Спиропиперидины, способы их получения (варианты)

Спиропиперидины, способы их получения (варианты)

Реферат

 

Предложены спиропиперидины формулы I или II, где R₁ представляет арил-(С₁-С₆ алкил), С₃-С₇-циклоалкил-(С₁-С₆-алкил), арил-(С₀-С₅ алкил)-К-(С₁-С₆-алкил), С₃-С₇-циклоалкил-(С₀-С₅ алкил)-К-(С₁-С₅-алкил), где К представляет O, S(O)_m, арил обозначает фенил, пиридил и индолил, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена; R₂ является водородом, R_3a и R_3b являются водородом, атомом галогена, С₁-С₅ алкилом; R₄ и R₅ являются водородом, С₁-С₆-алкилом, замещенным 1-3 гидроксигруппами; R₆ является водородом; А представляет группу -(СН₂)_x-С(R₇)(R_7a)-, где x = 0 или 1, R₇ и R_7a представляют собой С₁-С₆-алкил; причем один из В, D, Е, F представляет C(R₈)(R₁₀), O, С = O, S(O)_m, NR₉, причем В, D, Е или F может отсутствовать, обеспечивая образование 5-, 6-членного кольца, R₈ и R₁₀ представляют водород, R₉ представляет R'₂; SO₂R'₂, C(O)R'₂, C(O)OR'₂, SO₂(CH₂)_q-арил, где R'₂ может быть замещен галогеном, С₁-С₄-алкилом и др., R'₂ является водородом или С₁-С₄-алкилом; q=0, 1; m = 0, 1 или 2; n = 1; G, Н, I и J представляют атомы углерода или серы так, что по крайней мере один является гетероатомом и один из G, Н, I и J может необязательно отсутствовать, что обеспечивает образование 5-членного гетероциклического или 6-членного ароматического кольца, и его фармацевтические соли и индивидуальные диастереоизомеры. Способ получения соединения формулы I или II включает взаимодействие соединения 4 или 4а с соединением формулы НООС-А-NR₄R₅ или НООС-А-N(R₄)L, где L представляет защитную группу, которую затем удаляют (если она присутствует). Способ получения соединения формулы I или II путем взаимодействия соединения формулы (2) или (2а) с соединением формулы (12) или (12а), где L представляет защитную группу, которую затем удаляют. Способ повышения содержания эндогенного гормона роста у людей и животных, фармацевтическая композиция для повышения эндогенного продуцирования или выделения гормона роста у человека или животного. 5 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Гормон роста, который выделяют из гипофиза, стимулирует рост всех тканей организма, которые способны расти. Кроме того, известно, что гормон роста оказывает следующие основные действия на метаболические процессы в организме: 1. Повышает скорость синтеза протеинов во всех клетках организма.

2. Снижает скорость утилизации углеводов в клетках организма.

3. Повышает активацию свободных жирных кислот и использование жирных кислот для выработки энергии.

Недостаточная секреция гормона роста может привести к различным заболеваниям, как например к карликовости.

Для высвобождения гормона роста известны различные пути. Так, например, такие химические соединения, как аргинин, L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОРА), глюкагон вазопрессин и инсулин вызывают гипогликемию, а также проявления таких активностей, как сонливость и физическая активность, косвенным путем вызывая выделение гормона роста из гипофиза за счет воздействия каким-либо образом на гипоталамус и, возможно, либо снижая секрецию соматостатина, либо повышая секрецию известного фактора, усиливающего высвобождение гормона роста (GPF), либо неизвестного эндогенного гормона, высвобождающего гормон роста, либо все это вместе.

В тех случаях, когда желательно повысить уровень содержания гормона роста, проблему обычно разрешают, обеспечивая экзогенный гормон роста либо вводя GPF либо пептидное соединение, которое стимулирует продуцирование и/или выделение гормона роста. В любом случае пептидная природа соединения требует, чтобы его вводили путем инъекций. Вначале источником гормона роста служили экстракты гипофиза, взятого у трупов. Это приводило к чрезвычайно высокой стоимости продукта и включало риск переноса реципиенту гормона роста заболеваний, связанных с источником гипофиза. В последнее время стал доступен гормон роста, полученный рекомбинантными способами, что, хотя и устраняет риск передачи заболевания, все еще не снижает чрезвычайно высокой стоимости продукта, который следует вводить либо за счет инъекций, либо в виде назального спрея.

Были разработаны другие соединения, которые стимулируют выделение эндогенного гормона роста, такие как аналоговые пептидильные соединения, родственные GPF, или пептиды патента США 4411890. Эти пептиды, хотя и значительно меньшего размера, нежели гормоны роста, все еще подвержены действию различных протеаз. Как и для большинства пептидов, их потенциальная биодоступность при пероральном приеме низка. Рассматриваемые соединения являются непептидными аналогами, промотирующими выделение гормона роста, которые стабильны в различных физиологических средах и которые можно вводить парентерально, через нос, либо перорально.

Настоящее изобретение охватывает некоторые спиросоединения, которые обладают способностью стимулировать выделение природного или эндогенного гормона роста. Таким образом, эти соединения можно использовать для лечения состояний, которые требуют стимуляции продукцирования или секреции гормона роста, таких, которые встречаются у людей с недостаточностью гормона роста, или для животных, которых используют для пищевых целей, где стимуляция гормона роста приводит к выращиванию более крупных, более продуктивных животных. Таким образом, целью настоящего изобретения является описание спиросоединений. Другой целью настоящего изобретения является описание способов получения таких соединений. Еще одной целью является описание применения таких соединений для усиления секреции гормона роста у людей и животных. И еще одной целью является описание композиций, содержащих спиросоединения для использования при лечении людей и животных для повышения уровня секреции гормона роста. Остальные цели станут очевидны при чтении следующего описания.

Новые спиросоединения настоящего изобретения наилучшим образом описываются следующими структурными формулами I и II: R₁ представляет C₁-C₁₀алкил, арил, арил(C₁-C₆алкил) и C₃-C₇циклоалкил(C₁-C₆алкил) или C₁-C₅алкил-K-(C₁-C₅-алкил), арил (C₀-C₅алкил)-K-(C₁-C₅алкил), C₃-C₇циклоалкил- (C₀-C₅алкил)-K-(C₁-C₅алкил), где K представляет O, S(O)_m, N(R₂)C(O), C(O)N(R₂), OC(O), C(O)O или -CR₂=CR₂- или , где арильная группа определена далее, а R₂ и алкильные группы могут быть замещены далее 1-9 галоидами, S(O)_mR_2a, 1-3 OR_2a или C(O)OR_2a и арильные группы могут быть замещены фенилом, фенокси, галоидфенилом, 1-3 C₁-C₆алкилом, 1-3 галоидами, 1-2 OR₂, метилендиокcи, S(O)_mR₂, 1-2 CF₃, OCF₃, нитро, N(R₂)(R₂), N(R₂)C(O)R₂, C(O)OR₂, C(O)N(R₂)(R₂), SO₂N(R₂)(R₂), N(R₂)S(O)₂арил или N(R₂)SO₂R₂; R₂ представляет водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, и если две C₁-C₆алкильные группы присутствуют на одном атоме, они могут быть необязательно соединены с образованием C₃-C₈циклического кольца, необязательно содержащего кислород, серу или NR_2a; R_2a представляет водород или C₁-C₆алкил; R_3a и R_3b независимо представляют водород, галоид, C₁-C₆алкил, OR₂, циано, OCF₃, метилендиокси, нитро, S(O)_mR, CF₃ или C(O)OR₂, и если R_3a и R_3b находятся в ортоположении, они могут быть соединены с образованием C₅-C₈ алифатического или ароматического кольца, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота; R₄ и R₅ независимо представляют водород, C₁-C₆алкил, замещенный C₁-C₆алкил, где заместителями могут быть 1-5 галоидов, 1-3 гидрокси, 1-3 C₁- C₁₀алканоилокси, 1-3 C₁-C₆алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, C₁-C₆алкоксикарбонил, S(O)_m (C₁-C₆алкил); или R₄ и R₅, взятые вместе, образуют -(CH₂)_rL_a(CH₂)_s - где L_a представляет C(R₂)₂, O, S(O)_m или N(R₂), r и s независимо равны 1-3, а R₂ имеет указанные ранее значения; R₆ представляет водород или C₁-C₆алкил; A представляет или где x и y независимо представляют 0-3; Z представляет N-R₂ или O; R₇ и R_7a независимо представляют водород, C₁-C₆алкил, OR₂, трифторметил, фенил, замещенный C₁-C₆алкил, где заместителями являются имидазолил, фенил, индолил, p-гидроксифенил, OR₂, 1-3 фтор, S(O)_mR₂, C(O)OR₂, C₃-C₇циклоалкил, N(R₂)(R₂), C(O)N(R₂)(R₂); или R₇ и R_7a могут быть независимо соединены с одной или обоими R₄ и R₅ группами с образованием алкиленовых мостиков между концевым азотом и алкильной частью R₇ или R_7a групп, причем мостик может содержать от 1 до 5 атомов углерода, B, D, E и F независимо представляют C(R₈)(R₁₀), O, C= O, S(O)_m или NR₉, так что один или два из B, D, E или F могут необязательно отсутствовать, что обеспечит образование 5-, 6- или 7-членного кольца; и при условии, что B, D, E и F могут быть C(R₈)(R₁₀) или C= O, только если один из оставшихся B, D, E и F представляет одновременно O, S(O)_m или NR₉; B и D или D и E, взятые вместе, могут представлять CR₈=CR₁₀ при условии, что один из других B и E или F одновременно представляет O, S(O)_m или NR₉; R₈ и R₁₀ независимо представляют водород, R₂, OR₂, (CH₂)_qарил, (CH₂)_qC(O)OR₂, (CH₂)_qC(O)(CH₂)_qарил или (CH₂)_q (1H-тетразол-5-ил), а арил может быть необязательно замещен 1-3 галоидами, 1-2 C₁-C₈алкилом, 1-3 OR₂ или 1-2 C(O)OR₂; R₉ представляет R₂, (CH₂)_qарил, C(O)R₂, C(O)(CH₂)_q- арил, SO₂R₂, SO₂(CH₂)_qарил, C(O)N(R₂)(R₂), C(O)N(R₂)-(CH₂)_qарил, C(O)OR₂, 1-H-тетразол-5-ил, SO₃H, , SO₂N(R₂)арил, или SO₂N(R₂)(R₂), и (CH₂)_q может быть необязательно замещен 1-2 С₁-С₄алкилом, а R₂ и арил могут необязательно быть замещены еще 1-3 OR_2a, O(CH₂)_qарилом, 1-2 C(O)OR_2a, 1-2 C(O)O(CH₂)_qарилом, 1-2 C(O)N(R_2a)(R_2a), 1-2 C(O)N(R_2a)(CH₂)_qарилом, 1-5 галоидом, 1-3 C₁-C₄алкилом, 1,2,4-триазолилом, 1-H-тетразол-5-илом, C(O)NHSO₂R_2a, S(O)_mR_2a, , C(O)NHSO₂(CH₂)_qарилом, SO₂NHC(O)R_2a, SO₂NHC(O)(CH₂)_qарилом, N(R₂)C(O)N(R_2a)-(R_2a), N(R_2a)C(O)N(R_2a)(CH₂)_qарилом, N(R_2a)(R_2a), N(R_2a)C(O)R_2a, N(R_2a)C(O)(CH₂)_qарилом, OC(O)N(R_2a)(R_2a), OC(O)N(R_2a)(CH₂)_qарилом или SO₂(CH₂)_qCONH-(CH₂)_wNHC(O)- R₁₁, где w равно 2-6, a R₁₁ представляет биотин, арил или арил, замещенный 1 или 2 OR₂, 1-2 галоидом, азидо или нитро; m = 0,1 или 2; n = 1 или 2; q = 0, 1, 2, 3 или 4; и G, H, I и J представляют атомы углерода, азота, серы или кислорода, так что по крайней мере один гетероатом и один из G, H, I или J может необязательно отсутствовать, что обеспечивает образование 5- или 6-членного гетероциклического ароматического кольца; и его фармацевтически приемлемые соли и отдельные диастереоизомеры.

В вышеуказанных формулах и далее во всем описании термины имеют следующие значения.

Указанные ранее алкильные группы включают алкильные группы указанной длины, разветвленные или неразветвленные, которые могут необязательно содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкильных групп могут служить: метил, этил, пропил, этинил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, алкил, пропенил, бутенил, бутадиенил и т.п.

Указанные ранее алкоксигруппы включают алкоксигруппы указанной длины, разветвленные или неразветвленные, которые могут необязательно содержать двойные или тройные связи. Примеры таких алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, аллилокси, пропинилокси, изобутенилокси, 2-гексенилокси и т.п.

Термин "галоид" включает атомы галоидов: фтор, хлор, бром и йод.

Термин "арил" включает фенил и нафтил и ароматические остатки 5- и 6-членных колец, с 1-3 гетероатомами, или конденсированные 5- или 6-членные бициклические кольца, содержащие 1-3 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода. Примерами таких гетероциклических ароматических колец являются пиридин, тиофен, бензотиофен, тетразол, N-метилиндол, дигидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол, фуран, диримидин и тиадиазол.

Некоторые из вышеопределенных терминов могут встречаться более одного раза в вышеуказанной формуле, и в таком случае каждый термин должен быть определен независимо от других.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются где R₁ представляет C₁-C₁₀алкил, арил(C₁-C₄алкил), C₃-C₆циклоалкил(C₁-C₄алкил), (C₁-C₄алкил)-K-(C₁-C₄алкил), арил(C₀-C₅алкил)-K-(C₁-C₄алкил), или (C₃-C₇циклоалкил)(C₀-C₅алкил)-K-(C₁- C₄алкил), где K представляет O, S(O)_m, -CR₂=CR₂-, , или N(R₂)C(O), где R₂ и алкильные группы могут быть замещены далее 1-7 галоидом, S(O)_m C₁-C₄алкилом, OR₂, и арильные группы могут быть замещены далее C₁-C₄алкилом, 1-2 галоидом, 1-2 OR₂, CF₃, OCF₃, метилендиокси, S(O)_mR₂, SON(R₂)(R₂), N(R₂)SO₂R₂ или C(O)OR₂; R₂ представляет водород, C₁-C₆алкил, или C₃-C₇циклоалкил, и, если две C₁-C₆алкильные группы присутствуют на одном атоме, они могут быть необязательно соединены с образованием C₄-C₆-циклического кольца, которое необязательно включает 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или NR_2a; R_2a представляет водород или C₁-C₆алкил; R_3a и R_3b независимо представляют водород, галоид, C₁-C₄алкил, OR₂, метилендиокси, нитро, S(O)_m C₁-C₄-алкил, CF₃ или C(O)OR₂; R₄ и R₅ независимо представляют водород, C₁-C₆алкил, замещенный C₁-C₆алкил, где заместителями могут быть 1-5 галоид, 1-2 гидрокси, 1-2 C₁-C₆алканоилокси, 1-2 C₁-C₆-алкилокси, или S(O)_m (C₁-C₄алкил); A представляет или где x и y независимо равны 0, 1 или 2; R₇ и R_7a независимо представляют водород, C₁-C₄алкил, или замещенный C₁-C₄алкил, где в качестве заместителей могут быть 1-3 фтор, имидазолил, фенил, индолил, или S(O)_m- C₁-C₄алкил C(O)R₂, или R₇ и R_7a могут быть независимо соединены с одной или обоими R₄ и R₅ группами с образованием алкиленовых мостиков между концевым азотом и алкильной частью R₇ или R_7a групп, где мостик содержит 1-3 атома углерода; B, D и F независимо представляют C(R₈)(R₁₀), C=O, S(O)_m или NR₉, так что один из B, D или F может необязательно отсутствовать, что обеспечивает образование 5- или 6-членного кольца, и при условии, что один из B, D и F представляет C(R₈)(R₁₀), или C=O, только если одна из остальных B, D и F групп представляет одновременно O, S(O)_m или NR₉; R₈ и R₁₀ независимо представляют водород, R₂, OR₂, (CH₂)_qарил, (CH₂)_qC(O)OR₂, (CH₂)_qC(O)O(CH₂)_qарил, (CH₂)_q(1Н-тетразол-5-ил), где арил может быть необязательно замещен 1-3 галоидом, 1-2 C₁-C₄алкилом, 1-3 OR₂ или 1-2 C(O)OR₂; R₉ представляет R₂, (CH₂)_qарил, C(O)R₂, C(O)(CH₂)_q-арил, SO₂R₂, SO₂(CH₂)_qарил, C(O)N(R₂)(R₂), C(O)N(R₂)-(CH₂)_qарил, 1-H-тетразолил-5-ил, , SO₂N(R₂) - арил, SO₂N(R₂)(R₂), где (CH₂)_q может быть необязательно замещен 1-2 C₁-C₂алкилом, а R₂ может быть необязательно замещен 1-2 OR_2a, O(CH₂)_qарилом, 1-2 C(O)OR_2a, C(O)N(R_2a)- (R_2a), S(O)_mR_2a, 1-H-тетразол-5-илом, C(O)NHSO₂R_2a, C(O)NHSO₂(CH₂)_qарилом, (R_2a)C(O)N(R_2a)(R_2a), или N(R_2a)C(O)N(R_2a)(CH₂)_qарилом, где арил может быть необязательно замещен 1-3 OR_2a, 1-2 галоидом, 1-2 C₁-C₄алкилом, C(O)OR_2a, или 1-H-тетразол-5-илом; SO₂ (CH₂)_wCONH(CH₂)_w- NHC(O)R₁₁, где w равно 2-6, a R₁₁ представляет биотин, арил или арил, замещенный 1 или 2 OR_2a, 1-2 галоидом, азидо или нитро; m = 0, 1 или 2; q = 0, 1, 2 или 3; и арил представляет фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил, тиазолил или пиримидинил; и его фармацевтически приемлемые соли и отдельные диастереоизомеры.

Еще одна группа предпочтительных соединений реализуется, если в соединении III отсутствует F.

Другие предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют структурную формулу IV где R₁ представляет C₁-C₁₀алкил, арил(C₁-C₄алкил), C₅-C₆циклоалкил(C₁-C₄алкил), (C₁- C₄алкил)-K-C₁-C₂алкил-, арил(C₀- C₂алкил)-K-(C₁- C₂алкил), или C₃- C₆циклоалкил(C₀-C₂алкил)-K-(C₁-C₂алкил), где K представляет O или S(O)_m, а арил может быть замещен далее 1-2 C₁-C₄-алкилом, 1-2 галоидом, OR₂, C(O)OR₂, CF₃ или S(O)_mR₂; R₂ представляет водород, C₁-C₄алкил, цикло C₃-C₆алкил, и, если два C₁-C₄алкила присутствуют на одном атоме, они могут быть необязательно соединены с образованием C₅-C₆циклического кольца, необязательно содержащего гетероатомы кислорода или NR_2a; R_2a представляет водород или C₁-C₄алкил; R_3a и R_3b независимо представляют водород, галоид, C₁-C₄алкил, C(O)OR₂, гидрокси, C₁- C₄алкокси, S(O)_m- C₁-C₄алкил, или CF₃; R₄ и R₅ независимо представляют водород, C₁-C₄алкил, или замещенный C₁-C₄алкил, где заместителями могут быть 1-2 гидрокси или S(O)_m (C₁-C₃алкил); A представляет где x = 0 или 1; R₇ и R_7a независимо представляют водород, или C₁-C₃-алкил, или R₇ и R_7a могут быть независимо соединены с одной или обоими R₄ и R₅ группами с образованием алкиленового мостика между концевым азотом и алкильной частью R₇ и R_7a групп с образованием 5- или 6-членных колец, содержащих концевой азот; B и D независимо представляют C(R₈)(R₁₀), C=O, O, S(O)_m или NR₉ при условии, что один из B и D может быть C(R₈)(R₁₀) или C=O, только если другой из B и D представляет O, S(O)_m и NR₉; R₈ и R₁₀ независимо представляют водород, R₂, OR₂, или (CH₂)_q арил, где арил может необязательно быть замещен 1-2 галоидом, 1-2 C₁-C₄алкилом, OR₂, или 1-2 C(O)OR₂; R₉ представляет C(O)R₂, C(O)(CH₂)_qарил, SO₂R₂, SO(CH₂)_qарил, C(O)N(R₂)(R₂), или C(O)N(R₂)(CH₂)_qарил, где (CH₂)_q может быть необязательно замещен 1-2 C₁-C₂-алкилом, а R₂ может быть необязательно замещен 1-2 OR_2a, O(CH₂)_qарилом, C(O)OR_2a , C(O)N(R_2a)(R_2a), S(O)_mR_2a, 1-Н-тетразол-5-илом, C(O)NHSO_2aR_2a или N(R_2a)C(O)N(R_2a)-(R_2a), и арил может необязательно замещен 1-2 OR_2a, 1-2 галоидом, 1-2 C₁-C₂алкилом C(O)OR_2a, 1-Н-тетразол-5-илом, S(O)_mR_2a; или SO₂(CH₂)_qCONH(CH₂)_wNHC(O)R₁₁, где w равно 2-6, a R₁₁ может необязательно представлять биотин, арил, а арил может быть необязательно замещен 1-2 OR₂, 1-2 галоидом, азидо, нитро; m = 0, 1 или 2; q = 0, 1, 2, или 3; арил представляет фенил, нафтил, пиридил, индолил, тиенил или тетразолил; и фармацевтически приемлемые его соли и отдельные диастереоизомеры.

Наиболее предпочтительные соединения настоящего изобретения имеет формулу V где R₁ выбирают из: R_3a представляет водород или фтор; D представляет O, S, S(O)_m, N(R₂), NSO₂(R₂), NSO₂(CH₂)_qOH, NSO₂(CH₂)_tарил, NC(O)(R₂), NSO₂(CH₂)_qCOOR₂, N-SO₂(CH₂)_qC(O)N(R₂)(R₂), N-SO₂(CH₂)_qC(O)-N(R₂)(CH₂)_wOH, и арил представляет фенил или пиридил, а фенил может быть замещен 1-2 галоидом; R₂ представляет водород или C₁-C₄алкил; m = 1 или 2; t = 0, 1 или 2; q = 1, 2 или 3: w = 2 - 6; и их фармацевтически приемлемые соли и отдельные диастереоизомеры.

Наиболее предпочтительные соединения настоящего изобретения, способствующие выделению гормона роста, включают следующие: 1. N-[1(R)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н- индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил]-2-(1H-индол-3-ил)- этил]-2-амино-2-метилпропанамид; 2. N-[1(R)-[(1,2-дигидро-1-метанкарбонилспиро[3Н- индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил]-2-(1H-индол-3-ил)- этил]-2-амино-2-метилпропанамид; 3. N-[1(R)-[(1,2-дигидро-1-бензолсульфонилспиро[3Н- индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(1H-индол-3-ил)- этил]-2-амино-2-метилпропанамид; 4. N-[1(R)-/(3,4-дигидро-спиро/2H-1-бензопиран-2,4'-пиперидин/-1'- ил)карбонил/-2-(1H-индол-3-ил)этил/-2-амино-2-метилпропанамид; 5. N-/1(R)-/(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроспиро/изохинолин- 4,4'-пиперидин/-1'-ил)карбонил/-2-(индол-3-ил)этил/-2-амино-2- метилпропанамид; 6. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилокси)- этил/-2-амино-2-метилпропанамид; 7. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин] -1'-)карбонил/-2-(фенилметилокси)- этил/-2-амино-2-метилпропанамидмезилат, соль; 8. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил/-2-(2', 6'-дифторфенилметилокси) этил/-2-амино-2-метилпропанамид; 9. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонил-5-фтороспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилокси) этил/-2-амино-2-метилпропанамид; 10. N-/1(S)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилтио)- этил/-2-амино-2-метилпропанамид; 11. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил/-3-(фенилпропил)-2- амино-2-метилпропанамид; 12. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил/-3-циклогексилпропил)-2- амино-2-метилпропанамид; 13. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил/-4-фенилбутил/-2- амино-2-метилпропанамид; 14. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро/3Н- индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил/-2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)этил/-2- амино-2-метилпропанамид; 15. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метансульфонил-5-фтороспиро/ 3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил/-2-(5-фтор-1H-индол-3-ил) этил/-2-амино-2-метилпропанамид; 16. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-(2-этоксикарбонил)метилсульфонилспиро/ 3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил/-2-(1H-индол-3-ил) этил/-2-амино-2-метилпропанамид; 17. N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1,1-диоксоспиро/ 3Н-бензотиофен-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилокси)- этил/-2-амино-2-метилпропанамид; и их фармацевтически приемлемые соли.

Представительные примеры используемой номенклатуры приведены далее N-/1(R)-/3,4-дигидро-4-оксоспиро/2H-1-бензопиран-2,4'- пиперидин/-1'-ил)карбонил/-4-фенилбутил/-2-амино-2-метилпропанамид N-/1(S)-/(1,2-дигидро-1-метаносульфонилспиро/3Н-индол- 3,4'-пиперидин/-1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилтио)этил/- 2-амино-2-метилпропанамид N-/1(R)-/(1,2-дигидро-1-метаносульфонилспиро/3Н-индол- 3,4'-пиперидин/-1'-ил)карбонил/-2-(фенилметилокси)этил/- 2-амино-2-метилпропанамид.

В настоящем описания сокращения имеют следущие значения: BOC - трет-бутилоксикарбонил, ВОР - бензотриазол-1-илокси трис/диметиламино/фосфоний- гексафторфосфат, CBZ - бензилоксикарбонил, DCC - дициклогексилкарбодиимид, DMF - N,N-диметилформамид, EDC - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид, FAB-MS - масс-спектроскопия с бомбардировкой быстрыми атомами, GHRP - пептид, высвобождающий гормон роста, HOBT - гидроксибензтриазол, LAH - литийалюминийгидрид, HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография, MHz - мегагерц = МГц, MPLC - жидкостная хроматография среднего давления, NMM - N-метилморфолин, NMR - ядерный магнитный резонанс = ЯМР, OXONE - пероксимоносульфат калия, PLC - препаративная тонкослойная хроматография, PCC - пиридинийхлорхромат, Ser - серин, TFA - трифторуксусная кислота, THF - тетрагидрофуран, TLC - тонкослойная хроматография = ТСХ, TMS - тетраметилсилан = ТМС.

Соединения настоящего изобретения содержат по крайней мере один асимметричный центр, который отмечен звездочкой в структурной формуле I и II ранее. В молекуле могут быть и дополнительные асимметричные центры в зависимости от природы различных заместителей в этой молекуле. За счет каждого асимметричного центра образуются два оптических изомера, и следует считать, что все такие оптические изомеры как разделенные, чистые, или частично очищенные оптические изомеры, рацемические смеси или диастероизомерные их смеси, входят в объем настоящего изобретения. В том случае, если асимметричный центр отмечен звездочкой, было найдено, что более активный и тем самым более предпочтительный изомер представлен формулой Ia. Эта предпочтительная абсолютная конфигурация применима как к формуле I, так и II. Если R₂ заместитель представляет водород, специальная конфигурация асимметричного центра соответствует конфигурация в D-аминокислоте. В большинстве случаев ее также обозначают как R-конфигурацию, хотя это будет изменяться в соответствии со значениями R₁ и R₂, используемыми при отнесении к стереохимической конфигурации R- или S-.

Соединения настоящего изобретения обычно выделяют в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, например солей, полученных с неорганическими или органическими кислотами. Примерами таких кислот могут служить соляная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, малоновая, метансульфоновая и т. п. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функцию, такую как карбокси, можно выделять в форме их неорганических солей, в которых противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований.

Соединения I и II настоящего изобретения можно получить в результате последовательного или конвергентного синтеза. Подробные схемы последовательного синтеза соединений I и II представлены в следующих схемах реакций.

Защищенные аминокислотные производные 1 во многих случаях коммерчески доступны, если защитная группа L, является, например BOC или CBZ-группой. Другие защищенные аминокислотные производные 1 можно получить известными из литературы способами, многие из спиропиперидинов и спироазепинов (n = 2) формулы 2 и 2a известны из литературы и могут быть получены производные по арильным группам такими стандартными способами, как галоидирование, нитрация, сульфонилирование и т.д. В другом варианте, различные фенил- или гетероарилзамещенные спиропиперидины и спироазепины (n = 2) можно получить в соответствии с литературными способами, используя промежуточные фенил и гетероарилпроизводные.

В схемах, следующих после схемы 1, синтетические методы иллюстрируются только для спиропиперидинов, хотя специалисты отдают должное этому факту, что проиллюстрированные превращения могут быть выполнены с продуктами более высокого гомологического ряда, приводя к получению соединений формулы I и II, где n = 2.

Промежуточные соединения формул 3 и 3а можно синтезировать в соответствии со схемой 1, приведенной в конце описания. Сочетание спиропиперидинов формул 2 и 2а до защищенных аминокислот формулы 1, где L представляет подходящую защитную группу, обычно ведут в таком инертном растворителе, как дихлорметан, с помощью таких обеспечивающих реакцию реагентов, как DCC и EDC в присутствии HOBT. В другом варианте реакцию сочетания можно осуществить за счет таких реагентов, как BOP, в инертном растворителе, например дихлорметане. Отделение нежелательных побочных продуктов и очистку промежуточных соединений осуществляют хроматографически на силикагеле, используя флеш-хроматографию (W. C. Still, M.Kahn and A.Mitra, J.Org. Chem. 1978, 43, 2923), СДЖХ или препаративную ТСХ.

Превращение 3 и 3а в промежуточные соединения 4 и 4a можно осуществлять в соответствии со схемой 2, приведенной в конце описания. Бензилоксикарбонильные группы можно удалить различными способами, известными специалистам; например, каталитическим гидрированием водородом в присутствии палладиевого или платинового катализатора в таком протонном растворителе, как метанол. В тех случаях, когда каталитическое гидрирование противопоказано из-за присутствия других потенциально реакционноспособных групп, удалить бензилоксикарбонильные группы можно за счет обработки раствором бромистого водорода в уксусной кислоте. Удаление BOC защитных групп ведут в таком растворителе, как метиленхлорид или метанол, такой сильной кислотой, как соляная или трифторуксусная кислота.

Условия, необходимые для удаления других защитных групп, которые могут присутствовать, можно найти у Greene, N. Wuts, P.G.M. Protective Groups Organic Synthesis, John Wiley and Sons, NY, 1991.

Промежуточные соединения формул 5 и 5b, где A представляет метилен или замещенную метиленовую группу, можно получить в соответствии со схемой 3, приведенной в конце описания, за счет сочетания промежуточных 4 и 4a с аминокислотами формулы 6 и снова в инертном растворителе, таком как дихлорметан, за счет такого реагента сочетания, как EDC или DCC в присутствии HOBT. Эти аминокислоты 6 являются хорошо известными аминокислотами, или аминокислотами, которые легко синтезировать известными специалистам способами. В другом варианте реакцию сочетания можно осуществить за счет такого реагента сочетания, как ВОР, в таком инертном растворителе, как дихлорметан. Кроме того, если R₄ или R₅ представляют водород, тогда аминокислоту формулы 7 используют в реакции сочетания, где L представляет защитную группу, как указано ранее, до получения 5a и 5c. Удаление защиты у 5a и 5c (L = защитная группа) можно осуществить в условиях, известных специалистам.

Соединения формул I и II, где R₄ и/или R₅ представляет водород, можно далее превратить в новые соединения I и II (предпочтительная боковая цепь R₇ = CH₂-CH/OH/-CH₂X, где X= H или OH), которые замещены по аминогруппе, как указано на схеме 4, приведенной в конце описания. Восстановительное аминирование I и II альдегидом осуществляют в условиях, известных специалистам; так, например, каталитическим гидрированием водородом в присутствии платинового, палладиевого или никелевого катализаторов, или за счет таких химических восстанавливающих агентов, как цианоборгидрид натрия в таком инертном растворителе, как метанол или этанол. Алкилирование до получения аминоспиртов также можно осуществить в реакции раскрытия эпоксидного кольца.

Соединения формул I и II, где A представляет N(R₂)- (CH₂)_z-C(R₇)(R_7a)-(CH₂)_y, можно получить в соответствии со схемой 5, приведенной в конце описания, за счет взаимодействия 4 или 4a с реагентами 8, где X представляет легко отщепляемую группу, например, Cl, Br или I, имидазол. В другом варианте 4 и 4a можно подвергнуть взаимодействию с изоцианатом формулы 9 в таком инертном растворителе, как 1,2-дихлорэтан. Если R₄ или R₅ представляет водород в финальном продукте, реагенты 8 и 9 должны содержать удаляемую L защитную группу вместо R₄ или R₅.

Соединения I и II настоящего изобретения можно также получить обычным способом, как указано на реакционных схемах 6, 7 и 8, приведенных в конце описания.

Защищенные аминокислотные производные 10 являются во многих случаях коммерчески доступными, если M = метиловый, этиловый или бензиловый сложные эфиры. Другие защищенные сложным эфиром аминокислоты можно получить классическими способами, известными специалистам. Некоторые из этих способов включают реакцию защищенной аминокислоты с диазоалканом и удаление защитной группы L, реакцию аминокислоты с соответствующим спиртом в присутствии сильной кислоты, подобной соляной кислоте или пара-толуолсульфокислоте. Синтетический способ получения новых аминокислот представлен на схемах 11, 12 и 13, приведенных в конце описания.

Промежуточные соединения 11 и 11a можно получить в соответствии со схемой 6, в реакции сочетания аминов 10 с аминокислотами 6 и/или 7, где L представляет защитную группу, как представлено на схеме 3. Если мочевинная связь присутствует в 11 или 11a, ее можно ввести в соответствии со схемой 5.

Превращение сложного эфира 11 и 11a в промежуточную кислоту 12 или 12a можно осуществить рядом способов, известных специалистам, как представлено на схеме 7; так, например, метиловый и этиловый сложные эфиры можно гидролизовать гидроксидом лития в протонном растворителе, например в водном метаноле. Кроме того, удаление бензильной группы можно осуществить рядом восстановительных способов, включая гидрирование в присутствии платинового или палладиевого катализатора в таком протонном растворителе как метанол. Аллиловый сложный эфир можно расщепить тетракис-трифенилфосфинпалладиевым катализатором в присутствии 2-этоксигексановой кислоты в различных растворителях, включая этилацетат и дихлорметан (см. J.Org. Chem. 1982, 42, 587).

Кислоту 12 или 12a можно затем превратить в 5 и 5a и 5b и 5c, как представлено на схеме 8. Сочетания спиропиперидинов формулы 2 и 2a с кислотами формулы 12 и 12a, где L представляет подходящую защитную группу, обычно ведут в инертном растворителе, таком как дихлорметан, за счет такого сочетающего реагента, как дициклогексилкарбодиимид (DCC) и EDC в присутствии 1-гидроксибензтриазола (HOBT). В другом варианте сочетание можно также осуществить за счет такого сочетающего агента, как бензотриазол-1-илокситрис/диметиламино/фосфонийгексафторфосфат ("BOP") в таком инертном растворителе, как дихлорметан. Превращение 5a и 5c в I и II достигают, удаляя защитную группу L. Если R₄ и/или R₅ представляет H, по атому азота можно при желании добавить замещенные алкильные группы в соответствии со схемой 4.

На схеме 9, приведенной в конце описания, представлено получение окисленных спироинданилпиперидиновых промежуточных соединений, в которых R_3a и R_3b оба представляют водород. Гидроборирование защищенного спироиндена 13 с последующей оксидативной обработкой пиридинийхлорхроматом приводит к получению спироинданона 14.

Превращение спироинданов в промежуточные бензолактамы представлено на схеме 10, приведенной в конце описания. Обработка спироинданона азотоводородной кислотой в таком инертном растворителе, как хлороформ (реакция Шмидта), представляет один из многих подходящих литературных способов такого превращения. В этом примере получают смесь двух бензолактамов. Полученные изомеры легко разделить хроматографически на силикагеле. Затем у этих промежуточных можно удалить защиту и ввести в соединения, ускоряющие секрецию гормона роста, как представлено на схемах 1 и 8, используя общее промежуточное соединение 2.

Алкилирование 15 и 16 алкилгалоидом в таком растворителе, как DMF в присутствии NaH приводит к получению 17 и 18 (R₂ = C₁-C₄алкил).

Если L представляет соответствующую защитную группу, например бензильную группу, амиды можно восстановить литийалюминийгидридом до аминов 19 и 21. Эти амины, в которых R₂=H, можно затем алкилировать, арилировать, ацилировать или подвергнуть взаимодействию с замещенными сульфонилгалоидами или изоцианатами, используя условия, известные специалистам, до получения соединений 20 и 22. Удаление защитной