Производные пиридазинохинолина

Производные пиридазинохинолина

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений формулы (II) в лечении или профилактике некоторых заболеваний или состояний. В формуле (II) Z обозначает О; кольцо А - ортоконденсированный фенил как незамещенный, так и замещенный у одного или нескольких кольцевых атомов углерода радикалом R⁴, где R⁴ независимо выбран из группы, включающей галоген, NO₂; R¹ -(CH₂)_nL, где n=0, L обозначает М; М - фенил или его бензпроизводное и является как незамещенным, так и замещенным 1 или 2 группами, выбранными из O(С₁-С₄)алкила, ОН, галогена, NO₂, (С₁-С₃)перфторалкила, тетразолила, (С₁-С₄)алкила, СО₂R', CON'R", -SO_mR', -OCF₃, m = 0-2, или М - пиридил, замещенный O-(С₁-С₄)алкилом; R' и R" независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила, и его фармацевтически приемлемые соли и таутомеры. В изобретении описаны также соединения формул XIX и XX как промежуточные соединения для получения соединений формулы II. Заместители у соединений XIX и XX имеют указанные значения. Соединения (II) полезны при лечении и/или профилактике неврологических заболеваний, связанных с возбуждающими аминокислотами. 9 с. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к производным пиридазиндиона. Используемый в лечении неврологических заболеваний, главным образом, у млекопитающих, таких как человек. Более конкретно, соединения используются при лечении припадков и/или других нейродегенеративных нарушений, таких как гипогликемия, корковый паралич, преходящее нарушение коркового мозгового кровообращения, перинатальная асфиксия, эпилепсия, психоз, хорея Хантингтона (Huntington), боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, оливо- понтоцеребеллярная атрофия, вызванная вирусом, нейродегенерация, такая как приобретенный синдром иммунного дефицита и связанного с ним слабоумия, гипоксия, вызванная утоплением, травмой спинного мозга или головного мозга, и хроническая болезнь, для предупреждения лекарственных алкогольных синдромов отмены, и подавления толерантности и зависимости от наркотических анальгетиков. В частности, изобретение относится к новым производным пиридазиндиона, используемым при восстановлении неврологической дегенерации, такой, которая может быть вызвана ударом, и возникающей в результате ассоциативной функциональной недостаточности. Лечение с использованием соединения по изобретению может быть лечебной или терапевтической при введении соединения после проявления ишемии для смягчения эффектов этого заболевания. Обработка может также быть профилактической или перспективной при введении соединения в предвидении возможности проявления ишемии, например, пациенту, который склонен к ишемии. Известно, что случаи ишемии могут стать пусковым механизмом очень сильного увеличения внеклеточных концентраций возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата, которые могут, в свою очередь, вызвать длительное нейронное возбуждение, приводящее к массированному притоку кальция из внеклеточных участков к внутриклеточным участкам в невральных клетках головного мозга. Тем самым может быть создана кальциевая перегрузка, которая приводит к каскаду событий, ведущих к катаболизму клеток и в конечном счете выражающихся в смерти клеток. Предполагается, что N-метил-Dаспартат (NMDA) рецепторный комплекс играет существенную роль в потоке событий, приводящих к некрозу клеток, следующему за проявлением ишемии. Предложенные в данном изобретении соединения могут быть полезны при целом ряде нейродегенеративных нарушений, поскольку они действуют как антагонисты возбуждающих аминокислот. Они могут это делать косвенно, путем аллостерической модуляции места связывания глутамата, в частности, действуя как антагонисты стрихнин-нечувствительного глицин рецептора на NMDA рецепторном комплексе. Они могут также делать это непосредственно, путем связывания самого глутамат участка NMDA рецепторного комплекса.

Согласно изобретению предложено соединение и его фармацевтические композиции, пригодные для лечения неврологических заболеваний, включающие соединение формулы I или его фармацевтивтически приемлемую соль (формула вынесена, вместе с другими формулами, обозначенными римскими цифрами, на страницы, следующие за примерами) и их таутомеры, где Z выбран из O, S или NH (или, когда В-кольцо N- таутомеризовано или B-кольцо восстановлено, Z группа может быть выбрана из H, OH, SH или NH₂ с образованием соединения I').

Кольцо выбрано A из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или шестичленного кольца, выбранного из фенила, пиридила, фурила, пирролила или тиенила, либо незамещенного, либо полизамещенного по кольцевому углеродному атому радикалом R⁴, где R⁴ независимо выбран из группы, содержащей галоген, (1-4C)алкил, NO₂, CN, (C1-3)перфторалкил, OH, OCF₃, (2-4C)алкенил, (2-4C)алкинил, O(1-4C)алкил, NR'R'', SO₂NR'R'' или S(O)_mR'; гетероциклическую группу, NR'COR'', COR'', NR'CO₂R'', CO₂R', CONR'R''; R' выбран из H или -(CH₂)_nL, где L обозначает M или W; M обозначает фенил или его бензопроизводные и является либо незамещенным, либо замещенным 1,2,3 или 4 группами, выбранными из -O-(1-4C)алкила, -O-(2-4C)алкенила, -O-(2-4C)алкинила, -O-(CO-C6алкил)фенил, -OH, -галогена, -N₂O, -CN, -CF₃, -(1-4C)алкилCF₃, NH(CO)R', -(1-4C)алкил, -NR'R'', -CO₂R', -CONR'R'', S(O)_mR', SO₂NR'R'', (C1-C6)алкилокси-, (C1-C6)алкилокси, гидрокси(C1-C6)алкилокси-, окси(1-6C)алкилокси, которые могут образовывать циклическое кольцо, присоединенное к фенильному кольцу в орто положении, арилокси(1-4C) алкилокси(1-4C)алкила, (C1-C6)алкилокси-(C1-C6)алкилокси(C1-C6)алкилокси-, гидрокси(C1-C6)алкилокси(C1-C6)алкилокси-, -O(C1-C6алкил)NR'R'', NR'(C1-C6)алкилNR'R'', (С1-С6алкил)NR'R", -O-(1-4C)перфторалкил, -(1-4С)перфторалкил, -NR'(C1-C6алкилокси), -NR'(C1-C6алкилгидрокси), -(C1-4алкил)окси(C1-4алкил), -O(C1-4алкил)COOR', -(CH)_nNR'R''COOR', где n= 1-4, -(C1-4алкил)NR'R'', -(C1-4алкил)OR', -NR'(CH₂)_nCOOR', -S(O)_m(C1-4алкил)окси(C1-4алкил), S(O)_m(C1-4алкил)окси(C1-4алкил)окси(C1-4алкил)окси(C1-4алкил), -NR'(C1-4алкил), -NR'(C1-4алкил)окси(C1-4алкил)окси(C1-4алкил); гетероцикл, в котором гетероцикл выбран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или -S, или их арил или гетероарил бензопроизводных, где N гетероцикла необязательно замещен R' и атом углерода или атом азота гетероцикла может быть замещен, R или R', или атом углерода может быть дизамещенным с образованием C5-C7 спиро-группы, или атом углерода или атом серы может быть замещен O с образованием карбонильной группы или сульфонил группу S(O)_m при условии, что гетероциклический азот не может быть связан с азотом трициклической кольцевой системы формулы I; гетероарил, где гетероарил выбран из незамещенных или замещенных ароматических радикалов и их бензопроизводных, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол или изотиазол (и их окисленные производные, выбранные из S(O)_m, где m = 0-2), пиридазин, пиримидин, пиразин, или из групп, содержащих три гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как триазол или оксадиазол или триазин, или из групп, содержащих четыре гетероатома, таких как тетразол, где N гетероарильной группы необязательно замещен R и замещенные ароматические заместители включают обычные ароматические заместители, выбранные из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(CH₂)_n через атом углерода или гетероатом гетероарильной группы; W выбран из OH, OR', CF₃OCOR', S(O)_mR', S(O)_mNR'R'', галоген, NR'R'', при условии, что NR'R'' не равен NH₂, COR', NR'COR'', OCONR', NR'CO₂R'', (C3-6)циклоалкила, NRCONR'R'', CO₂R' или CONRR' при условии что n > 0 и: n = 0-6; R² выбран из H или -(CH₂)_nL, где L обозначает M или W, и M представляет: фенил или его бензопроизводные и является либо незамещенным, либо замещенным 1,2 или 3, выбранными из -O-(1-4C)алкила, -OH, - галогена, -NO₂, -CN, -CF₃, -NH(CO)R', -(1-4C)алкила, -NR'R'', -CO₂R', -CONR'R'', -S(O)_mR', -SO₂NR'R'', (C1-C6)алкилокси(C1-C6) алкилокси-, гидрокси(C1-C6)алкилокси-, (C1-C6)алкилокси(C1-C6) алкилокси (C1-C6) алкилокси-, гидрокси (C1-C6) алкилокси (C1-C6) алкилокси-, -O(C1-C6алкил)NR'R'', -NR'(C1-C6алкил)NR'R'', -(C1- C6алкил)NR'R'', -OCF₃, -NR'(C1-C6алкилокси), -NR'(C1- C6алкилгидрокси); гетероцикл, где гетероцикл выбран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, или его арильных или гетероарильных бензопроизводных, где N гетероцикла необязательно замещен радикалом R' и атом углерода или азота гетероцикла может быть замещен R или R', или атом углерода может быть дизамещен с образованием C5-C7 спиро-группы, или атом углерода или атом серы могут быть замещены O с образованием карбонильной группы или сульфонильной группы (S(O)_m); гетероарил, где гетероарил выбран из незамещенных или замещенных ароматических радикалов и их бензопроизводных, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, содержащих три гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как триазол или оксадиазол, или из групп, содержащих четыре гетероатома, таких как тетразол, где N гетероарильной группы необязательно замещен радикалом R и замещенные ароматические заместители включают обычные ароматические заместители, выбранные из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(CH₂)_n посредством атома углерода или гетероатома гетероарильной группы; W выбран из OH, OR', OCOR', S(O)_mR', галоген, S(O)_mNR'R'', NR'R'', при условии, что NR'R'' не равен NH₂, COR', NR'COR'', OCONR', NR'CO₂R'', (C3-6)циклоалкила, NRCONR'R'', CO₂R' или CONRR', при условии что n > 0, и: n = 0 - 4; R выбирают из H или (1-4C)алкила; R' и R'', независимо, выбраны из H, (1-4C)алкила, где алкил включает алкенил(C2-C4) и алкинил(C2-C4); (3-6C)циклоалкила, фенил (O-4C)алкила, гетероцикло(O-4C)алкила или гетероарил (O-4C)алкила, где фенил или гетероцикл или гетероарил - такой, как определено выше, и любой из вышеприведенных радикалов необязательно замещен по одному или более углеродных атомов галогеном, H, (1-4C)алкилом, (3-6C)циклоалкилом, фенилом, NO₂, CN, CF₃, OH, O-(1-4C)алкилом, NR'R'', S(O)_mR' или SO₂NR'R'', где NR'R'' может, необязательно, образовывать N-алкил(C1-3)оксиалкил(C2-3) кольцо с N; m = 0-2; при условии, что R¹ и R² не равны оба H и в фармацевтической композиции к соединению формулы I или I' добавлен фармацевтически приемлемый растворитель или носитель. Согласно изобретению предлагается соединение и фармацевтические композиции на его основе, подходящие для лечения неврологических заболеваний, включающие соединение формулы I или его фармацевтивтически приемлемую соль (формула вынесена, вместе с другими формулами, обозначенными римскими цифрами, на страницы, следующие за экспериментальными примерами) и их таутомеры, где Z выбран из O, S или NH (или, когда В-кольцо N- таутомеризовано или В-кольцо восстановлено, Z группа может быть выбрана из H, OH, SH или NH₂ с образованием соединения I').

Кольцо А выбрано из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или шестичленного кольца, выбранного из фенила, пиридила, фурила, пирролила или тиенила, либо незамещенного, либо полизамещенного у кольцевого углеродного атома радикалом R⁴, где R⁴ независимо выбран из группы, содержащей галоген, (1-4C)алкил, NO₂, CN, (C1-3)перфторалкил, OH, OCF₃, (2-4C)алкенил, (2-4C)алкинил, -O-(1-4C)алкил, NR'R'', SO₂NR'R'' или S(O)_mR'; R' выбирают из H или -(CH₂)_nL, где L представляет M или W; M обозначает фенил или его бензопроизводные и является либо незамещенным, либо замещенным 1,2 или 3 группами, выбранными из -O-(1-4C)алкила, -O-(2-4C)алкенила, -O-(2-4C)алкинила, -OH, галогена, -NO₂, -CN, - CF₃, -(1-4C)алкилCF₃, -NH(CO)R', -(1-4C)алкила, -NR'R'', -CO₂R', -CONR'R'', -S(O)_mR', ^-SO₂NR'R'', (C1-C6) алкилокси (C1-C6) алкилокси-, гидрокси (C1-C6) алкилокси-, арилокси (1-4C) алкилокси (1-4C) алкила, (C1-C6) алкилокси- (C1-C6) алкилокси (C1-C6) алкилокси-, гидрокси (C1-C6) алкилокси (C1-C6) алкилокси-, -O-(C1- C6алкил)NR'R'', -NR'(C1-C6алкил)NR'R'', -(C1-C6алкил)NR'R", -O-(1-4C)перфторалкила, -(1-4C)перфторалкила, -NR'(C1- C6алкилокси), -NR'(C1-C6алкилгидрокси); гетероцикл, где гетероцикл выбран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, где N на гетероцикле, необязательно, замещен радикалом R' и атом углерода или атом азота на гетероцикле может быть замещен радикалом R или R', или атом углерода может быть замещен O с образованием карбонильной группы; гетероарил, где гетероарил выбран из незамещенных или замещенных ароматических радикалов и их бензопроизводных, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, содержащих три гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как триазол или оксадиазол, где N гетероарильной группы, необязательно, замещен радикалом R, а замещенные ароматические заместители включают обычные ароматические заместители, выбранные из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(CH₂)_n посредством атома углерода или гетероатома гетероарильной группы; W выбран из OH, OR', OCOR', S(O)_mR', NR'R'', при условии, что NR'R'' не равен NH₂, NR'COR'', OCONR', NR'CO₂R'', NRCONR'R'', CO₂R' или CONRR', при условии, что n > 0, и: n = 0 - 4; R² выбран из H или -(CH₂)_nL, где L обозначает M или W, и M обозначает фенил или его бензопроизводные и является либо незамещенным, либо замещенным 1,2 или 3 группами, выбранными из -O-(1-4C)алкила, -OH, -галогена, -NO₂, -CN, -CF₃, NH(CO)R', -(1-4C)алкила, - NR'R'', -CO₂R', -CONR'R'', -S(O)_mR', ^-SO₂NR'R'', (C1-C6)алкилокси(C1-C6)алкилокси-, гидрокси (C1-C6)алкилокси-, (C1-C6) алкилокси- (C1-C6) алкилокси (C1-C6) алкилокси-, гидрокси (C1-C6)алкилокси(C1-C6)алкилокси-, -O-(C1-C6алкил) NR'R'', -NR'(C1- C6алкил)NR'R'', -(C1-C6алкил)NR'R'', -OCF₃, -NR'(C1- C6алкилокси), -NR' (C1-C6алкилгидрокси); гетероцикл, где гетероцикл выбран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, где N гетероцикла, необязательно, замещен радикалом R' и атом углерода или атом азота на гетероцикле может быть замещен радикалом R или R'; гетероарил, где гетероарил выбран из незамещенных или замещенных ароматических радикалов и их бензопроизводных, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как пиразол, имидазол, дитиол, оксатиол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, содержащих три гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как триазол, оксадиазол, диоксазол или оксатиазол, где N на гетероарильной группе, необязательно, замещен R, и замещенные ароматические заместители включают обычные ароматические заместители, выбранные из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(CH₂)_n посредством углеродного атома гетероарильной группы; W выбран из OH, OR', OCOR', S(O)_mR', NR'R'', при условии что NR'R'' не равен NH₂, NR'COR'', OCONR', NR'CO₂R'', NRCONR'R'', CO₂R' или CONRR', при условии что n > 0, и: n = 1-4; R выбран из H или (1-4C) алкила; R' и R'', независимо, выбраны из H, (1-4C)алкила, где алкил включает алкенил или алкинил; фенил(O-4C)алкила, гетероцикло(O- 4C)алкила или гетероарил(O-4C)алкила, где фенил или гетероцикл или гетероарил - такие, как определено выше, и необязательно замещен по одному или более углеродным атомам галогеном, H, (1-4C)алкилом, NO₂, CN, CF₃, OH, -O-(1-4C)алкилом, NR'R'', S(O)_mR' или SO₂NR'R''; m = 0-2; и в фармацевтической композиции к соединению формулы I или I' прибавлен фармацевтически приемлемый растворитель или носитель.

Данное изобретение относится также к соединениям, которые используются в качестве промежуточных соединений при получении глицин рецепторных антагонистов, как определено выше, где W обозначает галоидные радикалы, такие как Cl, Br или I, где n > 0. Дополнительно, соединения, полученные новым способом получения пиридазинхинолинов, указанным здесь, с R¹, выбранным из арила или гетероарила, как определено выше, является ключевыми промежуточными продуктами для получения указанных соединений. Эти ключевые промежуточные соединения представляют N-2-арил (или гетероарил) гидразиды 3-карбоалкокси-4-гидрокси-хинолин-2-карбоциклической кислоты, которые используются для получения вышеуказанных арильных или гетероарильных радикалов, где арил или гетероарил - такой, как определено выше. Другие промежуточные ключевые продукты включают промежуточные производные 3-карбоновой кислоты-4-гидроксихинолин-2-пирролидинамида, которые используются для взаимодействия с ВОС-замещенными арил, гетероарил или замещенными алкил гидразинами с получением после связывания с помощью дициклогексилдиимида или диизопропилдиимида в полярном растворителе, таком как ТГФ, метанол, диэтиловый эфир, диоксан, CH₂Cl₂, CH₃CN или ДМФ и кислота (например, CH₃SO₃H), другого ключевого промежуточного продукта - 2-пирролидинокарбамид-3-карбоновой кислоты-N-1 арил-, гетероарил-, замещенного алкил, арилалкил- или гетероарилалкилгидразида, который после снятия защиты или удаления ВОС или другой объемной N-защитной группы, приводит селективно к N-2-защищенному PQD. Пирролидин может быть замещен эквивалентным количеством амина, который приводит к амиду с ограниченной стерической доступностью и который действует как подходящая уходящая группа.

В ЕРО номер 0516297 A1 описаны некоторые пиридазиндионы. Кроме того, соединения (1) тиено [2',3':5,6]пиридо[2,3-d]пиридазин-5,8,9 (4H,6H,7H)-трион и (2) тиено [3',2':5,6]-пиридо [2,3-d]пиридазин- 4,5,8(6H,7H,9H)-трион известны, например из J. Heterocyclic Chem., 28, 205, (1991).

Другие производные пиридазиндиона известны, например, из Beilstein's Handbuch der Organischen Chemic; Goodard et al., Bull.Soc.Chim.Fr., 1588, (1972); и Reid et al., Chem.Bet., 85, 204, (1952). С другой стороны, соединения по настоящему изобретению относятся к новым 2- или 3-замещенным пиридазиндионам или их таутомерам, как показано формулой I или I'.

Отдельные группы этой широко определенной группы соединений включают соединения, имеющие конкретные формулы II или III, где, в случае формулы II: Z выбран из O, S или NH; Кольцо А выбрано из ортозамещенного ароматического или гетероароматического пяти- или шестичленного кольца, выбранного из фенила, пиридила, пирролила или тиенила, либо незамещенного, либо замещенного по одному или более углеродным атомам кольца группой R⁴, где R⁴, независимо, выбран из группы, содержащей водород, галоген, (1-4C)алкил, NO₂, CN, (C1-3)перфторалкил, OH, OCF₃, (2-4C)алкенил, (2-4C)алкинил, O(1-4C)алкил, NR'R'', SO₂NR'R'' или S(O)_mR'; R¹ обозначает -(CH₂)_mL, где L выбран из: OH, -O(C1-C4алкил), -O(C1-C4алкил)арила, (C1-C4алкил)COOR', OCOR', S(O)_mR', NR'R'', при условии что NR'R'' не равен NH₂, NR'COR'', OCONR', NR'CO₂R'', NRCONR'R'', CO₂R' или CONRR', при условии что n > 0; арила или его бензопроизводных, либо незамещенных, либо моно-, ди- или тризамещенных ароматическими заместителями, включющим -галоген, -(C1-C6)алкил, -(C2-C6)алкенил или алкинил, -окси(CO-6алкил) фенил, -OH, (C1-C6)алкокси, OCF₃, CF₃, NO₂, ON, NH₂, S(O)_mR', NH(C1-4алкил), гетероарил или N(C1-C4алкил)₂; гетероцикла, где гетероцикл выбран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, где N гетероцикла, необязательно, замещен радикалом R' и атом углерода или атом азота на гетероцикле может быть замещен R или R' или атом углерода может быть дизамещен с образованием C5-C7 спиро-группы, или атом углерода или атом серы может быть замещен O с образованием карбонильной группы или сульфонильной группы (S(O)_m); где гетероциклические группы могут быть выбраны из, например, 2-пирролидинона, пиперазина, оксазолидона, 2,5-оксазолидиндиона, 2,4-имидазолидиндиона, 2,4-тиазолидиндиона или сукцинимида; его арил или бензо, или гетероарилбензо производных (3,4-пиридиндикарбоксимид, -1-фталимидо, ангидрид N- карбоксиантраниловой кислоты (isatoic anhydride), ортобензойный сульфимид), либо незамещенных, либо моно-, ди-или тризамещенных алкильными или ароматическими заместителями, включающими -галоген, -C1-C6алкил, -OH, C1-C6алкокси, фенил, OCF₃, CF₃, NO₂, CN, NH₂, S(O)_mR', NH(C1-4алкил) или N(C1-C4алкил)₂; гетероарила, где гетероарил выбран из незамещенных или замещенных ароматических радикалов и их бензопроизводных, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, содержащих три гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как триазол или оксадиазол, или из групп, содержащих 4 гетероатома, таких как тетразол, где N гетероарильной группе необязательно замещен R, и замещенные ароматические заместители включают обычные ароматические заместители, выбранные из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(CH₂)_n через атом углерода или гетероатом гетероарильной группы; n = 0-3; и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям соединения формулы II, указанного выше, с фармацевтически приемлемой добавкой. Кроме того, изобретение относится к важным промежуточным продуктам, которые используются в синтезах соединения формулы II, где L в приведенной выше формуле выбран из галогена (Br, Cl, F или I) и n > 0. Этот промежуточный продукт используется при получении некоторых глицин рецепторных антагонистов формулы II. В случае соединения формулы III, Z выбран из: O, S или NH; кольцо А выбрано из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или шестичленного кольца, выбранного из фенила, пиридила, пирролила или тиенила, либо незамещенного, либо полизамещенного по углероду кольца группой R⁴, где R₄, независимо, выбран из группы, содержащей водород, галоген, (1-4C)алкил, NO₂, CN, (C1-3)перфторалкил, OH, OCF₃, (2-4C)алкенил, (2-4C)алкинил, O(1-4C)алкил, NR'R'', SO₂NR'R'' или S(O)_mR'; R² обозначает -(CH₂)_nL, где L выбран из: -OH, -O(C1-C4алкил), -O(C1-C4алкил)арила, (C1-C4алкил)COOR'; их арил или бензопроизводных, либо незамещенных, либо моно-, ди- или тризамещенных ароматическими заместителями, включающими галоген, -C1-C6алкил, S(O)_mR', -OH, C1-C6алкокси; CF₃, OCF₃, NO₂, CN, NH₂, NH(C1-C4алкил) или N(C1-C4алкил)₂, при условии что n > 0; гетероцикла, где гетероцикл выбран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, где N гетероцикла, необязательно, замещен R' и атом углерода или атом азота гетероцикла может быть замещен R или R'; гетероарила, где гетероарил выбран из незамещенных или замещенных ароматических радикалов и их бензопроизводных, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, содержащих три гетероатома, выбранных из N, O или S, таких как триазол или оксадиазол, или из групп, содержащих четыре гетероатома, таких как тетразол, где N гетероарильной группы необязательно замещен R, и замещенные ароматические заместители включают обычные ароматические заместители, выбранные из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(CH₂)_n через атом углерода гетероарильной группы; n = 0-3; и их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям соединения формулы III, указанного выше, с фармацевтически приемлемой добавкой. Кроме того, изобретение относится к важным промежуточным продуктам, которые используются в синтезах соединения формулы III, где L в приведенной выше формуле выбран из галогена (Br, Cl, F или I). Этот промежуточный продукт используется при получении некоторых глицин рецепторных антагонистов формулы III.

Более конкретно подгруппы включают соединения, имеющие конкретные формулы II или III, где Z выбран из кислорода; кольцо А выбрано из фенила или замещенного фенила, где фенильный цикл моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро или простым C1-C4алкилом, включающим метил, этил или пропил; R¹, в случае формулы II, выбран из -(CH₂)_nL, где L выбирают из: -OH, -O(C1-C4алкил), -O(C1-C4алкил)арила, (C1-C4алкил)CO₂R', OCOR', S(O)_mR', NR'R'', при условии, что NR'R'' не равен NH₂, NR'COR'', OCONR', NR'CO₂R'', NRCONR'R'', CO₂R' или CONRR', при - O условии что n > 0; их арил или бензопроизводных, либо незамещенных, либо моно-, ди- или тризамещенных ароматическими заместителями, включающими - галоген, -C1-C6алкил, -OH, C1-C6алкокси, -окси(C1-C4)алкилфенил, - C2-4алкенил, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, NH₂, -C(O)NR'R'', гетероарил, S(O)_mR', NH(C1-C4алкил) или N(C1- C4алкил)₂; сукцинимида; оксазолидона; пиперазина; или их замещенных призводных, где заместители выбраны из (C1-C4алкила), фенила включая замещенный фенил, где фенильные заместители являются обычными ароматическими заместителями, 2-пирролидинона и его замещенных производных (например, (C1-6)алкил, гидрокси); 2,5- оксазолидиндиона или его замещенных производных (например, алкил, диалкил, фенил, дифенил, спиро(C4-6)алкил), 2,4-тиазолидиндиона, 2,4-имидазолидиндиона или их замещенных производных (например, алкил, диалкил, фенил, дифенил), или их бензо или их гетероарил бензопроизводных, выбранных из фталимидо, ортобензойного сульфимида, ангидрида N-карбоксиантраниловой кислоты или 3,4- пиридиндикарбоксимида; гетероарила, где группы выбраны из тиофена, пиррола, фурана, пиразола, имидазола, триазола, тетразола или пиридина; n = 0-3; и их фармацевтически приемлемых солей, включая их холиновые соли. R², в случае формулы III и с Z и кольцом А, указанными выше, выбран из -(CH₂)_nL, где L выбран из: -OH, (n>0), (C1-C4алкил)карбокси, их арил или бензопроизводные, либо незамещенные, либо моно-, ди- или тризамещенные обычными ароматическими заместителями, включающими -галоген, -C1-C6алкил, OCF₃, CF₃, гидрокси, C1-C6алкокси; NO₂, CN, NH₂, NH(C1- 4алкил), S(O)_mR' или N(C1-C4алкил)₂; Более конкретно, в случае формулы III, R² выбран из -(CH₂)_n, где n равно 0 и L выбран из 4-S(O)_mR'фенила, где m равен 0-2, 2-метилфенила, 2-метил-4- хлорфенила, 3-нитрофенила, 3-хлор-4-метилфенила, 4- трифторметилфенила, 3,4-диметоксифенила или 2,4-дихлорфенила.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II или их фармацевтически приемлемым солям, где кольцо А выбрано из ортоконденсированного фенила, 7- хлорфенила, 7,9-дихлорфенила, 7-хлор-9-метилфенила, 7-метил-9- хлорфенила, 7, 9-диметилфенила, 7-хлор-8-нитрофенила, 7, 9-дихлор- 8-нитро-фенила, 7-хлор-9-этилфенила, где цифровые обозначения относятся к положению на конечной пиридазинхинолиновой кольцевой системе; Z выбран из кислорода; R¹ выбран из -(CH₂)_nL, где L выбран из: -OH, -O(C1-C4алкил), -O(C1-C4алкил)арила, (C1- C4алкил)CO₂R', OCOR', S(O)_mR', NR'R'', при условии, что NR'R'' не равно NH₂, NR'COR'', OCONR', NR'CO₂R'', NRCONR'R'', CO₂R' или CONRR', при условии что n > 0; арила или его бензопроизводных, либо незамещенных, либо моно-, ди- или тризамещенных ароматическими заместителями, включающими -галоген, -C1-C6алкил, -OH, C1-C6алкокси, OCF₃, NO₂, CN, CF₃, NH₂, S(O)_mR', NH(C1-C4алкил) или N(C1-C4алкил)₂; сукцинимида, пиперазина или его замещенных призводных, где заместители выбраны из (C1-4алкила), фенила, включая замещенный фенил, где фенильные заместители это обычные ароматические заместители: 2,5-оксазолидиндиона или его замещенных производных, выбранных из C1-C6алкила, фенила или замещенного фенила, C3-C6спироалкила; пирролидона и его замещенных производных, выбранных из C1-C6алкила, гидрокси, фенила; 2,4- имидазолидиндиона или его замещенных производных, выбранных из C1- C6алкила, фенила или замещенного фенила; 2,4-тиазолидиндиона или его замещенных производных, выбранных из C1-C6алкила или фенила; или бензо или гетероарил бензо гетероциклических производных, выбранных из -1-фталимида, ортобензойного сульфимида, ангидрида N- карбоксиантраниловой кислоты или 3,4-дикарбоксимида; гетероарила, выбранного из тиофена, имидазола, триазола, тетразола, фурана или пиридина; и n = 0-2. Преимущественно, для соединений формулы II, n = 0, и L выбран из: фенила, 4- метоксифенила, 4-гидроксифенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, 4-изопропилфенила, нафтила, 4-фторфенила, 4-бромфенила, 2- метоксифенила, 2-гидроксифенила, 3-метоксифенила, 3- гидроксифенила, 4-трифторметоксифенила, 3-хлор-4-метоксифенила, 5- метокси-3-пиридила, 4-S(O)_mR'фенила, где m = 0-2, и R' обозначает метил; 3-хлорфенила, 3-хлор-4-гидроксифенила, 2-метил- 4-хлорфенила, 3-метилфенила, 2-метилфенила, 3-фторфенила, 2,4-дифторфенила, 3,5-трифторметилфенила, 3-нитрофенила, 2- фторфенила, 2,4-диметилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 4- трифторметилфенила, 4-иодфенила, 3,4-диметилфенила, 3,4- диметоксифенила, 2-метил-4-метоксифенила, 2-метокси-4-бромфенила, 2-метил-4-гидроксифенила, 4-этилфенила, 2,3-диметилфенила, 3,4- дигидроксифенила, 2,4-диметоксифенила, 2,4-дихлорфенила, 4- нитрофенил-2,5-диметоксифенила, 2,5-диметилфенила, 4- оксибензилфенила, 2,5-дигидроксифенила, 4-винилфенила, 2,5- дифторфенила, 2-метил-4-фторфенила, 3,5-диметоксифенила, 4- карбоксифенила, 4-формамидофенила, 4-(N,N-диэтилформамидо) фенила, 4-цианофенила или 4-тетразолфенила. Преимущественно, настоящее изобретение относится также к соединениям формулы II, где n = 1, и L выбран из какого-либо из указанных выше значений для n, равном нулю, и более конкретно, к соединениям, выбранным из 1-фторфенила, 4-цианофенила, 4-трифторметилфенила, 4-метилфенила, пентафторфенила или 3,5-дитрифторметилфенила, или к соединениям формулы II, где n = 3, и L выбран из какой-либо группы, указанной для n = 0 или 1, а более конкретно, к соединениям, выбранным из фенила или фенила, замещенного обычным ароматическим заместителем.

Из описанных здесь замещенных алкил(C1-6)арилов, содержащих фенильные заместители, увеличивающие липофильность с повышением активности красных ядер, являются особенно полезными. Например, повышенную активность имеют фторированные, алкилфторированные, алкил(C1-4) или моногалогенированные бензильные производные. (C1-C6)алкильные группы, замещенные концевой CF₃ группой особенно полезны ввиду их неожиданной способности к растворимости, а также полезны в связи с их липофильностью.

Пиридилбром соль, присоединенная к N-2-этильному радикалу в PQD кольце, и где азот пиридила непосредственно присоединен к концевому углероду этила, не обладает свойствами глицинового антагониста. Пиридильные кольца, присоединенные посредством атома углерода пиридильного кольца к (CH₂)_n группе соединения формулы II, обладают значительной глицин рецепторной антагонистической активностью.

Настоящее изобретение предпочтительно также относится к соединениям формулы II, где n = 2, и гетероциклическая часть, как описано здесь, присоединена к 2-этиловому углероду и выбрана из 1-фталимидо, 4- фенилпиперазина, сукцинимида, 3,3-диметил-2,5-оксазолидиндиона, 1- метилпирролидина, 3-метил-3-фенил-2,5-оксазолидиндиона, 3-N-метил- 2,5-имидазолидиндиона, 4,4-диметил-2,5-имидазолидиндиона, 4,4- дифенил-2,5-имидазолидиндиона, 2,4-тиазолидиндиона, 3,4- пиридиндикарбоксимида, сульфимида оротобензойной кислоты (сахарин), 4-цикло-гексилспиро-2,5-оксазолидиндиона, ангидрида N- карбокси-антраниловой кислоты, бензо[е][1.3] оксазин-2,4-диона, 4- фенил-2,5-оксазолидиндиона или 3-гидрокси-3-метил-2-пирролидинона.

Предпочтительные соединения, для которых n равно единице и L обозначает гетероцикл, включают группы, выбранные из тетрагидрофурана, пиперидина, N-метилпиперидина, тетрагидро- фурана, 1,3-диоксана, бензо-1,4-диоксана или сульфимида ортобензойной кислоты. Настоящее изобретение также, предпочтительно, относится к соединения формулы II, где R¹ равно (CH₂)_nL и где n = 1, и L обозначает гетероарил, выбранный из тиофена, или пиридила, или фурана, или их замещенных производных, где заместители выбраны из обычных ароматических заместителей (например, гидрокси, галоген, C1-C6алкил, фенил или гетероарил), или из групп, выбранных из имидазола, тиазола, тиадиазола, пиридопиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, бензотиофена, фурана, бензофурана, индола или триазола, или из замещенных производных. Предпочтительные группы, когда n = 2 и где гетероарильная группа присоединена к 2-этиловому углероду, включают члены, выбранные из имидазола, триазола, тетразола или пиридина.

Настоящее изобретение относится также, преимущественно, к соединению формулы II, где n = 2, и L равно W, где W выбран из группы, содержащей: гидрокси, ацетокси, бензоиламидо, 2-гидрокси-2-метилпропамидо, 4-метоксианилин, 1- формамидоцикло-гексанол, 2-гидроксибензамидо, дифенилгидроксиацетамидо, -S-CH₃, -S(O)₂-CH₃, -S-4-метоксифенил, S-циклопентил, -S(O)₂-этил, -S-этил, -S-бутил, -S(O)₂-бутил или - S-пропил. Кроме того, эти группы могут быть выбраны из Oph, галогена, -CH₂-COOR' или -CH₂CONR'R'', OCH₃, OCH₂CH₂OCH₃, - OCH₂CH₂OCH₂CH₃, -O-2-метоксифенила, -S(O)₂Ph, -S(O)₂NR'R'', - CF(CF₃)₂, -CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -OC₂H₅OC₂H₅, -CH₂NR'R'' или -CH₂CH₂COCH₃. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим предпочтительное соединение формулы II, указанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Необходимо учесть, что описанные здесь формулы могут быть представлены в виде различных таутомерных и связанных с расположением изомерных форм, как обсуждается далее. Настоящее изобретение включает, если не указано особо, такие альтернативные формы, а также включает их соли, особенно фармацевтически приемлемые соли присоединения.

Многие из описанных здесь соединений могут существовать и быть представлены в виде различных точных таутомерных форм (например, соединения соответствующие соединению формулы I). Указывается, что таутомерные формы этих соединений могут также существовать, когда Z обозначает гидрокси, тиогидрокси, амино или алкиламино, как показано в формуле I'.

Специалисту в данной области будет должно быть понятно, что некоторые соединения формулы I содержат асимметрически замещенный атом углерода, и, следовательно, могут существовать и быть выделены в оптически-активных и рацемических формах. Кроме того, будет ясно, что некоторые соединения формулы I, например, соединения, содержащие двойную связь, могут существовать и быть выделены в виде раздельных стереоизомерных форм ('E' и 'Z') относительно этой группы. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Необходимо учесть, что настоящее изобретение включает любую рацемическую, оптически активную полиморфную и стереоизомерную форму, или их смеси, обладающую свойствами, используемыми при лечении нейродегенеративных заболеваний, при этом хорошо известно в данной области, как получить оптически-активные формы (например, путем разделения рацемической формы или путем синтеза из оптически-активных исходных материалов) и индивидуальные 'E' и 'Z' стереоизомеры (например, хроматографическим разделением из смеси), и как определить нейрозащитные свойства путем описанных здесь ниже стандартных испытаний.

Далее, изобретение относится к способу лечения неврологических заболеваний, включающему введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, эффективного количества соединения согласно изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции, как определено выше. Изобретение также включает способ антагонизации NMDA рецептора у млекопитающих, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или его соли, как заявлено в формуле изобретения, или фармацевтической композиции, как изложено здесь, нуждающемуся в лечении пациенту. Предпочтительной областью терапевтического применения является профилактика и/или лечение припадка. Фармацевтически эффективное количество соединения, как заявлено в формуле изобретения и раскрыто в настоящем изобретении, может вводиться сразу после ишемического приступа для предотвращения разрушения и/или отмирания клеток. Настоящее изобретение относится также к способу профилактики и/или лечения нарушения, вызванного возбуждающими аминокислотами, такими как L-глутамат. Изобретение также относится к способу предупреждения избыточного притока ионов кальция в центральных н