Стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и способ его получения

Стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и способ его получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым стероидам, а именно стероиду с 17-спирометиленлактоновой группой, имеющему общую формулу I, где R₁ является О, (Н, Н), (Н, OR) или NOR, причем R выбран из Н, (1-6С) алкила и (1-6С) ацила; R₂ является Н, (1-6С)акилом, произвольно замещенным галогеном, (2-6С)алкенилом, произвольно замещенным галогеном, (2-6С)алкинилом, произвольно замещенным галогеном, или галогеном; R₂ является Н; или R'₂ вместе c R₂ является (1-6С)алкилиденовой группой или (2-6С)алкенилиденовой группой; или R'₂ вместе с R₃ являются связью; R₃ является Н, если вместе R'₂ не является связью; R₄ является (1-6С)алкилом; один из R₅ и R₆ является водородом, а другой является водородом или (1-6С) алкилом; Х является (СН₂)_n или (С_nН_2n-2), где n равно 2 или 3, который произвольно замещается гидроксилом, галогеном, (1-6С)алкилом, (1-6С)ацилом, (7-9С)фенилалкилом, фенильная группа которого может быть замещенной (1-6С)алкилом, (1-6С)алкоксилом, гидроксилом или галогеном; У является О или (Н, ОН) и прерывистые линии показывают произвольные связи, причем по крайней мере одна из связей 4-5, 5-10 и 9-10 является двойной связью. Описывается способ получения соединений I. Соединения проявляют значительную антиглюкокортикоидную и антипрогестагенную активность. 2 c. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к стероидам со 17-спирометиленлактоновой или -лактольной группой, к их получению и к их использованию при получении контрацептива.

Стероиды со 17-спирометиленлактоновой группой известны, т.е. такие, как описанные в EP-A-558416. Такие стероиды могут обладать различной гормональной активностью, которая может быть определена по их способности связываться с различными рецепторами. Были проведены исследования связывания с рецепторами для 17-спирометиленлактоновых стероидов по EP-A-558416 для демонстрации их гормональной активности. Данные стероиды показывают значительную антиглюкокортикоидную и антипрогестагенную активность, а также они могут обладать андрогенными или антиандрогенными, глюкокортикоидными и прогестогенными свойствами. Кроме того, было показано, что эти стероиды обладают более высоким сродством к связыванию по отношению к глюкокортикоидному рецептору, чем к прогестероновому рецептору, и ввиду такого размежевания заявлено, что они являются селективными антиглюкокортикоидными стероидами.

Стероиды по EP-A-558416 имеют 5-членную 17-спирометиленлактоновую группу, метиленовая группа которой находится в непосредственном соседстве с карбонильной группой.

При многих терапевтических применениях, однако, глюкокортикоидная активность считается нежелательным побочным эффектом, и поэтому существует потребность в стероидах, которые являются селективными прогестогенными соединениями со слабой или отсутствующей глюкокортикоидной активностью.

Новые 17-спирометиленлактоновые или -лактольные стероиды, как обнаружено в настоящее время, обладают сродством к желательным рецепторам, которое относительно более высоко к прогестероновому рецептору, чем к глюкокортикоидному рецептору. Эти новые стероиды, таким образом, проявляют селективное сродство к связыванию с прогестероновым рецептором. Их сродство к связыванию с прогестероновым рецептором, кроме того, значительно выше, чем у известных близких по структуре стероидов. По строению они отличаются от известных 17-спирометиленлактоновых стероидов тем, что они имеют 6- или 7-членную спиронолактоновую или -лактольную группу, тогда как метиленовая группа отделена от карбонильной (или гидроксиметиленовой) группы двумя или тремя метиленовыми группами. Неожиданно эти стероиды проявляют очень слабую глюкокортикоидную или антиглюкокортикоидную активность.

Благодаря их селективности, стероиды по данному изобретению очень удобны для терапевтического применения, и полагают, что побочные эффекты, проявляющиеся в результате (анти)глюкокортикоидной активности, будут существенно уменьшены.

Стероиды по изобретению являются стероидами с 17-спирометиленлактоновой или -лактольной группой, имеющими формулу где R₁ является O, (H, H), (H, OR) или NOR, R выбран из H, (1-6C)алкила и (1-6C)ацила; R₂ является H, (1-6C)алкилом, необязательно замещенным галогеном, (2-6C)алкенилом, необязательно замещенным галогеном, (2-6C)алкинилом, необязательно замещенным галогеном, или галогеном; R'₂ является H; R'₂ вместе с R₂ представляет собой (1-6C)алкилиденовую группу или (2-6C)алкенилиденовую группу; или R'₂ вместе с R₃ являются связью; R₃ является H, если не представляет вместе с R'₂ связь; R₄ является (1-6C)алкилом; X является (CH₂)_n или (C_nH_2n-2), где n равно 2 или 3, который необязательно замещен гидрокси, галогеном, (1-6C)алкилом, (1-6C)ацилом, (7-9C)фенилалкилом, фенильная группа которого может быть замещенной (1-6C) алкилом, (1-6C)алкокси, гидрокси или галогеном; один из R₅ и R₆ является водородом, а другой является водородом или (1-6C)алкилом; Y является O или (H, OH); и прерывистые линии показывают необязательные связи, по крайней мере одна из связей 4-5, 5-10 и 9-10 является двойной связью.

Предпочтительными являются 17-спирометиленлактоновые стероиды формулы I, где R₁ является О, R₄ является метилом, Y является O и n равно 2.

Более предпочтительными являются стероиды формулы I, где R₁ является O, R₂ является (1-6C)алкилом или (2- 6C)алкинилом, R'₂ и R₃ являются H, R₄ является метилом, R₅ и R₆ являются водородом; Х представляет собой (CH₂)₂, Y является O и прерывистая линия в кольце D не является связью, а другая прерывистая линия является связью 4-5.

Наиболее предпочтительными 17-спирометиленлактоновыми стероидами являются - лактон (11, 17) -11-этил-17-гидрокси-3-оксо-19- норхола-4,20-диен-24-овой кислоты и - лактон (11, 17) 17-гидрокси-3-оксо-11-(1-пропинил)-19-норхола-4, 20- диен-24-овой кислоты.

Термин "(1-6C)алкил" означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное. Предпочтительные алкильные группы состоят из 1-4 атомов углерода, и наиболее предпочтительные алкильные группы - это этил и метил.

Термин "(2-6C)алкенил" означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую, по крайней мере, одну двойную связь и 2-6 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные группы имеют 2-4 атомов углерода, как например винил и пропенил.

Термин "(2-6C)алкинил" означает разветвленную или неразветвленную алкинильную, имеющую, по крайней мере, одну тройную связь и 2-6 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы имеют 2-4 атомов углерода. Примерами являются этинил и 1-пропинил.

Термин "(1-6C)алкилиден" означает разветвленную или неразветвленную алкилиденовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Предпочтительные алкилиденовые группы имеют 1-4 атомов углерода, и наиболее предпочтительным является метилен.

Термин "(2-6C)алкенилиден" означает разветвленную или неразветвленную алкенилиденовую группу, имеющую 2-6 атомов углерода. Предпочтительные алкенилиденовые группы имеют 2-4 атомов углерода, как например этенилиден.

Термин "(1-6C)ацил" означает ацильную группу, производную от алифатической карбоновой кислоты, имеющей 1-6 атомов углерода. Ацетил является наиболее предпочтительной ацильной группой.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Хлор является предпочтительным галогеном.

Прогестероновые стероиды по данному изобретению могут использоваться в качестве контрацептивов у млекопитающих, более конкретно - у людей и животных. Соединения по изобретению, кроме того, проявляют обычную, известную для прогестогенов активность. Например, они могут использоваться для лечения менструальных расстройств и гормоно-зависимых опухолей, и они могут также применяться при заместительной гормональной терапии.

Стероиды формулы I можно получить хорошо известными методами, описанными и использованными для получения аналогичных стероидов.

Подходящий способ получения некоторых стероидов по изобретению характеризуется тем, что соединение формулы II где R'₁ является О, (H, H) или (H, OR), причем R выбирается из H, (1-6C)алкила и (1-6C)ацила или его защищенного производного; R₂ является H, (1-6C)алкилом, необязательно замещенным галогеном, (2-6C)алкенилом, необязательно замещенным галогеном, (2-6C)алкинилом, необязательно замещенным галогеном, или галогеном; R'₂ является H, или R'₂ вместе с R₂ обозначает (1-6C)алкилиденовую группу или (2-6C)алкенилиденовую группу; или R'₂ вместе с R₃ обозначают связь; R₃ является H, если не является вместе с R'₂ связью; R₄ является (1-6C)алкилом; один из R₅ и R₆ является водородом, а другой является водородом или (1-6C)алкилом; каждый Q независимо выбран из H, (1-6C)алкила и (7-9C)-фенилалкила, фенильная группа которого может быть замещенной (1-6C)алкилом, (1-6C)алкоксилом, гидроксилом или галогеном; n равно 2 или 3; пунктирные линии показывают необязательные связи, по крайней мере одна из связей 4-5, 5-6, 5-10 и 9-10 является двойной связью, преобразуют путем окисления в стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и необязательно восстанавливают до соединения, где Y является (H, OH), после чего необязательно имеющиеся защитные группы удаляются с последующим необязательным преобразованием соединения формулы I, где R₁ является О, в соответствующее соединение, где R₁ является NOR, R имеет значения, которые указаны ранее.

Соединения формулы II могут быть получены из соответствующих 17-кетостероидов. Эти 17-кетостероиды могут быть получены в соответствии со способом, который описан в DE 2805490 или который описан y Van der Broex et al., Steroids Vol. 30, 481-510 (1977). Когда указанные 17-кетостероиды конденсируют с 2-металлированным-5-(защищенный гидрокси)-1-пентеном или с 2-металлированным-6-(защищенный гидрокси)-1-гексеном, например с 2-литио-5-триметилсилилокси-1-пентеном или с 2-литио-6-триметил-силилокси-1-гексеном, с последующим удалением защитной (ых) группы (групп), получают соединения формулы II.

Подходящие защитные группы известны в данной области, например, из монографии T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY 1981).

Прибавление можно также проводить с соответствующим образом защищенным производным карбоновой кислоты, например, ортоэфиром, или с соответствующе защищенным альдегидом, например, 4,5- дигидро-2-(3'-литио-бут-3'-ен-1'-ил)-1,3-диоксоланом. Альтернативно может использоваться соль спирта с металлом, т. е. защитная группа отсутствует. Для металлирования могут использоваться металлы или методики, известные в металлоорганической химии (например, литий, цинк, магний, церий), а также ароматические радикал-анионные соединения, такие как лития нафталенид. Активирующая группа в алкеновом радикале может быть галогеном, таким как бром или иод, или замещенным металлом, таким как триалкилолово- или триалкилгерманий-группой.

Промежуточные соединения, полученные таким образом, можно также получить путем обработки защищенных подходящим образом производных 17-24-дигидрокси-21-норхолан-20-онов реагентами, способными к преобразованию карбонильной группы в алкилиденовую группу, такими как реактивы Виттига, Хорнера, Петерсона или подобными реагентами, известными в данной области.

В качестве защитной группы для 3-кетонной функции особенно пригодны циклические ацетали, например 1,2-этандиилацеталь, 2,2-диметилпропан-1,3-диилацеталь, или ациклические ацетали или тиоацетали. Подобные группы известны специалистам, например могут также использоваться енольные эфиры.

Преобразование 17,24-дигидроксихоланов в - лактоны по изобретению или 17,25-дигидрокси-26,27-динорхолестанов в -лактоны по изобретению можно проводить с помощью окислительных агентов, известных в данной области, таких как хром (VI) оксид и карбонат серебра на целите. Во многих случаях последовательность, с которой проводят реакции, может меняться, например окисление 17,24-диола до лактона может быть выполнено перед удалением защиты у карбонильной группы в С-3. Лактоны (Y является H, OH) можно получать путем частичного окисления соединения формулы II способами, известными в данной области, например путем окисления Сверна.

Выражение "защищенный OH" означает гидроксильную группу, которая защищена способом, обычным для защиты гидроксильных групп, например, как описано T.W.Green.

Альтернативно, стероиды по изобретению могут быть получены из соединений формулы III где R₁, R₂, R'₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n, Q и пунктирные линии имеют значения, которые даны для соединений формулы II, a L является уходящей группой, преобразованы путем катализируемого основанием замыканием кольца в стероид с 17-спирометиленлактоновой группой, необязательно с последующим алкилированием, фенилалкилированием, ацилированием, галогенированием, с необязательным последующим дегидро-галогенированием, и/или восстановлены в соединение, в котором Y является (H, OH), после чего необязательно имеющуюся защитную группу удаляют с необязательным последующим преобразованием соединения формулы I, где R₁ является О, в соответствующее соединение, где R₁ является NOR, как указано ранее.

Катализируемое основанием замыкание кольца может быть осуществлено с помощью натрий или калийбис(триметилсилил)амида или других объемных оснований, предпочтительно в эфире, например тетрагидрофуране и тому подобном.

Соединения формулы III могут быть получены из соответствующих 17-кетостероидов. Эти 17-кетостероиды могут быть получены способом, который описан в DE 2805490 или как описано Van der Broex et al., Steroids Vol. 30, 481-510 (1977). Когда указанные 17-кетостероиды конденсируют с 2-металлированным-3,3- диалкокси-1-пропеном или 2-металлированным-4, 4-диалкокси-1-бутеном, например с 2-литио-3,3-диэтокси-1-пропеном или 2-литио-4,4- диэтокси-1-бутеном, с последующим селективным гидролизом диалкилацетальной функциональной группы и восстановлением полученного в результате альдегида, могут быть получены 17-гидрокси-20- (гидроксиметил)прегн-20-ен или 17,23-дигидрокси-19,24-динорхол-20- ен производные, 17-гидроксигруппа этерифицируется в подходящий эфир, например ацетат. Другую гидроксигруппу преобразуют в уходящую группу, например, путем взаимодействия с тозилхлоридом с получением тозилата.

Подходящие уходящие группы известны в данной области, например из монографии A.L.Ternay: Centemporary Organic Chemistry (2 nd ed., W.R. Sounders Compary, 1979, 158 и 170-172). Подходящими уходящими группами являются галогены, такие как хлор, бром и иод, и особенно тозилокси-группа.

Алкилирование и фенилалкилирование можно осуществить способами, известными в данной области, например путем использования литий- диизопропиламида (ЛДА) или калий бис(триметилсилил)-амида и тому подобных.

Для получения 2-металлированных диалкоксиалкенов из алкенилгалогенидов могут использоваться металлы или способы, известные в металлоорганический химии, такие как алкиллитий и те, которые описаны выше. В качестве защитной группы для альдегидной функциональной группы могут применяться вышеупомянутые циклические ацетали или тиоацетали или подобные группы, известные в данной области. Опять же, активирующая группа на алкеновой части может быть галогеном, таким как бром или иод, или замещенным металлом, таким как триалкилолово или триалкил-германиевая группа.

Синтез 17-гидрокси-20-(гидроксиметил)прегн-20-енов может быть также достигнут путем присоединения подходящим образом защищенных 2- металло-2-пропен-1-олов к эстран-17-онам с последующим удалением защиты у гидрокси-группы. Превращение 17-гидрокси-20- (гидроксиметил)прегн-20-енов в соответствующие 17-моноацетаты или 17-монопропионаты можно осуществлять с использованием кислотных катализаторов, например фосфороксихлорида или щавелевой кислоты в триалкилортоацетате или триалкилортопропионате.

Некоторые лактоны по данному изобретению можно также получить путем селективного восстановления - лактонов 17-гидроксихола-20,22-диен-24-овой кислоты. Альтернативно, они могут быть получены путем восстановительного дегалогенирования, например, 21-, 22- и 23-бромпроизводных предшествующих лактонов или путем аналогичного удаления подобных заместителей, поддающихся восстановлению, например, [(4- метилфенил)сульфонил-окси]групп. Такие же способы можно использовать для получения лактонов путем восстановления галогенированных и/или ненасыщенных - лактонов 17-гидроксихол- 20-ен-24-карбоновой кислоты.

Лактоны по изобретению можно также получить путем лактонизации 17-гидроксихолан-24-овой кислоты или путем лактонизации эфира такой кислоты (например, ацетата, т-бутилового или триалкилсилилового эфира). Они могут быть также получены из 17-гидрокси-24-норхола-23,23-дикарбоновой кислоты или из моно- или диэфиров такой кислоты, или из 17-гидроксихолано-24- нитрилов или 23-циано-17-гидроксихолан-24-овой кислоты или ее эфиров. - лактоны могут быть также получены подобным способом из 17-гидроксихолан-24-карбоновой кислоты или из эфира такой кислоты, или они могут быть получены из 17-гидроксихолан-24,24-дикарбоновой кислоты или из моно- или диэфиров такой кислоты, или могут быть получены из 17-гидроксихолан-24-карбонитрилов или из 24-циано-17-гидроксихолан-24-карбоновых кислот или их эфиров.

Стероиды формулы I, где n=2 и Y является О, могут быть получены путем окисления гемиацеталя (лактола по изобретению) альдегидных аналогов соединений формулы II, имеющих 24-оксо- группу.

Соединения по изобретению могут вводиться энтерально или парентерально, и для человека предпочтительная суточная доза составляет 0,0001-10 мг на кг веса тела. Смешанные с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например как описано в стандартном справочнике Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. , Macx Pyblishing Company, 1990, особенно часть 8: Фармацевтические препараты и их производство), эти вещества могут быть спрессованы в твердые дозированные формы, такие как пилюли, таблетки, или представлены в форме капсул или свечей. С помощью фармацевтически пригодных жидкостей соединения могут также применяться в виде инъекционного препарата в форме раствора, суспензии, эмульсии или в виде аэрозольного препарата, например аэрозоля для введения в нос.

Для изготовления дозированных единичных форм, например таблеток, предлагается использование общепринятых добавок, таких как наполнители, окрашивающие вещества, полимерные связующие и тому подобное. В общем, может использоваться любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не мешает действию активных соединений.

Подходящие носители, с помощью которых могут вводиться композиции, включают лактозу, крахмал, целлюлозные производные и тому подобное, и их смеси, используемые в подходящих количествах.

Далее это изобретение иллюстрируется последующими примерами.

Пример 1.

-лактон (17 )-17-гидрокси-3-оксо-19-норхола-4,20- диен-24-овой кислоты получали из 3-этоксиэстра-3,5- диен-17-она следующим образом: I) Раствор 16,6 г 2-бром-5- триметилсилилокси-1-пентена в 280 мл безводного эфира охлаждали до -78^oC и по каплям добавляли 88 мл раствора трет-бутиллития (1,7 М в пентане). Через 15 минут добавляли 14,9 г вышеупомянутого стероида; затем смеси давали нагреться до 0^oC в течение периода времени, равного 2 часам. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, который экстрагировали три раза эфиром. Объединенные экстракты промывали раствором гидрокарбоната натрия и раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 23 г желаемого (17)-3-этокси-24-триметилсилилокси-19-норхола-3,5, 20-триен-17-ола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

II) Раствор 23 г вышеназванного продукта в смеси 460 мл ацетона и 23 мл 6N хлористоводородной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и ацетон удаляли под пониженным давлением. Остаток экстрагировали три раза этилацетатом, объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток хроматографировали с получением 9,07 г (17)-17,24-дигидрокси-19-норхола-4,20-диен-3-она.

III) К охлажденному раствору 2,46 г диола, полученного на предыдущей стадии, в смеси 35 мл ацетона и 14 мл воды по каплям добавляли 6,8 мл 8N раствора трехокиси хрома в серной кислоте. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа; затем ее выливали в насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и продукт экстрагировали в этилацетат. Экстракты последовательно промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и раствором соли. Раствор сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Колоночная хроматография остатка давала 0,66 г желаемого лактона (17)-17-гидрокси-3-оксо-19-норхола-4,20-диен-24-овой кислоты. Т.пл. 207,8^oC. [ ] _D²⁰ = -25,5^o (с=1, хлороформ).

Пример 2.

Подобным же образом, что и в примере 1, были получены: a) лактон (17)-13-этил-17-гидрокси-3-оксо-18,19- динорхола-4,20-диен-24-овой кислоты из 13-этилгон-5-ен-3,17- дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя). Т.пл. >250^oC. [ ]_D²⁰ = -15,8^o (с=1, хлороформ).

b) лактон (17)-17-гидрокси-11-метилен-3-оксо-19- норхола- 4,20-диен-24-овой кислоты из 11-метиленэстер-5-ен-3,17-дион- циклического 3-(1,2-этандиилацеталя). Т.пл. 239^oC. [ ]_D²⁰ = +81,2^o (с=1, хлороформ).

c) лактон (11,17) -17-гидpoкcи-11-мeтил-3-oкco-19-нopxoлa- -4,20-диен-24-овой кислоты из (11)-11-метилэстр-5-ен-3,17- дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 219^oC. [ ]_D²⁰ = +11,9^o (с=1, хлороформ).

d) лактон (17)-17-гидрокси-11-метилен-3-оксо- 19-норхола-4,15,20-триен-24-овой кислоты из 11-метиленэстр-5,15-диен- 3,17-дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 168,5^oC. [ ]_D²⁰ = +50,2^o (с=1, хлороформ).

e) лактон (11,17) -17-гидрокси-11-метил-19-норхола-4,20- диен-24-овой кислоты из (11)-11-метилэстр-4-ен-17-она.

Т.пл. 184,2^oС. [ ]_D²⁰ = +13,2^o (с=1, хлороформ).

f) лактон (11,17) -11-хлор-17-гидрокси-3-оксо-19-норхола- 4,20-диен-24-овой кислоты из (11)-11-хлорэстр-5-ен-3,17- дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл: 192,8^oC. [ ]_D²⁰= +61,2^o (с=1, хлороформ).

g) лактон (11,17)-11-этенил-17-гидрокси-3-оксо-19- норхола-4,20-диен-24-овой кислоты из (11)-11-этенилэстр-5-ен- 3,17-дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 226^oC. [ ]_D²⁰ = +45,2^o (с=1, хлороформ).

h) лактон (11,17) -11-этенил-17-гидрокси-3-оксо-19-норхола- 4,20-диен-24-овой кислоты из (11)-11-этенилэстр-5-ен- 3,17-дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 213^oC. [ ]_D²⁰ = +39,9^o (с=1, диоксан).

i) лактон (11,17) -17-гидрокси-3-оксо-11-(1-пропинил)-19- норхола-4,20-диен-24-овой кислоты из (11) -11-(1-пропинил)- эстр-5-ен-3,17-дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 147,7^oC. [ ]_D²⁰ = +71,5^o (с=1, хлороформ).

j) лактон (11,17) -17-гидрокси-3-оксо-11-(2-пропенил)-19- норхола-4,20-диен-24-овой кислоты из (11)-11-(2-пpoпeнил)- эстр-5-ен-3,17-дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 214^oC. [ ]_D²⁰= +9^o (с=1, хлороформ).

k) лактон (17)-11-этенилиден-17-гидрокси-3-оксо-19- норхола-4,20-диен-24-овой кислоты из 11-этенилиденэстр-5-ен-3,17- дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 210^oC. [ ]_D²⁰ =+181,6^o (с=1, хлороформ).

l) лактон (17)-17-гидрокси-3-оксо-19-норхола-4,11,20- триен-24-овой кислоты из эстра-5,11-диен-3,17-дион-циклического 3- (1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 190^oC. [ ]_D²⁰ = +0,9^o (с=0,53, хлороформ).

m) лактон (6,17) -17-гидрокси-6-метил-3-оксо-19-норхола- 4,20-диен-24-овой кислоты из 6-метилэстр-5-ен-3,17-дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 196^oC. [ ]_D²⁰ = -61,8^o (с=0,5, хлороформ).

n) лактон (11,17) -11-хлорметил-17-гидрокси-3-окси-19- норхола-4,20-диен-24-овой кислоты из (11)-11-хлорметилэстр-5- ен-3,17-дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 198^oC.

o) лактон (11,17) -11-этил-17-гидрокси-3-оксо-19-норхола- 4,20-диен-24-овой кислоты из (11)-11-этилэстр-5-ен-3,17-дион- циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 224^oC. [ ]_D²⁰= -2,1^o (с=1, хлороформ).

p) лактон (11,17) -11-этил-17-гидрокси-19-норхола-4,20- диен-24-овой кислоты из (11)-11-этилэстр-4-ен-17-она.

Т.пл. 185^oC. [ ]_D²⁰ = -2,6^o (с-0,1, хлороформ).

Пример 3.

(17)-17-гидрокси-11-метилен-3-оксо-19-норхола-4,20- диен-24-овой кислоты лактон (пример 2) также получали из (17)-17,24-дигидрокси-11-метилен-19-норхола-4,20-диен-3-она посредством стадийного процесса окисления следующим образом: I) Диметилсульфоксид (0,96 мл) добавляли при -60^oC к раствору 0,761 мл оксалилхлорида в 30 мл безводного дихлорметана. После 15 минут перемешивания в раствор по каплям добавляли раствор 1,11 г (17)-17,24-дигидрокси-11-метилен-19-норхола-4,20-диен- 3-она в 25 мл дихлорметана и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (6 мл) и реакционной смеси давали нагреться до 0^oC в течение 30 минут. Перемешивание продолжали в течение еще 30 минут, и смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Продукт экстрагировали в этилацетат; экстракты промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография давала 0,50 г (17, 24Xi)-17- гидрокси-11-метилен-3-оксо-19-норхола-4,20-диен-24-ал- циклического-24,17-гемиацеталя. Т.пл. 95^oC.

II) Пиридиния дихромат (0,66 г) добавляли к раствору 0,050 г стероида, полученного в предыдущей серии, в 5 мл безводного формамида. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 100 мл воды. Продукт экстрагировали в этилацетат; экстракты промывали водой (3 раза) и солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Колоночная хроматография давала 0,030 г лактона (17 )-17-гидрокси-11-метилен-3-оксо-19-норхола-4,20-диен-24-овой кислоты.

Пример 4.

лактон (17 )-17-гидрокси-11-метилен-3-оксо-19-норхола- 4,20-диен-24-овой кислоты также получали альтернативным путем из 11-метиленэстр-5-ен-3,17-дион-циклического 3-(1,2-этандиилацеталя) следующим образом: I) Раствор 78,38 г 2-бром-3,3-диэтоксипропена (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31, 1015) в 750 мл безводного ТГФ охлаждали до -60^oC и по каплям добавляли 234 мл раствора н-бутиллития (1,61N в гексане). Через 15 минут по каплям добавляли раствор 82,0 г вышеуказанного стероида в 1000 мл ТГФ. Температуре давали повыситься до 0^oC в течение 2 часов, после чего добавляли 500 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом; экстракты промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал, полученный таким образом, подвергали обработке, описанной выше, второй раз. Полученные в результате 137,6 г (17 )-3,3-[1,2-этандиил-бис (окси)]-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-5, 20-диен-20- карбоксальдегиддиэтилацеталя использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

II) 130,7 г продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяли в 1307 мл безводного ТГФ. Добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (7,86 мл 1N водного раствора) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем реакционную смесь по каплям добавляли к охлаждаемой льдом суспензии 27 г литий-алюминийгидрида в 1000 мл ТГФ. Через 1 час при 0^oC реакцию гасили насыщенным водным раствором сульфата натрия. Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем кристаллизации с получением 62,7 г желаемого (17 )-17-гидрокси-20-(гидроксиметил)-11-метилен-19- норпрегна-5,20-диен-3-он-циклического 1,2-этандиилацеталя.

III) Раствор 38,6 г вышеназванного диола в смеси 200 мл безводного этилацетата, 200 мл триметилортоацетата и 1,0 мл фосфороксихлорида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли 1000 мл этилацетата; добавляли 1000 мл воды и перемешивание продолжали в течение еще 30 минут. Смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым растворам, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 47,15 г (17 )-17-ацетокси-20- (гидроксиметил)-11-метилен-19-норпрегна-5,20-диен-3-он-циклического 1,2-этандиилацеталя, который использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

IV) Раствор 47,15 г моноэфира, полученного на предыдущей стадии, в 80 мл безводного пиридина охлаждали на водяной бане. Добавляли п-толуолсульфонилхлорид (40 г) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь затем выливали в 2000 мл воды и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 1 часа. Продукт собирали в этилацетат и водную фазу экстрагировали тем же самым растворителем. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 55,0 г (17 )-17-ацетокси-11-метилен-20-[[[(4- метилфенил)сульфонил] окси] метил]-19-норпрегна-5,20-диен-3-он- циклического 1,2-этандиилацеталя, который использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

V) Раствор 60 г калий-ди(триметилсилил)амида в 1500 мл безводного ТГФ охлаждали до -30^oC. Добавляли раствор 55 г тозилата, полученного на предыдущей стадии, в 400 мл ТГФ и смесь перемешивали при -30^oC в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления 500 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем продукт экстрагировали этилацетатом, экстракты промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 24,52 г лактона (17 )-3,3-[1,2-этандиилбис (окси)]-17-гидрокси-11-метилен-19-норхола-5,20-диен-24-овой кислоты.

VI) По процедуре, аналогичной процедуре со стадии II примера 1, 5,00 г лактона, полученного на предыдущей стадии, превращали в 3,34 г желаемого лактона (17 )-17-гидрокси-11-метилен-3-оксо- 19-норхола-4,20-диен-24-овой кислоты.

Пример 5.

Способом, аналогичным процедуре из примера 4, были получены следующие продукты: a) лактон (17 )-17-гидрокси-19-норхола-4,20-диен-24-овой кислоты из эстр-4-ен-17-она. Т.пл. 176^oC.

b) лактон (11,17) -17-гидрокси-11-(1-пропинил)-19-норхола-4,20- диен-24-овой кислоты из (11 )-11-(1-пропинил)эстр-4-ен-17-она.

Т.пл. 212^oC. [ ]_D²⁰ = +13,9^o (с=1, хлороформ).

c) лактон (7,17) -17-гидрокси-7-метил-3-оксо-19-норхола-4,20- диен-24-овой кислоты из (7 )-7-метилэстр-5-(10)-ен-3,17-дион- циклического 3-(1,2-этандиилацеталя).

Т.пл. 197^oC. [ ]_D²⁰ = 0^o (с=1, хлороформ).

Пример 6.

Лактон (17, 23S)-17-гидрокси-11-метилен-3-оксо-19- норхола-4,20-диен-23-карбоновой кислоты получали из (17 )- 3,3-[1,2-этандиилбис(окси)]-17-гидрокси-11-метилен-19-норхола- 5,20-диен-24-овой кислоты лактона (пример 4, стадия V) следующим образом: I) Раствор 0,506 мл диизопропиламина в 15 мл безводного ТГФ охлаждали до -30^oC и по каплям добавляли 2,25 мл раствора н-бутиллития (1,6N в гексане). Смесь перемешивали в течение 10 минут при -10^oC и затем охлаждали до -78^oC. Добавляли по каплям раствор 1,23 г вышеупомянутого стероида в 15 мл ТГФ и перемешивание продолжали в течение 15 минут. Добавляли иодметан (0,93 мл) и давали смеси нагреться до 0^oC в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 1,22 г лактона (17, 23S)-3,3-[1,2-этандиилбис (окси)]-17-гидрокси-11-метилен-19-норхола-5, 20-диен-23-карбоновой кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

II) Следуя процедуре, аналогичной процедуре с