Производное коричной кислоты, производное коричной кислоты и полисахарида, способ получения производного коричной кислоты и гликозаминогликана, способ получения производного коричной кислоты и полиаминосахарида, способ получения сшитого производного коричной кислоты и полисахарида

Патент 2169136

Авторы

Классы МПК

Реферат

Описывается новое производное коричной кислоты, содержащее фотодимеризуемую сшивающую группу, представленное любой из формул (1) - (3), или его соль: R¹ - A - H (1), R¹ - В - ОН (2), R² - С - H (3), где R¹ представляет собой группу формулы (4), где R³ и R⁴ представляют собой водород; R² представляет собой группу формулы (5), где R³ и R⁴ определены выше; R⁵ представляет собой низшую алкильную группу; фрагмент А-Н представляет собой внутримолекулярный остаток амино- и гидроксисодержащего соединения любой из формул (6) - (9): -O-(CH₂)_n-NH₂ (6), где n обозначает целое число 3-18; -(O-CH₂CH₂)_m-NH₂ (7), где m обозначает целое число 2-10; -O-chr⁶CH(COOR⁷)-NH₂ (8), где R⁶ представляет собой водород; R⁷ представляет собой низший алкил; -O-(CH₂)_l-NHCO-chr⁸-NH₂ (9), где l обозначает целое число 2-18; R⁸ представляет собой боковую цепочку остатка о-аминокислоты, водород, низший алкил; фрагмент В-ОН представляет собой аминокислотный остаток формулы (10): -NH-(CH₂)_k-СООН (10), где k обозначает целое число 1-18; фрагмент С-Н представляет собой аминокислотный остаток формулы (11) или (12): -CO-(CH₂)_kNH₂ (11), где k принимает значения, определенные выше; -(COchr⁹NH)_i-H (12), гдe i обозначает целое число 1-6; R⁹ представляет собой водород. Новые соединения могут быть использованы в качестве медицинского материала, обладающего биосовместимостью, биопоглощением и другими необходимыми свойствами. 7 с. и 19 з.п.ф-лы.

Область изобретения Изобретение относится к фотодимеризуемому производному коричной кислоты, фотосшиваемому производному коричная кислота - полимер и к сшитому производному коричная кислота - полимер. Указанные выше производное коричной кислоты и производное коричной кислоты и полимера, образующееся при введении вышеуказанного производного коричной кислоты в полимер-хозяин, являются соединениями с высокой реакционной способностью. Следовательно, при воздействии ультрафиолетового излучения производное коричной кислоты подвергается внутримолекулярной сшивке (реакция фотодимеризации) с образованием циклобутанового кольца, обеспечивая таким образом образование нерастворимого производного коричной кислоты и полимера из вышеуказанного производного коричная кислота/полимер. Когда в качестве указанного выше полимера-хозяина выбирается глюкозаминогликан, то получаемое в конечном итоге фотосшитое полимерное производное коричной кислоты может быть использовано в качестве медицинского материала, обладающего биосовместимостью, биопоглощением и другими необходимыми свойствами.

Предпосылки изобретения Хотя в настоящее время известно большое число фотодимеризуемых соединений, имеется совсем немного информации по введению фотосшивающих групп в водорастворимый полимер-хозяин. Известна технология, по которой различные фотосшитые изделия получают путем введения стильбазоний-производных в водорастворимый полимер поливинилового спирта (JP-B-Sho-56-5762, JP-B-Sho-56-54155 и JP-B-Sho-61-12888, где сокращение "JP-B" означает рассмотренную и опубликованную японскую патентную заявку), но объектом такой технологии является иммобилизация ферментов и бактерий, и, более того, полимер-хозяин, в который вводятся фотосшивающие группы, представляет собой полимер, полученный химическим путем. В этих случаях для обеспечения хорошей фотореакционной способности соединения, подвергающиеся фотодимеризации, структурно модифицируют таким образом, чтобы вызвать изменения в УФ-поглощении и чувствительности. В JP-A-Hei-6-73102 описывается технология, по которой коричную кислоту вводят в природный полимер глюкозаминогликан и получаемое производное подвергают сшивке посредством УФ-облучения (сокращение "JP-A" означает нерассмотренную опубликованную японскую патентную заявку). Хотя эта заявка предшествует настоящему изобретению, большое число приведенных в ней примеров относится к получению фотосшитого глюкозаминогликанового комплекса путем прямого введения коричной кислоты за счет эфирной связи с гидроксильной группой глюкозаминогликана без использования спейсерной группы и последующем воздействии на комплекс ультрафиолетового излучения с образованием фотосшитого конечного продукта. Эта технология имеет недостаток, заключающийся в том, что коричная кислота должна быть введена с высокой степенью замещения (CЗ = 100 (число молей коричной кислоты на фрагмент дисахарида)) для того, чтобы последующая фотосшивка имела достаточную степень, при этом эффективность фотореакции невысока.

В той же патентной заявке также присутствуют примеры, в которых коричная кислота вводится по карбоксильной группе глюкозаминогликана с использованием диамина в качестве спейсера, но описанный метод не имеет удовлетворительной селективности с точки зрения реакции замещения коричной кислотой.

Краткое описание изобретения Первым объектом настоящего изобретения является получение фотодимеризуемого производного коричной кислоты, содержащего спейсер, введенный в молекулу коричной кислоты.

Вторым объектом настоящего изобретения является получение производного коричной кислоты и полимера, которое подвергается фотодимеризации с высокой селективностью и с большой эффективностью, за счет введения вышеуказанного производного коричной кислоты в полимер-хозяин, такой как глюкозаминогликан, и при фотосшивке указанного производного коричной кислоты и полимера может быть получено сшитое производное коричная кислота - полимер.

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения достигли успеха в осуществлении указанных целей за счет следующих открытий.

1. Производное коричной кислоты любой из следующих общих формул (1) - (3) или его соль: R¹ - A - H, (1) R¹ - B - OH, (2) R² - C -H, (3) где заместитель R¹ представляет собой группу формулы (4): где заместители R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, заместитель R² представляет собой группу формулы (5): где заместители R³ и R⁴ принимают значения, определенные выше, а заместитель R⁵ представляет собой низшую алкильную группу; фрагмент A - H представляет собой внутримолекулярный остаток амино- и гидрокси-содержащего соединения любой из формул (6) - (9): -O-(CH₂)_n-NH₂, (6) где n представляет собой целое число 3-18, -O-(CH₂CH₂)_m-NH₂, (7) где m представляет собой целое число 2-10, -O-chr⁶CH(COOR⁷)-NH₂, (8) где заместитель R⁶ представляет собой атом водорода или низший алкил, заместитель R⁷ представляет собой низшую алкильную группу, -O-(CH₂)₁-NHCO-chr⁸NH₂, (9) где 1 представляет собой целое число 2 - 18, а заместитель ⁸ представляет собой боковую цепочку остатка - аминокислоты и выбран из водорода и низшего алкила; фрагмент B - OH представляет собой аминокислотный остаток формулы (10): -NH-(CH₂)_k-COOH, (10) где k представляет собой целое число 1-18, фрагмент C - H представляет собой аминокислотный остаток формулы (11) или (12): -CO-(CH₂)_k-NH₂, (11) где k принимает значения, определенные выше, -(COchr⁹NH)_i-H, (12) где i представляет собой целое число 1-6, заместитель R⁹ представляет атом водорода.

2. Производное коричная кислота - полимер любой из формул (13) - (15): R¹ - A - P¹, (13) R¹ - B - P², (14) R² - C - P¹, (15) где заместитель R¹ представляет собой группу формулы (4): где заместители R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, нитро-, амино-, гидрокси- или C_1-4-алкокси-группы, заместитель R² представляет собой группу формулы (5): где заместители R³ и R⁴ принимают значения, определенные выше, а заместитель R⁵ представляет собой низшую алкильную группу; фрагмент A представляет собой остаток соединения, содержащего амино- и гидрокси-содержащего любой из формул (6') - (9'): -O-(CH₂)_n-NH, (6') где n представляет собой целое число 3-18, -O-(CH₂CH₂)_m-NH, (7') где m представляет собой целое число 2-10, -O-chr⁶CH(COOR⁷)-NH, (8') где заместитель R⁶ представляет собой атом водорода или низший алкил, заместитель R⁷ представляет собой низший алкил, -O-(CH₂)_l-HNCO-chr⁸-NH, (9') где l представляет собой целое число 2-18, а заместитель R⁸ представляет собой боковую цепочку остатка -аминокислоты и выбран из водорода и низшего алкила; фрагмент B - представляет собой аминокислотный остаток формулы (10'): -NH-(CH₂)_k-CO, (10') где k представляет собой целое число 1-18; фрагмент C - представляет собой аминокислотный остаток формулы (11') или (12'): -NH-(CH₂)_k-NH, (11') где k принимает значения, определенные выше, -(COchr⁹NH)_i, (12') где i представляет собой целое число 1-6, заместитель R⁹ представляет собой атом водорода; заместитель Р¹ представляет собой полисахаридный остаток, содержащий карбоксильную группу; заместитель Р² представляет собой полисахаридный остаток, содержащий амино- или гидрокси-группу; связь A - P¹ представляет собой амидную связь, образованную между концевой амино-группой формул (6'), (7'), (8') или (9') и карбоксильной группой заместителя P¹; связь B - P² представляет собой амидную или сложноэфирную связь, образованную между концевой карбоксильной группой формулы (10') и или амино-группой, или гидроксильной группой заместителя P²; и связь C - P¹ представляет собой амидную связь, образованную концевой амино-группой формулы (11') или (12') и карбоксильной группой заместителя P¹.

3. Производное коричной кислоты и полисахарида (2), где заместители P¹ и P² независимо друг от друга представляют собой полисахарид.

4. Производное коричной кислоты и полисахарида (3), где полисахарид представляет собой глюкозаминогликан.

5. Производное коричной кислоты и полисахарида (4), где глюкозаминогликан выбирается из группы, включающей гиалуроновую кислоту, хондроитин-сульфат, хондроитин, гепарин, гепарин-сульфат и кератан-сульфат.

Краткое описание фигур На фиг. 1 схематично представлена иллюстрация реакции внутримолекулярной фотосшивки производного коричной кислоты.

На фиг. 2 в графической форме представлены данные, полученные в примере 51, показывающие влияние числа атомов углерода в спейсере на реакционную способность.

На фиг. 3 в графическом виде представлены данные, полученные в примере 52, которые показывают соотношение между скоростью абсорбции воды и степенью замещения.

На фиг. 4 в графическом виде представлены данные, полученные в примере 53, показывающие соотношение между пределом прочности при растяжении и степенью замещения.

На фиг. 5 в графическом виде представлены данные, полученные в примере 53, показывающие зависимость между пределом прочности при растяжении и скоростью абсорбции воды.

На фиг. 6 в графическом виде представлены данные, полученные в примере 54, которые показывают отношение обратной величины предела прочности при растяжении к скорости абсорбции воды.

На фиг. 7 в графическом виде представлены данные, полученные в примере 55, показывающие критическую точку перехода в нерастворимую форму.

На фиг. 8 в графическом виде представлены данные, полученные в примере 56, которые показывают относительную реакционную способность фрагмента спейсера, отличного от метиленовой цепочки.

На фиг. 9 в графическом виде показаны данные, полученные в примере 57, показывающие соотношение между степенью замещения и скоростью поглощения воды различных спейсерных структур, отличных от метиленовой цепочки.

Подробное описание изобретения Известно, что фотодимеризуемые соединения на основе коричной кислоты и аминокоричной кислоты поглощают ультрафиолетовый цвет в определенном интервале полосе полос около 280 нм с димеризацией до труксиловой кислоты, труксиновой кислоты или их производных. Такая реакция фотодимеризации протекает только при определенном количестве ультрафиолетового излучения определенной длины волны и обычно не имеет места при обычном свете, например, при солнечном. Следовательно, фотосшитые изделия, получаемые при воздействии на циннамоилированное производное глюкозаминогликана УФ-излучения, а именно соединения, получаемого при введении молекулы коричной кислоты в функциональную группу глюкозаминогликана, обладают преимуществом, которое состоит в том, что они могут быть получены с помощью селективной реакции с использованием света и что с исходным материалом - циннамоилированным производным глюкозаминогликана - легко работать, так как при хранении он практически не чувствителен к солнечному излучению и дневному свету.

Однако для того, чтобы получить фотоотвержденное изделие с использованием циннамоилированного производного глюкозаминогликана, описанного ранее в JP-A-Hei-6-73102, например, гиалуроновой кислоты со средним молекулярным весом 800000 в качестве полимера-хозяина, необходимы введение 0,1-4 фрагментов (CЗ 10 - 400%) коричной кислоты на полисахаридный фрагмент и облучение комплекса ультрафиолетовым светом в течение не менее 30 минут.

Авторы настоящего изобретения установили, что введение гибкого спейсера между макромолекулой соединения-хозяина (например, глюкозаминогликана) и молекулой коричной кислоты приводит к заметному увеличению способности к фотоотверждению так, что реакция фотосшивки протекает удовлетворительно даже при пониженной степени замещения фотосшиваемыми группами.

Фотосшиваемое производное глюкозаминогликана, которое представляет собой производное коричной кислоты и полимера, содержащее производное коричной кислоты с такой спейсерной структурой, может подвергаться фотосшивке при пониженной степени замещения, при использовании в качестве указанного соединения-хозяина гиалуроновой кислоты со средним молекулярным весом 100000 - 5000000 из расчета приблизительно 0.0005 - 0.05 фрагментов на фрагмент дисахарида (CЗ 0.05 - 5%), и даже при времени воздействия УФ излучения менее приблизительно 1 - 8 минут.

Обычное производное коричной кислоты и полимера также подвергается фотосшивке при воздействии ультрафиолетового излучения с образованием огромных молекул, имеющих трехмерную структурную сетку за счет поперечно-сшитых групп, и этот продукт - сшитое производное коричная кислота - полимер - не растворяется в воде. Однако производное коричной кислоты и полимера (мономер) с полимером-хозяином, имеющим молекулярный вес в интервале 20 - 30 тысяч, при сшивке дает только грубую сетчатую структуру и не подходит для получения огромных молекул. Для повышения плотности сшивания и достижения необходимой степени нерастворимости большое значение имеет использование производного коричная кислота - полимер с довольно высокой степенью замещения (CЗ).

В соответствии с настоящим изобретением, где спейсер вводится в сшивающую группу, достигается значительное повышение способности к фотосшивке так, что даже при использовании мономера с молекулярным весом 20 - 30 тысяч может быть получена достаточная нерастворимость при уровне CЗ около 10% и ниже. Даже производное коричной кислоты и полимера с такой низкой CЗ подвергается сшивке в достаточной степени при кратковременном воздействии УФ-излучения благодаря высокой реакционной способности, а получаемое сшитое производное коричной кислоты и полимера не только не растворяется в воде, но и имеет высокую способность абсорбировать воду и высокие прочностные характеристики.

Производные коричной кислоты формул (1) - (3) далее описываются более подробно.

В формулах (1) - (3) фрагменты A - H, B - OH и C-H представляют собой остатки, содержащие названные выше спейсерные фрагменты.

В формуле (1) заместитель R¹, представленный формулой (4), означает остаток коричной кислоты, содержащий виниленовую группу, способную фотодимеризоваться с образованием циклобутанового кольца, а заместители R³ и R⁴ представляют собой атом водорода.

Фрагмент A - H представляет собой остаток соединения, содержащего как амино-группу, так и гидрокси-группу, который представлен формулами (6) - (9) и который выполняет функцию спейсера.

-O-(CH₂)_n-NH₂, где n принимает целые значения 3-18, предпочтительно 4-8, и наиболее предпочтительно 5 или 6. Если n принимает значение 2 или меньше, то производное коричная кислота - полимер (формула (13)), получаемое при введении соединения формулы (1) в полимер-хозяин, будет обладать низкой эффективностью в реакции фотосшивки. Если n принимает значение 19 или выше, эффективность реакции введения соединения формулы (1) в полимер будет утрачена.

Остаток формулы (6), приведенной выше, является остатком аминоспирта, такого как аминоэтанол, аминопропанол, аминобутанол, аминопентанол, аминогексанол, аминооктанол или аминододеканол.

Когда фрагмент A - H представляет собой остаток формулы (6) и является остатком аминоспирта, производное коричной кислоты R¹-A-H также может быть представлено формулой (1'-1) H-NH-(C'R¹R'²)_nOCOCH-CHPh, (1'-1) где каждый заместитель R'¹ и R'² представляет собой атом водорода, Ph представляет собой фенильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, таких как алкильная или алкокси-группа с 1 - 4 атомами водорода, амино-группа, гидрокси-группа или нитро-группа, n принимает значения, определенные для формулы (6).

Типичными примерами таких соединений являются 3-амино-пропиловый эфир коричной кислоты, 4-аминобутиловый эфир коричной кислоты, 5-аминопентиловый эфир коричной кислоты, 6-аминогексиловый эфир коричной кислоты, 8-аминооктиловый эфир коричной кислоты, 12-аминододециловый эфир коричной кислоты и др.

В формуле (1'-1) заместители R'¹ и R'² независимо друг от друга могут быть атомами водорода или низшими алкильными группами, предпочтительно содержащими от 1 до 4 атомов углерода.

-O-(CH₂CH₂)_m-NH₂, (7) где m принимает целые значения 2-10, предпочтительно 2-5, наиболее предпочтительно 2 или 3. Если m принимает значение 1 или меньше, производное коричной кислоты и полимера будет обладать низкой продуктивностью в реакции фотосшивки, тогда как значения m = 11 или выше приводят к низкой эффективности реакции введения соединения формулы (1) в полимер-хозяин.

Остаток формулы (7), наряду с другими, представляет собой остаток полиэтиленгликольамина, такого как диэтиленгликольамин.

-O-chr⁶CH(COOR⁷)-NH₂, (8) где заместитель R⁶ представляет собой атом водорода или низший алкил, предпочтительно H или метил, а заместитель R⁷ представляет собой низший алкил.

Остаток формулы (8), приведенный выше, является остатком низшего алкилового эфира гидроксиаминокислоты, такой как серин или треонин.

Когда A-H представляет собой остаток формулы (8), являющийся остатком гидрокси-аминокислоты, типичным примером производного коричной кислоты R¹-A-H служит метиловый эфир O-циннамоилсерина, метиловый эфир O-циннамоилтреонина и др.

-О-(CH₂)_l-NHCO-chr⁸-NH₂, (9) где l представляет собой целое число 2-18, предпочтительно 2-8, наиболее предпочтительно 2 или 3, а заместитель R⁸ представляет собой боковую цепочку остатка -амино-кислоты и является предпочтительно атомом водорода, метилом или изопропилом.

Рассматривая указанную выше формулу (9), можно отметить, что остаток -CO-chr⁸-NH₂ представляет собой остаток глицина, аланина, лейцина и др., а остаток -О-(CH₂)_l-NH- представляет собой остаток аминоэтанола, аминопропанола и др.

Далее описывается производное коричной кислоты формулы (2).

Заместитель R¹ принимает значения, определенные выше; остаток B-OH представляет собой остаток амино-кислоты формулы (10) и содержит спейсерный фрагмент, описанный выше.

-NH-(CH₂)_k-COOH, (10) где k представляет собой целое число 1-18, предпочтительно 1-11, наиболее предпочтительно 3-5. Остаток формулы (10) представляет собой остаток амино-кислоты, такой как - аланин (аминопропионовая кислота), аминомасляная кислота (аминобутановая кислота), аминокапроновая кислота (аминогексановая кислота), амино-лауриновая кислота (аминододекановая кислота) и так далее.

В формуле (3) заместитель R² представляет собой остаток эфира аминокоричной кислоты, содержащей виниленовую группу, способную фотодимеризоваться с образованием циклобутанового кольца, необязательно содержащего заместитель или заместители, представленными заместителями R² и R⁴, которые принимают значения, определенные выше, и каждый предпочтительно представляет собой атом водорода; заместитель R⁵ представляет собой низшую алкильную группу и предпочтительно представляет собой метил. Положения заместителей R³ или R⁴ в бензольном кольце не являются критическими, за исключением случаев, когда заместители могут взаимодействовать друг с другом или при наличии стерических затруднений.

Понятие "низшая алкильная группа", которое используется здесь, означает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

Фрагмент C-H представляет собой остаток амино-кислоты формул (11) или (12), которая выделяет спейсерный фрагмент.

-NH-(CH₂)_k-NH₂, (11) где k принимает значения, определенные выше.

Остаток формулы (11), приведенной выше, может представлять собой остаток любой амино-кислоты, аналогичной аминокислотам, которые упоминались при описании остатка формулы (10).

Когда фрагмент C-H представляет собой остаток формулы (11) и является остатком амино-кислоты, производное коричной кислоты R²-C-H может быть также представлено формулой (2'-1-1): H-A'-NH-Ph-CH=CHCOOR'³, (2'-1-1) где заместитель R³ представляет собой алкильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 4 атомов углерода; фрагмент A' представляет собой -NH(CR'⁴R'⁵)_h'CO, где заместители R'⁴ и R'⁵ представляют собой атом водорода, Ph представляет собой пара-фенильный остаток, который может содержать один или несколько заместителей, таких как низший алкил или алкокси-группа, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, амино-группа, гидрокси-группа или нитро-группа, a h' представляет собой целое число от 1 до 12.

Типичными примерами таких соединений являются 4-(4-аминобутанамидо)коричной кислоты метиловый эфир, 4-(6-аминогексамидо)коричной кислоты метиловый эфир, 4-(12-аминододеканамидо)коричной кислоты метиловый эфир и др.

В формуле (2'-1-1) заместители R'⁴ и R'⁵ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

-(COchr⁹NH)_i-H, (12) где i представляет собой целое число 1-6, предпочтительно 2 - 4, и наиболее предпочтительно 2 или 3; заместитель R⁹ принимает значения, определенные выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода.

Остаток формулы (12), приведенной выше, может быть остатком обычных амино-кислот или их олигомеров (например, глицина, глицилглицина, триглицина и др.).

Когда фрагмент C-H представляет собой остаток амино-кислоты формулы (12), производное коричной кислоты R²-C-H может быть также представлено формулой (2'-1-2): H-A''-NH-Ph-CH-CHCOOR'³, (2'-1-2) где A'' представляет собой -(NHCR'⁴R'⁵CO)_m-, заместители R'³, R'⁴, R'⁵ и Ph принимают значения, определенные для формулы (2'-1-1), a m' представляет собой целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3.

Типичными примерами таких соединений являются глициламинокоричной кислоты метиловый эфир, глицилглициламинокоричной кислоты метиловый эфир, триглициламинокоричной кислоты метиловый эфир и др.

В формуле (2'-1-2) заместители R'⁴ и R'⁵ независимо друг от друга могут представлять собой атом водорода или низшую алкильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

[1] Синтез производных коричной кислоты Ниже описываются способы получения производных коричной кислоты формул (1) - (3).

[1-1] Производное коричной кислоты формулы (1) может быть получено описанным ниже способом.

Следует понимать, что в данном описании фрагмент, представленный формулой -A-H (1), для лучшего объяснения реакции иногда обозначается как -O-A¹NH₂.

Рассматриваемое соединение формулы (1) может быть получено при селективном взаимодействии карбоксильной группы производного коричной кислоты формулы R¹-OH с гидроксильной группой соединения, содержащего как амино-группу, так и гидроксильную группу (H₂N-A¹-OH). Обычно для того, чтобы эта реакция проходила эффективно и селективно, захватывая только вышеуказанную гидроксильную группу, предпочтительно использовать последнее соединение с амино-группой, соответствующим образом защищенной (RaNH-A¹-OH). Затем, по незащищенной гидроксильной группе этого соединения образуется эфирная связь. Получают соединение (1) с защищенной амино-группой Ra-NH-A¹-OR¹. Из этого соединения группа, защищающая амино-группу, снимается при соответствующих условиях с образованием названного соединения. Таким образом, названный эфир коричной кислоты, содержащий свободную амино-группу или амино-группу, образующую соль, может быть получен с хорошим выходом с помощью двух стадий - этерификации и снятия защитной группы.

Рассматриваемая схема реакции приведена ниже: Ниже каждая стадия описана более подробно.

Первая стадия Карбоксильная группа производного коричной кислоты, представленного формулой R¹-OH, в начале переводится в активную форму (например, в галогенид коричной кислоты формулы R¹-X, например, в циннамоилхлорид, коричный ангидрид (R¹)₂O или смешанный ангидрид R¹-O-R'), а затем активированная карбоксильная группа реагирует с незащищенной гидроксильной группой соединения, содержащего как амино-группу, так и гидроксильную группу (H₂N-A¹OH) с образованием эфирной связи. Получают соединение (1), содержащее защищенную амино-группу, а именно RaNH-A¹-O-R¹. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии катализатора ацилирования, такого как, например, N,N-диалкиламинопиридин (например, 4-диметиламинопиридин, 4-пирролидинопиридин и др.) и др. , и акцептора образующейся в качестве побочного продукта кислоты (например, третичного амина, такого как пиридин, триэтиламин и др., или неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия).

Группа, защищающая амино-группу, которая может быть использована на рассмотренной выше стадии, практически не имеет ограничений при том условии, что она легко снимается без разложения эфира коричной кислоты при проведении второй стадии снятия защиты.

Вторая стадия Группа, защищающая амино-группу соединения (RaNH-A¹-O-R¹), полученного на первой стадии, снимается в условиях, при которых не происходит расщепления эфирной связи эфира коричной кислоты. В качестве групп, защищающих амино-группу, могут быть использованы наряду с другими трет.-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная и 9-флуоренилметоксикарбонильная группы. Если в качестве защитной группы используется такая группа, как трет.-бутоксикарбонильная, которая может быть снята с помощью кислоты, рассматриваемое соединение может быть обработано хлористым водородом, бромистым водородом, трифторуксусной кислотой и др. с одновременным удалением защитной группы и получением соответствующей соли.

Если рассматривать более подробно, то, например, гидрохлорид соединения формулы R¹-A-H может быть получен следующим образом.

К соединению формулы (Boc-NH-A¹-OH), с амино-группой, защищенной трет. -бутоксикарбонильной группой (Boc-), которая снимается кислотой, добавляют органический растворитель, например, хлороформ, а затем при охлаждении льдом добавляют органическое основание, такое как триэтиламин, галогенид кислоты R¹-OH (R¹-X) и основный катализатор (катализатор ацилирования), например, 4-диметиламинопиридин. После перемешивания при комнатной температуре смесь разбавляют органическим растворителем, таким как, например, этилацетат, и промывают несколькими порциями слабокислого водного раствора, воды, а затем несколькими порциями слабощелочного водного раствора, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой затем сушат безводным сульфатом натрия. Далее сульфат натрия отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают соединение (RaNH-A¹-O-R¹) (первая стадия). Для удаления защитной группы и одновременного превращения амина в гидрохлорид к полученному соединению (RaNH-A¹-O-R¹) при перемешивании и при охлаждении льдом добавляют раствор кислоты в органическом растворителе, например, 1 - 5 М раствор HCl/диоксан. Далее для кристаллизации добавляют органический растворитель, например, диэтиловый эфир, и отфильтровывают полученные кристаллы. Если необходимо, то собранные кристаллы промывают органическим растворителем и сушат в вакууме. Получают соединение (R¹-A-H, гидрохлорид) (вторая стадия).

[1-2] Производное коричной кислоты формулы (2) может быть получено описанным ниже способом.

Следует понимать, что в приведенном ниже описании остаток -B-ОН в формуле (2) иногда записывается как -NH-B¹-COOH.

При селективном взаимодействии карбоксильной группы производного коричной кислоты с амино-группой амино-кислоты, содержащей свободную амино-группу и свободную карбоксильную группу (H₂N-B-COOH) образуется амидная связь и, следовательно, рассматриваемое соединение формулы (2). Селективное взаимодействие с амино-группой вышеуказанной амино-кислоты может быть осуществлено двумя альтернативными способами, а именно: при растворении амино-кислоты в щелочном растворе и добавлении соединения, способного активировать карбоксильную группу R¹-OH (способ синтеза 1) или путем получения эфира амино-кислоты (H₂N-B¹-COORb) для защиты карбоксильной группы свободной амино-кислоты с последующим взаимодействием карбоксильной группы R¹-OH с амино-группой вышеуказанного эфира амино-кислоты и удалением группы, защищающей карбоксильную группу известными способами (способ синтеза 2). Каждый из этих способов может быть представлен следующим образом.

Способ синтеза 1 Способ синтеза 2 Ниже каждая стадия описана более подробно.

[Способ синтеза 1] Амино-кислоту (H₂N-B¹COOH) растворяют в воде и при охлаждении льдом медленно по каплям добавляют производное коричной кислоты R¹-OX, в котором карбоксильная группа заранее активирована (например, в виде галогенида коричной кислоты R¹-X (например, циннамоилхлорида), коричного ангидрида (R¹)₂O или смешанного ангидрида кислот R¹-O-R') и щелочной раствор так, чтобы реакционная система все время была щелочной. Предпочтительно присутствие органического растворителя, чтобы обладающее высокими гидрофобными свойствами производное коричной кислоты не отделялось от реакционной системы. Предпочтительными примерами таких растворителей являются диоксан и диметилформамид, причем наиболее часто используют диоксан. Щелочной раствор предпочтительно представляет собой водный раствор гидроксида натрия или гидроксида калия. Так как основность реакционной системы поддерживается с помощью щелочного раствора, карбоксильная группа амино-кислоты образует с щелочным металлом соль и, одновременно, с амино-группы снимается защитная функция, поэтому реакция селективно протекает по амино-группе. Реакционную массу затем промывают органическим растворителем в делительной воронке, подкисляют и экстрагируют для выделения названного соединения R¹-B-OH-.

[Способ синтеза 2] Эфир амино-кислоты (H₂N-R¹-COORb), который обеспечивает защиту карбоксильной группы амино-кислоты, растворяют или суспендируют в безводном органическом растворителе и затем при охлаждении льдом добавляют соединение, обеспечивающее активацию карбоксильной группы производного коричной кислоты (определено выше) и органическое основание. Защитные группы для карбоксильной группы, которые рассматривались выше, практически не имеют ограничений при условии, что они не оказывают влияния на свойства получаемого соединения. Следовательно, можно назвать соединения, например, с этерифицированными карбоксильными группами, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, трет.-бутиловый эфир, бензиловый эфир и др. Непрореагировавшее соединение может быть удалено при промывке реакционной смеси в делительной воронке кислотой или щелочью. В зависимости от конкретного варианта продукт может быть очищен, например, путем перекристаллизации.

Рассматриваемое соединение R¹-B-OH может быть получено при снятии с карбоксильной группы полученного соединения (R¹HN-B¹-COORb) защитной функции при соответствующих условиях. Например, метиловый или этиловый эфир могут быть расщеплены щелочью, трет.-бутиловый эфир - кислотой, а бензиловый эфир - путем гидрогенолиза.

В качестве конкретных примеров могут быть рассмотрены следующие способы синтеза соединения R¹-B-OH.

[Способ синтеза 1] Амино-кислоту растворяют в воде и затем при охлаждении льдом медленно по каплям добавляют раствор эквимолярного количества галогонида R¹-OH (то есть R¹-X) в диоксане и водный раствор гидроксида натрия так, чтобы реакционная система постоянно была щелочной. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем диоксан отгоняют и водный остаток промывают несколькими порциями этилацетата для удаления исходных продуктов. Водный слой подкисляют, например, лимонной кислотой, и экстрагируют несколькими порциями этилацетата. Органический экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают рассматриваемое соединение R¹B-OH.

[Способ синтеза 2] Когда используется низший алкиловый эфир указанной аминокислоты такой как, например, метиловый или этиловый эфир (то есть H₂N-B¹-COORb), или его соль, то эти соединения вначале растворяются или суспендируются в хлороформе. Затем при охлаждения льдом добавляется органическое основание, например, триэтиламин, так, чтобы система оставалась нейтральной, а затем добавляют раствор эквимольного количества галогенида R¹-OH (то есть R¹-X) в хлороформе. Смесь перемешивают в течение 24 часов. Затем реакционную массу разбавляют этилацетатом и промывают последовательно несколькими порциями слабокислого раствора, водой, несколькими порциями слабощелочного раствора, водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Органический экстракт сушат сульфатом натрия. Затем сульфат натрия отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают соединение R¹-HN-B¹-COORb.

Это соединение растворяют в метаноле, затем при охлаждении льдом добавляют избыток водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную массу упаривают в вакууме и полученный остаток разбавляют хлороформом и водой и экстрагируют рассматриваемое соединение в водную фазу. Полученный водный раствор подкисляют кислотой, например, лимонной кислотой, и экстрагируют несколькими порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором сульфата натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Затем сульфат натрия отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Получают рассматриваемое соединение R¹B-OH.

[1-3] Производное коричной кислоты формулы (1) может быть получено описанным ниже способом.

Следует отметить, что в данном описании остаток формулы -C-H (3) может быть иногда представлен в виде формулы -CO-C¹-NH₂.

Рассматриваемое соединение формулы R²-C-H может быть получено при селективном взаимодействии амино-группы аминокоричного эфира формулы R²-H с карбоксильной группой амино-кислоты (H₂N-C¹-COOH) с образованием амидной связи. Для обеспечения селективного протекания реакции по карбоксильной группе амино-кислоты предпочтительн