6C) алкокси, низший (1-6C)алкилтио или возможно замещенный диоксоленил (например, 5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил) или группы, представленные формулой OCH(R₇)OCOR₈, [где, R₇ обозначает водород, 1-6C прямой или разветвленный низший алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил) или 5-7C циклоалкил (циклопентил, циклогексил и циклогептил), R₈ обозначает 1-6C прямой или разветвленный низший алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил), 2-8C низшая алкенильная группа (винильная, пропенильная, аллильная, изопропенильная), 5-7C циклоалкильная группа (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил), 1-3C низшая алкильная группа, замещенная 5-7C циклоалкильной группой (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил) или арильной группой, такой как фенил (например, бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил и циклогексилметил), 2-3C низшая алкенильная группа, замещенная циклоалкилом 5-7C (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил) или арильной группой, такой как фенил (например, циннамил, имеющий такой алкенильный остаток, как винил, пропенил, аллил или изопропенил), возможно замещенная арильная группа, такая как фенил (например, фенил, пара-толил и нафтил), 1-6C прямая или разветвленная низшая алкоксигруппа (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентилокси и неопентилокси), 2-8C прямая или разветвленная низшая алкенилокси группа (например, аллилокси и изобутенилокси), 5-7C циклоалкилокси группа (например, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси), 1-3C низшая алкокси группа, замещенная 5-7C циклоалкилом (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил) или арильной группой, такой как возможно замещенный фенил (например, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси и циклогексилметилокси, имеющий такой алкокси остаток, как метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси), 2-3C алкенилокси группа, замещенная 5-7C циклоалкилом (например, циклопентил, циклогексил и циклогептил) или возможно замещенной арильной группой, такой как фенил (например, циннамиокси, имеющая алкенилокси остаток, такой как винилокси, пропенилокси, аллилокси и изопропенилокси) и арилоксигруппа, такая как возможно замещенный фенилокси (например, фенокси, паранитрилфенокси и нафтокси), а l равно 0 или 1] или тетразолил, трифторметансульфокислоты амид, фосфорная кислота или сульфоновая кислота, каждая возможно защищена алкилом (например, низший (1-4C) алкил) или ацилом (например, низший (2-5C) алканоил и возможно замещенный бензоил).

Среди соединений, обозначенных вышеупомянутой формулой (1а), предпочтительны соединения формулы где R₁ обозначает возможно замещенный низший (1-5C) алкил, который может быть связан через гетероатом (например, О, N(Н) и S) (предпочтителен низший (2-4C) алкил), R₂ обозначает оксадиазол или тиадиазол, имеющие карбонильную группу, тиокарбонильную группу, необязательно окисленный атом серы или группу, способную превращаться в них, и необязательно защищенные необязательно замещенным низшим (1-4C) алкилом (например, алкил, трифенилметил, метоксиметил, ацетоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиэтил и пивалоилоксиметил) или ацилом (например, низший (2-5C) алканоил или бензоил), R₃ обозначает группы формулы; -CO-D'' [где D'' обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую(1-4C)алкиламино, N,N-ди-низшую(1-4C)алкиламино или низшую (1-4C) алкокси группу, алкильный остаток которой возможно замещен гидроксилом, аминогруппой, галогеном, низшей (2-6C)алканоилокси группой (например, ацетилокси и пивалоилокси), 1- низший(1-6C) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и циклогексилоксикарбонилокси) или низшей (1-4C) алкокси группой] или тетразолил возможно защищенный низшей (1-4C)алкил или ацильной группой (например, низший (2-5C)алканоил или бензоил), и изображает гетероциклическое кольцо формулы Способ получения Соединения вышеприведенных формул (1) и (1а) могут быть получены, например, методами, приведенными ниже.

Реакция (а) где R₁, R₂, W, X, Y, а, b, с и n имеют тот же смысл, что и в формулах приведенных, а L обозначает атом галогена.

Реакция (а), приведенная выше, является реакцией алкилирования с использованием алкилирующего агента в присутствии основания.

Алкилирование проводится при использовании приблизительно 1-3 молей каждого из оснований и алкилирующего агента на моль соединения (III), при использовании в качестве растворителя диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила, ацетона или метилэтилкетона.

Примерами оснований являются гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия и карбонат натрия.

В качестве алкилирующего агента могут быть использованы, например, замещенными галогениды (например, хлориды, бромиды и иодиды) и эфиры замещенной сульфокислоты (например, эфир пара-толуол-сульфокислоты).

Хотя условия проведения реакции зависят от комбинации основания и алкилирующего агента, предпочтительно проводить реакцию при температуре от 0^oC до комнатной в течение 1-10 часов.

При алкилировании получается смесь региоизомеров в зависимости от положения атома N. Хотя соотношение компонентов в продуктах реакции зависит от условий протекания реакции и от заместителей у гетероциклического цикла, эти соединения могут быть легко получены в виде чистых продуктов обычными методами выделения и очистки (например, перекристаллизация и колоночная хроматография).

Реакция (b) где R₁, W, X, Y, а, b, c и n имеют тот же самый смысл, что и ранее).

Вышеупомянутая реакция (b) состоит в получении оксадиазольного соединения (1с) путем превращения цианосоединения (1а) в амидоксим (1b) с последующим замыканием кольца.

Реакция получения соединения (1b) проводится с использованием примерно 2-10 молей гидроксиламина на 1 моль соединения (1а) обычно в органическом растворителе.

Примерами таких растворителей являются амиды (например, диметилформамид и диметилацетамид), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), спирты (например, метанол и этанол), эфиры (например, диоксан и тетрагидрофуран) и галогенированные углеводороды (например, метилен хлорид и хлороформ).

При использовании гидроксиламина реакция проводится в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида натрия, триэтиламина, метанолята натрия, этанолята натрия и гидрида натрия) при почти эквимолярном соотношении, при использовании соли неорганической кислоты (например, гидрохлорида гидроксил амина или сульфата гидроксил амина) или соли органической кислоты (например, оксалат гидроксил амина). Хотя условия проведения реакции зависят от природы реагентов и растворителя, реакция преимущественно проводится при 50^oC - 100^oC в течение 2-10 часов, после того, как гидрохлорид гидроксил амина обработан метоксидом натрия в диметилсульфоксиде.

Полученный таким образом амидоксим (1b) затем обрабатывают хлорформиатом (например, метиловым эфиром и этиловым эфиром) в обычном органическом растворителе (например, хлороформ, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и пиридин) в присутствии основания (например, триэтиламина, пиридина, карбоната натрия и карбоната калия) с образованием - о - ацильного соединения.

Преимущественно реакция проводится при соотношении этилформиатамидоксим (1b) 2-5 моль/1 моль в присутствии 2-5 молей триэтиламина в тетрагидрофуране при 0^oC до комнатной в течение 1-5 часов.

При нагревании полученного о-ацила амидоксима в обычном органическом растворителе образуется циклизованное соединение (1с).

Примерами растворителей являются ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), эфиры (например, диоксан и тетрагидрофуран) и галогенированные углеводороды (например, дихлорэтан и хлороформ). Предпочтительно, оксадиазол получают при нагревании о-ацил амидоксима с обратным холодильником в течение 1-3 часов в кипящем ксилоле.

Ре