Лекарственные формы ноотропного средства (варианты) и способ их получения

Лекарственные формы ноотропного средства (варианты) и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к к фармации, а также медицине и касается лекарственных форм ноотропного средства. Изобретение заключается в том, что предлагаемая лекарственная форма ноотропного средства в виде таблетки или в виде капсулы содержит в качестве действующего начала идебенон и целевые добавки: крахмал картофельный, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, сахар молочный, стеарат магния при определенном соотношении ингредиентов. Изобретение обеспечивает упрощение получения лекарственных форм, хорошую распадаемость и прочность таблетки, а также обеспечивает оптимальное всасывание идебенона. 3 с. и 9 з.п. ф-лы.

Группа изобретений относится к медицине, более точно к фармации и может быть использована при изготовлении лекарственных форм ноотропного средства на основе идебенона.

Идебенон улучшает обменные процессы и кровоснабжение головного мозга путем активации синтеза глюкозы, АТФ, элиминации лактатов, улучшения питания тканей мозга кислородом и повышает потенциальные нейрофизиологические и компенсаторные реакции мозговых структур.

Идебенон замедляет перекисное окисление липидов в перекисные соединения и тем самым предохраняет мембраны нейронов и митохондрий от повреждений, вызываемых липоперекисями, образующимися при ишемической болезни.

Применяется при различных проявлениях мозговой недостаточности, обусловленных нарушениями церебрального кровообращения, ишемией и процессами естественного мозгового старения; церебрастенические расстройства, проявляющиеся в форме нарушения памяти, и/или плохое внимание, снижение интеллектуальной продуктивности и общей активности, эмоциональной неустойчивости, астенических, астено-депрессивных и умеренно выраженных депрессивных состояниях, головной боли, головокружениях, шума и звона в голове.

В химическом отношении идебенон представляет собой производное бензохинона: 2,3- диметокси-5-метил-6-(10-гидроксидецил)-1,4-бензохинон.

В экспериментах на животных установлено, что идебенон препятствует сокращению синтеза АТФ (аденозинтрифосфат), использованию глюкозы и увеличению молочного ацидоза; идебенон, кроме того, замедляет окисление липидов в перекисные соединения и тем самым предохраняет мембраны нейтронов и митохондрий от повреждений, вызываемых липоперекисями, образующимися при ишемической болезни.

Установлено, что идебенон сокращает время обучения и улучшает память испытуемых животных на модели старения и мозговой ишемии. Этот эффект обусловлен положительным влиянием на синтез и циклы обмена серотина и ацетилхинона.

Клинические исследования подтвердили, что идебенон эффективен при синдромах психических расстройств различного происхождения, характеризующихся нарушениями в познавательно-поведенческой среде (плохая память, рассеянное внимание, недостаточная сосредоточенность в психо-эмоциональной сфере).

Идебенон быстро всасывается при введении внутрь, максимальная концентрация препарата наблюдается примерно через 4 часа после приема. Идебенон не накапливается в организме даже при длительном применении. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что идебенон преодолевает гематоэнцефалический барьер и в значительных концентрациях накапливается в мозговой ткани. Препарат выводится из организма преимущественно почками.

В патентном фонде РФ обнаружен единственный документ, касающийся способа получения полупродукта, пригодного для синтеза идебенона - патент RU 02118637 C1, С 07 С 67/30 от 10.09.98 г. Известно также ноотропное средство на основе ГАМК - патент RU 2145213 А 61 К 9/20, 1999 г.

В патентах США N 5962535 и N 5916925 за 1999 г. описаны фармацевтические композиции на основе идебенона, применяемые для лечения различных органических поражений мозга. В патенте США N 5962535 эта композиция дополнительно содержит ингибитор ацетилхолинэстеразной активности.

В качестве ближайшего аналога выбрана фармацевтическая композиция по патенту США N 5916925, 1999 г., которая включает идебенон и дополнительные ингредиенты, обеспечивающие получение этой композиции в виде таблетки. Однако состав этой композиции включает сложные соединения, а способ получения этой композиции представляет собой сложную многостадийную технологию приготовления таблетки.

Техническим результатом заявленного изобретения является упрощение получения лекарственных форм, удешевление их, обеспечение при этом хорошей распадаемости и прочности таблетки, а также оптимального всасывания идебенона при приеме его в форме капсулы.

Поставленная задача решается тем, что в лекарственной форме ноотропного средства, содержащей в качестве активного действующего начала идебенон и дополнительные ингредиенты, в качестве последних форма содержит тальк, крахмал картофельный, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, сахар молочный и стеарат магния, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: Идебенон - 15,0 - 19,3 Микрокристаллическая целлюлоза - 25,0-35,0 Поливинилпирролидон - 1,8-2,2 Тальк - 1,8-2,2 Крахмал - 10,0-23,0 Картофельный магния - 0,9-1,05 Стеарат - 0,9-1,05 Сахар молочный - Остальное При этом лекарственная форма может дополнительно содержать аэросил в количестве 0,7 - 0,9 мас.%.

Учитывая сложность предлагаемой композиции, необходимость регулирования ее всасывания, нами был предложен второй вариант лекарственной формы, активным действующим началом которой также является идебенон. Эта лекарственная форма выполнена в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей идебенон и дополнительные ингредиенты. Такая форма позволяет находиться всему составу в виде порошка, т.е. в таком физическом состоянии, которое обеспечивает наилучшее всасывание идебенона в организм. Оболочка капсулы с одной стороны сохраняет интактным лекарственное средство до попадания в желудок, с другой стороны, распадаясь в желудке под влиянием желудочного сока, она способствует дозированному полному высвобождению идебенона по месту его всасывания, что и является техническим эффектом изобретения в этой части.

Поставленная задача решается тем, что в лекарственной форме ноотропного средства, содержащей в качестве активного действующего начала идебенон и дополнительные ингредиенты, в качестве последних лекарственная форма содержит крахмал картофельный, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, сахар молочный, при следующем соотношении ингредиентов, мас.% Идебенон крахмал - 13,0-17,0 Картофельный - 10,0-33,0 Микрокристаллическая целлюлоза - 5,0-15,0 Поливинилпирролидон - 1,8-2,0 Сахар молочный - Остальное и в качестве инертной добавки лекарственная форма содержит твердую желатиновую капсулу, в которой размещены активное действующее начало - идебенон и дополнительные ингредиенты. Лекарственная форма может содержать в качестве дополнительного ингредиента стеарат магния в количестве 0,20 - 0,40 мас.%.

Способ получения лекарственных форм по обоим вариантам включает смешение просеянных порошков молочного сахара, микрокристаллической целлюлозы, крахмала картофельного и идебенона, увлажнение спиртовым раствором поливинилпирролидона, влажное гранулирование, сушку, сухую грануляцию и опудривание. При смешении ингредиентов идебенон добавляют на конечной стадии в смеси с аэросилом. Для придания композиции формы таблетки полученный после опудривания состав прессуют на таблеточной машине.

Опудривание гранулята производят тальком, крахмалом картофельным, стеаратом магния.

При получении капсул перед капсулированием опудривание гранулята осуществляют порошком стеарата магния.

Пример получения лекарственной формы в виде таблетки Просеивают компоненты, необходимые для приготовления лекарственной формы. Готовят концентрат, состоящий из идебенона и аэросила в соотношении 22,5:1.

В смесителе в течение 5-10 минут перемешивают порошкообразные компоненты: сахар молочный, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал картофельный. К смеси добавляют концентрат идебенона. Перемешивают до однородности в течение 5-10 мин.

Полученную массу увлажняют спиртовым раствором поливинилпирролидона и перемешивают до получения равномерно увлажненной массы в течение 5-7 мин. Проводят влажную грануляцию пропусканием полученной массы через сетку гранулятора. Полученную таблетную массу подвергают сушке в калориферной сушилке при температуре 40^oC до остаточной влаги 1-2%.

Затем проводят сухую грануляцию пропусканием полученной таблетной массы через гранулятор. Полученную таблетную массу опудривают смесью крахмала картофельного, талька, стеарата магния. Причем, при получении смеси порошкообразных ингредиентов используют 10,8-12,2 мас.% крахмала картофельного, а при опудривании 4,6-5,4 мас.%.

Полученную таблетную массу таблетируют на прессе с диаметром пуансонов 8 мм, массой 0,175 г. Таблетка круглой формы, двояковыпуклая. Прочность полученных таблеток (80,0-90,0) N, распадаемость до 15 мин. Полученные таблетки имеют следующий состав, мас.%: идебенон - 17,14; МКЦ -31,44; крахмал - 16,5; ПВП - 2,0; тальк - 2,0; стеарат магния - 0,97; сахар молочный - 29,15; аэросил - 0,8.

Таким образом, получена новая композиция для приготовления таблеток с активным ингредиентом в виде идебенона, подобрана оптимальная последовательность операций для получения таблеток из новой композиции.

Пример получения лекарственной формы в виде капсулы Просеивают компоненты, необходимые для приготовления композиции. В смесителе в течение 5-10 минут перемешивают порошкообразные компоненты: сахар молочный, крахмал картофельный, микрокристаллическую целлюлозу, идебенон, массу увлажняют спиртовым раствором поливинилпирролидона, перемешивают до получения равномерно увлажненной массы. Проводят влажную грануляцию пропусканием полученной массы через гранулятор. Полученную таблетную массу подвергают сушке до получения остаточной влаги в грануляте 1,5-2,0%.

Затем проводят сухую грануляцию пропусканием полученной массы через гранулятор.

Полученную массу капсулируют на аппарате "Занази" в капсулы N 1. Масса содержимого капсулы должна составлять 0,2 г.

Содержимое изготовленных капсул имеет следующий состав, мас.%: идебенон - 15,0; МКЦ - 10,0; крахмал - 21,7; ПВП - 2,0; стеарат магния - 0,3; сахар молочный -51,0.

Таким образом, получена новая композиция для наполнения твердых желатиновых капсул активным ингредиентом в виде идебенона, подобраны оптимальные условия для получения капсул из новой композиции, особенность которой состоит в том, что гранулят с активным веществом увлажняется спиртовым раствором, чем исключается воздействие влаги на идебенон.

Формула изобретения

1. Лекарственная форма ноотропного средства, содержащая в качестве активного начала идебенон и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок содержит крахмал картофельный, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, сахар молочный, тальк и стеарат магния при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: Идебенон - 15,0 - 19,3 Микрокристаллическая целлюлоза - 25,0 - 35,0 Поливинилпирролидон - 1,8 - 2,2 Тальк - 1,8 - 2,2 Крахмал картофельный - 10,0 - 23,0 Магния стеарат - 0,9 - 1,05 Сахар молочный - Остальное 2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аэросил в количестве 0,7 - 0,9 мас.%.

3. Лекарственная форма ноотропного средства, содержащая в качестве активного начала идебенон и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок содержит крахмал картофельный, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, сахар молочный при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: Идебенон - 13,0 - 17,0 Крахмал картофельный - 10,0 - 33,0 Микрокристаллическая целлюлоза - 5,0 - 15,0 Поливинилпирролидон - 1,8 - 2,0 Сахар молочный - Остальное 4. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит твердую желатиновую капсулу, в которой размещены активное действующее начало идебенон и целевые добавки.

5. Лекарственная форма ноотропного средства по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит в качестве целевых добавок стеарат магния в количестве 0,2 - 0,4 мас.%.

6. Лекарственная форма по любому из пп.3 - 5, отличающаяся тем, что вес содержимого капсулы составляет 0,2 г.

7. Способ получения лекарственной формы ноотропного средства, включающий смешение идебенона и целевых добавок, гранулирование и формование смеси, отличающийся тем, что смешивают порошок молочного сахара, микрокристаллической целлюлозы, крахмала картофельного и идебенона, увлажняют смесь спиртовым раствором поливинилпирролидона, осуществляют влажное гранулирование смеси, сушку, сухое гранулирование и опудривание гранулята.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что формируют гранулят путем прессования на таблеточной машине.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что при смешивании ингредиентов добавление идебенона осуществляют на конечной стадии в виде его смеси с аэросилом.

10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что опудривание гранулята осуществляют тальком, крахмалом картофельным, стеаратом магния.

11. Способ по п.7, отличающийся тем, что формируют гранулят путем капсулирования.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что опудривание гранулята осуществляют порошком стеарата магния.

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): ООО "Валексфарм"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): ФГУП Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им.Н.А.Семашко

Номер и год публикации бюллетеня: 12-2004

Договор № 18593 зарегистрирован 04.03.2004

Извещение опубликовано: 27.04.2004        

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:Общество с ограниченной ответственностью "Валексфарм"

(73) Патентообладатель:Закрытое акционерное общество "Биннофарм"

Договор № РД0049077 зарегистрирован 13.04.2009

Извещение опубликовано: 20.05.2009        БИ: 14/2009

TK4A Исправление очевидных и технических ошибок в публикациях сведений об изобретениях вбюллетене "Изобретения. Полезные модели"

Номер и год публикации бюллетеня: 17-2001

Код раздела бюллетеня: FG4A

Опубликовано: (72) Подъячева Наталья Григорьевна (RU), Щеголева Ираида Константиновна (RU), Дмитриенко Ирина Олеговна (RU), Протасова Тамара Владимировна (RU), Бариленко Ирина Ивановна (RU), Федоров Владимир Дмитриевич (RU)

Следует читать: (72) Подъячева Наталья Григорьевна (RU), Щеголева Ираида Константиновна (RU), Дмитриенко Ирина Олеговна (RU), Протасова Тамара Викторовна (RU), Бариленко Ирина Ивановна (RU), Федоров Владимир Дмитриевич (RU)

Дата публикации: 27.08.2011