Производные нейраминовой кислоты, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики гриппа

Производные нейраминовой кислоты, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики гриппа

Реферат

 

Описываются новые производные нейраминовой кислоты общей формулы (I), в которой R¹ - метильная группа; R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый - атом водорода или алифатическая ацильная группа, содержащая 3-25 атомов углерода, и W - атом водорода или сложноэфирный остаток, при условии, что соединения формулы (I), в которой каждый из R², R³ и R⁴ и W - атом водорода, исключаются. Соединение нейраминовой кислоты настоящего изобретения проявляет отличную in vivo способность ингибировать сиалидазу и является полезным в качестве терапевтического средства или средства для профилактики вирусного заражения гриппом. Описывается также фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики гриппа. 4 с. и 29 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к производным нейраминовой кислоты или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим превосходной способностью in vivo ингибировать сиалидазу; композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов, для лечения или профилактики заражений вирусом гриппа; их применению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заражений вирусом гриппа, способу лечения или профилактики заражений вирусом гриппа путем введения их фармацевтически эффективных количеств теплокровным животным, или способу их получения.

Грипп представляет собой заболевание, которое вызывается вирусной инфекцией. В одном из процессов, благодаря которым распространяется этот вирус, участвуют субвирусы, которые развились на поверхности клетки и отделяются от клетки. Такие субвирусы соединяются с сиаловой кислотой на поверхности клетки, причем связующим звеном служит гемагглютинин поверхности субвируса. Cубвирусы отсоединяются от клетки в результате действия на поверхности субвирусной частицы сиалидазы, которая разрушает сиаловую кислоту, приводя, тем самым, к вторичному заражению окружающих клеток. Таким образом, ингибирование сиалидазы должно сделать возможным ингибирование отделения субвирусных частиц от поверхности клетки, предотвращая тем самым вторичное инфицирование. Соответственно, полагают, что вещество, которое обладает способностью ингибировать сиалидазу, является эффективным для лечения или предотвращения (но предпочтительно - для лечения) заболевания гриппом.

Известные соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении сиалидазы и основой которых является сиаловая кислота (нейраминовая кислота), описаны в WO 91/16320 (PCT заявка Японии (Kokai) N Hei 5-507068). Среди них Соединение A (GG-167), которое испытывается в качестве лекарства для лечения гриппа: Авторы изобретения провели серьезное изыскание способа синтеза соединения, обладающего лучшим терапевтическим эффектом против гриппа, по сравнению с эффектом от Соединения А (GG-167), описанного в WO 91/16320 (PCT заявка Японии (Kokai) N Hei 5-507068), и исследование его фармакологической активности. В результате они обнаружили, что ацильные производные гидроксильной группы в 7-ом и 8-ом положениях и/или 9-ом положении и эфирные производные карбоксильной группы в 1-ом положении Соединения А показывают превосходную способность in vivo ингибировать репликацию вируса и ингибиторную активность в отношении сиалидазы, аналогичные Соединению А, в то же время проявляя лучший противоинфекционный лечебный эффект, чем Соединение А, при введении мышам, инфицированным вирусом гриппа. Таким образом, являясь полезными в качестве противогриппозных лекарственных средств, эти соединения представляют собой предмет настоящего изобретения.

Настоящее изобретение предлагает производное нейраминовой кислоты или его фармацевтически приемлемые соли, обладающие превосходной способностью in vivo ингибировать сиалидазу, композиции для лечения или профилактики заражений вирусом гриппа, содержащие их в качестве активных ингредиентов, их применение для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заражений вирусом гриппа, способ лечения или профилактики заражений вирусом гриппа путем введения их фармакологически эффективных количеств теплокровным животным или способ их получения.

Hейраминовая кислота настоящего изобретения описывается формулой I [в которой R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом галогена; R², R³ и R⁴ - одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода или алифатическую ацильную группу, имеющую от 3 до 25 атомов углерода, a W представляет собой атом водорода или сложноэфирный остаток, при условии, что случай, когда R¹ - метильная группа, а каждый из R², R³, R⁴ и W- атом водорода, исключается].

В вышеприведенной общей формуле (I): "Алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода", "алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом галогена", R¹ включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил и трет-бутильную группы, предпочтительно метильную группу.

"Атом галогена" "алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом галогена" R¹, включает, например, атом фтора, хлора или брома, предпочтительно атом фтора.

"Алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная атомом галогена" "алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом галогена" R², включает, например, монофторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 1-фторэтильную, 2-фторэтильную, 1- фторпропильную, 2-фторпропильную, 3-фторпропильную, 4- фторбутильную, монохлорметильную, дихлорметильную, трихлорметильную, 1-хлорэтильную, 2-хлорэтильную, 1-хлорпропильную, 2- хлорпропильную, 3-хлорпропильную, 4-хлорбутильную, монобромметильную, 1-бромэтильную, 2-бромэтильную, 1-бромпропильную, 2-бромпропильную, 3-бромпропильную, 4-бромбутильную и фторхлорметильную группы, предпочтительно метильную группу, замещенную атомом фтора, более предпочтительны монофторметильная и дифторметильная группы.

Поэтому "алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом галогена" R¹, в целом, включает предпочтительно метильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, более предпочтительны метильная, монофторметильная и дифторметильная группы, наиболее предпочтительна метильная группа.

"Алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода", R², R³ и R⁴ включает, например, алкилкарбонильную группу, такую как пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонилкарбонил, децилкарбонил, 3-метилнонилкарбонил, 8-метилнонилкарбонил, 3-этилоктилкарбонил, 3,7-диметилоктилкарбонил, ундецилкарбонил, додецилкарбонил, тридецилкарбонил, тетрадецилкарбонил, пентадецилкарбонил, гексадецилкарбонил, 1-метилпентадецилкарбонил, 14-метилпентадецилкарбонил, 13,13-диметилтетрадецилкарбонил, гептадецилкарбонил, 15-метилгексадецилкарбонил, октадецилкарбонил, 1-метилгептадецилкарбонил, нонадецилкарбонил, эйкозилкарбонил, трикозилкарбонил и тетракозилкарбонил, предпочтительно алифатическую ацильную группу, имеющую от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно алифатическую ацильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, особенно предпочтительна гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа.

R², R³, R⁴ в целом каждый представляет атом водорода или алифатическую ацильную группу с 6-25 атомами углерода, более предпочтительно атом водорода или алифатическую группу с 6-20 атомами углерода, особенно предпочтительно атом водорода и гексаноильную, октаноильную, деканоильную, додеканоильную, миристоильную, пальмитоильную или стеароильную группу.

Как комбинации R², R³ и R⁴ возможны: (а) комбинация, в которой R² - алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода (предпочтительно, алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно, алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, особенно предпочтительны гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа), а каждый из R³ и R⁴ - атом водорода; (b) комбинация, в которой R³ - алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода (предпочтительно, алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно, алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, особенно предпочтительны гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа), а каждый из R² и R⁴ - атом водорода; (с) комбинация, в которой R⁴ - алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода (предпочтительно, алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, особенно предпочтительны гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа), а каждый из R² и R³ - атом водорода; (d) комбинация, в которой каждый из R² и R³ - алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода (предпочтительно алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, особенно предпочтительны гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа), a R⁴ - атом водорода; (е) комбинация, в которой каждый из R² и R⁴ алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода (предпочтительно алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, особенно предпочтительны гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа), a R³ - атом водорода; (f) комбинация, в которой каждый из R³ и R⁴- алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода (предпочтительно, алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, особенно предпочтительны гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа), a R² - атом водорода; (q) комбинация, в которой каждый из R², R³ и R⁴ - алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода (предпочтительно алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, более предпочтительно алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, особенно предпочтительны гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная и стеароильная группа); и (h) комбинация, когда каждый из R², R³ и R⁴ - атом водорода.

Из этих комбинаций предпочтительными являются комбинации (а) и (h).

"Сложноэфирный остаток" W включает, к примеру, "алкильную группу", такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н- бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2- метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4- метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2- диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5- метилгексил, 1-пропилбутил, 4,4-диметилпентил, октил, 1- метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5- метилгептил, 6-метилгептил, 1-пропилпентил, 2-этилгексил, 5,5- диметилгексил, нонил, 3-метилоктил, 4-метилоктил, 5-метилоктил, 6- метилоктил, 1-пропилгексил, 2-этилгептил, 6,6-диметилгептил, децил, 1-метилнонил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7- диметилоктил, 7,7-диметилоктил, ундецил, 4,8-диметилнонил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, 3,7,11-триметилдодецил, гексадецил, 4,8,12-триметилтридецил, 1-метилпентадецил, 14- метилпентадецил, 13,13-диметилтетрадецил, гептадецил, 15- метилгексадецил, октадецил, 1-метилгептадецил, нонадецил, эйкозил, 3,7,11,15-тетраметилгексадецил, хенейкозил, докозил, трикозил и тетракозил; "алкенильную группу", такую как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1- этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2- метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил- 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гек- сенил; "алкинильную группу", такую как этинил, 2-пропинил, 1- метил-2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 2- бутинил, 1-метил-2-бутинил, 2-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 2-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1- метил-3-пентинил, 2-мeтил-3-пeнтинил, 4-пeнтинил, 1-метил-4- пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил; "содержащую галоген низшую алкильную группу", такую как трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2- бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-йодэтил, 3-хлорпропил, 4- фторбутил, 6-йодгексил и 2,2-дибромэтил; "гидрокси низшую алкильную группу", такую как 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил и 4-гидроксибутил; "содержащую алифатический ацил низшую алкильную группу", такую как ацетилметил; "низшую алкильную группу, замещенную 1-3 арилами", такую как бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, -нафтилметил, -нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, 6- фенилгексил, -нафтилдифенилметил и 9-антрилметил; "аралкильную группу, в которой арильное кольцо содержит в качестве заместителей низший алкил, низший алкокси, нитро, галоген, циано или алкоксикарбонил", такую как 4-метилбензил, 2,4,6- триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4- метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4- хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(2-нитрофенил)метил, пиперонил и 4-метоксикарбонилбензил; "три(алкил и/или фенил) силил группу", такую как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилдитретбутилсилил, триизопропилсилил, метилдифенилсилил, изопропилдифенилсилил, бутилдифенилсилил и фенилдиизопропилсилил; "защищающую группу, способную к отщеплению биологическим способом, например в результате гидролиза в живом организме", то есть эфир, который образует свободную кислоту или ее соль путем гидролиза в организме человека, например "низший алкокси - низшая алкильная группа", такая как метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси) этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил и трет-бутоксиметил; "низший алкоксилированный низший алкокси - низшая алкильная группа", такая как 2-метоксиэтоксиметил; "арил-окси - низшая алкильная группа", такая как феноксиметил; "галогенированный низший алкокси - низшая алкильная группа", такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил; "низшая алкильная группа, замещенная низшим алкоксикарбонилом", например метоксикарбонилметил; "низшая алкильная группа, замещенная циано", например цианометил и 2-цианоэтил; "низшая алкилтиометильная группа", например метилтиометил и этилтиометил; "арилтиометильная группа", например фенилтиометил и нафтилтиометил; "низшая алкильная группа, содержащая в качестве заместителя низший алкилсульфонил и которая может быть замещена галогеном", такая как 2-метансульфонилэтил и 2- трифторметансульфонилэтил; "арилсульфонил - низшая алкильная группа", например 2-бензолсульфонилэтил и 2-толуолсульфонилэтил; "замещенная алифатическим ацилокси низшая алкильная группа", такая как формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиметил, 1- ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1- пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1- гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2- пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2- валерилоксиэтил, 2-изовалерилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1- формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1- бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1- бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1- пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил и 1-пивалоилоксигексил; "циклоалкил-карбонилокси-низшая алкильная группа", такая как циклопентаноилоксиметил, циклогексаноилоксиметил, 1-циклопентаноилоксиэтил, 1-циклогексаноилоксиэтил, 1-циклопентаноилоксипропил, 1-циклогексаноилоксипропил, 1-циклопентаноилоксибутил и 1-циклогексаноилоксибутил; "низшая алкильная группа, содержащая в качестве заместителя ароматический ацилокси", например бензоилоксиметил; "(алкоксикарбонилокси) алкильная группа", такая как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилокси-(циклогексил)метил, 1-(метоксикарбонилокси) этил, 1-(этоксикарбонилокси) этил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-(изопропоксикарбонилокси) этил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этил, 1-пентилоксикарбонилоксиэтил, 1-гексилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксипропил, 1-циклогексилоксикарбонилоксипропил, 1-циклопентилоксикарбонилоксибутил, 1-циклогексилоксикарбонилоксибутил, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси) пропил, 2-метоксикарбонилоксиэтил, 2-этоксикарбонилоксиэтил, 2-пропоксикарбонилоксиэтил, 2-изопропоксикарбонилоксиэтил, 2-бутоксикарбонилоксиэтил, 2-изобутоксикарбонилоксиэтил, 2-пeнтилoкcикapбoнилoкcиэтил, 2-гексилоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксипропил, 1-эгоксикарбонилоксипропил, 1-пропоксикарбонилоксипропил, 1-изопропоксикарбонилоксипропил, 1-бутoкcикapбoнилoкcипpoпил, 1-изобутоксикарбонилоксипропил, 1-пентилоксикарбонилоксипропил, 1-гексилоксикарбонилоксипропил, 1-метоксикарбонилоксибутил, 1- этоксикарбонилоксибутил, 1-пропоксикарбонилоксибутил, 1- изопропоксикарбонилоксибутил, 1-бутоксикарбонилоксибутил, 1- изобутоксикарбонилоксибутил, 1-метоксикарбонилоксипентил, 1- этоксикарбонилоксипентил, 1-метoкcикapбoнилoкcигeкcил и 1- этоксикарбонилоксигексил; "оксодиоксоленилметильная группа", такая, как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4- метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-метоксифенил) -2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-фторфенил)-2- оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил]метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, (5-метил- 2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил) метил, (5-пропил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-ил)-метил, (5- изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-бутил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)метил; "фталидильная группа", такая как фталидил, диметилфталидил и диметоксифталидил; "арильная группа", такая как фенил и инданил; и "карбоксиалкильная группа", например карбоксиметил, предпочтительно "алкильную группа", более предпочтительно, алкильную группу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода.

В случае если по крайней мере один из R², R³ и R⁴ - алифатическая ацильная группа с 3-25 атомами углерода, "эфирный остаток" W - предпочтительно алкильная группа с 1-18 атомами углерода. В этом случае W, в целом, является атомом водорода или алкильной группой с 1-18 атомами углерода, более предпочтительно атом водорода.

В случае если каждый из R², R³, R⁴ - атом водорода, "эфирный остаток" W - предпочтительно алкильная группа, имеющая от 1 до 18 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 18 атомов углерода. В этом случае W, в целом, представляет собой предпочтительно остаток эфира, более предпочтительно - алкильную группу с 6-18 атомами углерода.

"Фармакологически приемлемая соль" включает соли щелочных металлов, такие как соли натрия, калия и лития, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли металлов, например соли алюминия, железа, цинка, меди, никеля и кобальта; соли неорганического амина, такие как аммониевые соли, соли органических аминов, такие как соли третоктиламина, дибензиламина, морфолина, глюкозамина, фенилглициналкилового эфира, этилендиамина, N-метилглюкамина, гуанидина, диэтиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, N, N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, прюкаина, диэтаноламина, N-бензилфенэтиламина, пиперазина, тетраметиламмония и трис (гидроксиметил) аминометана; галогенгидратные соли, например фторгидраты, хлоргидраты, бромгидраты и йодгидраты, соли неорганических кислот, такие как нитраты, перхлораты, сульфаты и фосфаты; соли органических кислот, включающие низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты и этансульфонаты, арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты, ацетаты, трифторацетаты, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты и малеаты; и соли аминокислот, например соли глицина, лизина, аргинина, орнитина, глутаматы и аспартаты, предпочтительно соли щелочных металлов, таких как натриевые, калиевые и литиевые соли и соли органических кислот, такие как ацетаты и трифторацетаты, и соли неорганических кислот, такие как хлоргидраты и сульфаты.

Из всех соединений настоящего изобретения предпочтительные включают следующие: (1) Соединения, в которых R¹ - метильная группа, которая может быть замещена атомом фтора; (2) Соединения, в которых R¹ - метил, монофторметил или дифторметильная группа; (3) Соединения, в которых R¹ - метильная группа; (4) Соединения, в которых R² - атом водорода или алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода; (5) Соединения, в которых R² - атом водорода или алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода; (6) Соединения, в которых R² - атом водорода или гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа; (7) Соединения, в которых R³ - атом водорода или алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода; 18) Соединения, в которых R³ - атом водорода или алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода; 19) Соединения, в которых R³ - атом водорода или гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа; (10) Соединения, в которых R⁴ - атом водорода или алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода; (11) Соединения, в которых R⁴ - атом водорода или алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода; (12) Соединения, в которых R⁴ - атом водорода или гексаноильная, октаноильная деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа; (13) Соединения, в которых R² - алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода, и каждый из R³ и R⁴ - атом водорода; (14) Соединения, в которых R²- алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, и каждый из R³ и R⁴ - атом водорода; (15) Соединения, в которых R² - алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, и каждый из R³ и R⁴ - атом водорода; (16) Соединения, в которых R² - гексаноильная, октаноильная, деканоильная, додеканоильная, миристоильная, пальмитоильная или стеароильная группа, и каждый из R³ и R⁴ - атом водорода; (17) Соединения, в которых W - атом водорода или алкильная группа с 1-10 атомами углерода; (18) Соединения, в которых W - атом водорода; (19) Соединения, в которых W - остаток эфира; (20) Соединения, в которых W - алкильная группа с 6-18 атомами углерода.

Далее, соединения, полученные комбинированием значений заместителей R¹, R², R³, R⁴ и W, отобранных среди значений для вышеприведенных соединений с (1) по (20), являются более предпочтительными и включают, например, следующие соединения.

(21) Соединения, в которых каждый из R², R³ и R⁴ - атом водорода, а W - остаток эфира; (22) Соединения, в которых каждый из R², R³ и R⁴ - атом водорода, а W - алкильная группа с 6-18 атомами углерода; (23) Соединения, в которых R¹ - метильная группа, которая может быть замещена атомом фтора, R² - алифатическая ацильная группа, имеющая от 3 до 25 атомов углерода, каждый из R³ и R⁴ - атом водорода, a W - атом водорода или остаток эфира; (24) Соединения, в которых R¹ - метильная группа, R² - алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 25 атомов углерода, каждый из R³ и R⁴ - атом водорода, a W - атом водорода или алкильная группа с 1-18 атомами углерода, (25) Соединения, в которых R¹ - метильная группа, R² - алифатическая ацильная группа, имеющая от 6 до 20 атомов углерода, а каждый из R³, R⁴ и W - атом водорода.

(26) Соединения, в которых R¹ - метильная группа, которая может быть замещена атомом фтора, каждый из R², R³ и R⁴ - атом водорода, а W - остаток эфира, и (27) Соединения, в которых R¹ - метильная группа, каждый из R², R³ и R⁴ - атом водорода, а W - алкильная группа с 6-18 атомами углерода.

Далее в Таблице 1 представлены возможные соединения настоящего изобретения.

Из приведенных в табл. 1 соединений предпочтительны 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, 43a, 44, 44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90,91, 92, 92a, 93, 94, 94a, 94b, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450 и 451.

Более предпочтительными являются соединения 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, 43a, 44, 44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91, 92, 92a, 93, 94, 94a, 94b, 219, 220, 221, 222, 269, 270, 271, 272, 398, 399, 400, 401, 448, 449, 450 и 451.

Следующие соединения являются самыми предпочтительными: 5-ацетамидо-2,3,4,5- тетрадеокси-4-гуанидино-9-O-гексаноил-D-глицеро-D-галакто-нон- 2-энопиранозойная кислота (примерное соединение N 36) 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-9-O-октаноил-D- глицеро-D-галакто-нон-2-энопиранозойная кислота (примерное соединение N 38) 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-9-O- деканоил-D-глицеро-D-галакто-нон-2-энопиранозойная кислота (примерное соединение N 39) 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4- гуанидино-9-O-додеканоил-D-глицеро-D-галакто-нон-2- энопиранозойная кислота (примерное соединение N 40) 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4- гуанидино-9-O-миристоил-D-глицеро-D-галакто-нон- энопиранозойная кислота (примерное соединение N 41) 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-9-O-пальмитоил- D-глицеро-D-галакто-нон-2-энопиранозойная кислота (примерное соединение N 42) 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-9-O- стеароил-D-глицеро-D-галакто-нон-2-энопиранозойная кислота (примерное соединение N 43) гексил 5-ацетамидо-2, 3, 4, 5- тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-энопиранозоат (примерное соединение N 87) миристил 5-ацетамидо-2, 3, 4, 5- тетрадеокси-4-гуанидино-глицеро-D-галакто-нон-2-энопиранозоат (примерное соединение N 88) цетил 5-ацетамидо-2, 3, 4, 5- тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-энопиранозоат (примерное соединение N 89) стеарил 5-ацетамидо-2, 3, 4, 5- тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-энопиранозоат (примерное соединение N 91) Далее будет описан способ получения соединения (1) настоящего изобретения.

Соединение (1) настоящего изобретения может быть получено в соответствии со способом, описанным в Схемах A, B или C. Далее, соединение (1) может быть также получено по Схеме J, описанной позже.

Исходное соединение (2), используемое в Схемах А и В, может быть получено способами, которые отражены в Схемах D, E, F или G, показанных ниже. Далее, исходное соединение (5), используемое в Схеме C, может быть получено в соответствии со способом, описанным в Схеме H, показанной ниже.

Значения R¹, R², R^2a, R^2b, R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁶, R⁷, R⁸, W, W^a, Me, Ac и Boc, используемых на стадиях Схем от А до J, показаны ниже.

То есть, R¹, R², R³, R⁴ и W имеют те же самые значения, что определены выше.

R^2a имеет то же значение, что и указанное выше для R², или представляет собой защитную группу гидроксила (предпочтительно трет-бутилдиметилсилильную группу или изопропилиденовую группу, взятую вместе с защитной группой гидроксила R^3a).

R^2b представляет собой защитную группу гидроксила (предпочтительно трет-бутилдиметилсилильную группу).

R^3a имеет то же значение, что указанное выше для R³, или представляет собой защитную группу гидроксила (предпочтительно трет-бутилдиметилсилильную группу или изопропилиденовую группу, взятую вместе с защитной группой гидроксила R^2a).

R^4a имеет то же значение, что и указанное выше для R⁴, или представляет собой защитную группу гидроксила (предпочтительно трет-бутилдиметилсилильную группу).

R⁶, R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми и различными и каждый может представлять собой алифатическую ацильную группу, имеющую от 3 до 25 атомов углерода.

W^a имеет такое же значение, как и W, или представляет собой защитную группу карбоксильной группы (предпочтительно метил, этил, бензил, аллил, метоксиметил, метилтиометил, 2-(триметилсилил)этоксиметокси или дифенилметильную группу, более предпочтительны метил, бензил или дифенилметильная группа).

Ас представляет собой ацетильную группу, Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, и Me представляет собой метильную группу.

В последующем каждая Схема (Схемы приведены в конце описания) будет расписана в деталях.

Схема A - это способ получения соединения (1) настоящего изобретения снятием защитной группы соединения (3), полученного взаимодействием исходного соединения (2), которое легко получают по способу, описанному ниже, с N, N'-ди-трет- бутоксикарбонилтиомочевиной.

(Стадия А-1) На данной стадии получают соединение (3) взаимодействием соединения (2) с N,N'-ди- трет-бутоксикарбонилтиомочевиной в инертном растворителе в присутствии основания и хлорида ртути.

Природа применяемого растворителя не является особенно критической, поскольку она не оказывает влияния на реакцию, и это может быть ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и амиды, такие как N,N-диметилацетамид и диметилформамид, предпочтительно амиды (в частности, N,N-диметилацетамид и диметилформамид).

Применяемое основание включает здесь, предпочтительно, органические основания, такие как триэтиламин и диметиламинопиридин.

Температура реакции обычно составляет от -10 до 50^oC, предпочтительно 10 - 30^oC.

Продолжительность реакции варьирует в зависимости от используемых материалов, основания, температуры реакции и т.д. и составляет обычно 1 - 24 ч, предпочтительно 5 - 10 ч.

После реакции целевое соединение получают, например, фильтрованием реакционной смеси при пониженном давлении для удаления нерастворимых примесей, добавлением в нее несмешивающегося с водой органического растворителя, например этилацетата, промыванием смеси водой с отделением органической фазы, содержащей целевое соединение, сушкой этого слоя над безводным сульфатом магния и выпариванием растворителя.

В случае необходимости, целевое соединение может быть в последующем очищено перекристаллизацией или с помощью различных видов хроматографии.

(Стадия А-2) На данной стадии получают соединение (1) настоящего изобретения взаимодействием соединения (3) с реагентом для снятия защитной трет-бутоксикарбонильной группы в инертном растворителе.

Природа применяемого растворителя не является особенно важной, поскольку она не оказывает влияния на реакцию, и это могут быть, предпочтительно, спирты, такие как метанол и этанол, вода и их смесь.

Реагент для снятия защиты предпочтительно является кислотой, но не особенно важно какой, поскольку она используется как кислотный катализатор в обычной реакции и включает кислоты Bronsted'a, такие как неорганические кислоты, т.е. соляная кислота, бромистая кислота, серная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, т.е. уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфокислота; кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора и трибромид бора; и кислые ионообменные смолы, предпочтительно органических кислот (в частности, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты).

Температура реакции обычно составляет 10 - 50^oC , предпочтительно 10 - 30^oC.

Продолжительность реакции варьирует в зависимости от исходных материалов, основания, температуры реакции и т.д. и составляет обычно от 15 мин до 10 ч предпочтительно 1 - 5 ч.

После реакции целевое соединение получают, например, нейтрализацией реакционной смеси, отгонкой растворителя при пониженном давлении с последующей очисткой остатка на хроматографической колонке с силикагелем.

Далее, в случае когда R^2a, R^3a или R^4a является защитной группой гидроксильной группы или W^a - защитная группа карбоксильной группы, они далее удаляются с получением соединения (1) настоящего изобретения.

Способ снятия защитной группы варьирует в зависимости от типа защитной группы и может выполняться в соответствии с обычными общепринятыми методиками, например, методами, описанными в Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991, Green et al.).

В случае если защитной группой гидроксила является триалкилсилильная группа, такая как трет-бутилдиметилсилильная группа, уксусная кислота предпочтительно используется в смеси с водой и тетрагидрофураном или используется фторид тетрабутиламмония в тетрагидрофуране.

В случае если защитной группой гидроксила является изопропилиденовая группа, используют описанный ниже метод стадии Е-2 или Е-4.

В случае если защитной группой карбоксила являются дифенилметильная группа, осуществляют каталитическое восстановление, используемая кислота является, например, уксусной или трифторуксусной кислотой, или используют комплекс три-фторборан-диэтиловый сложный эфир.

В случае если защитной группой карбоксила является бензильная группа, проводят каталитическое восстановление, а в случае, если защитной группой является метильная группа, проводят гидролиз.

Схема В - это процесс получения соединения (1) настоящего изобретения взаимодействием исходного соединения (2), которое легко можно получить в соответствии со способом, описанным ниже, с цианирующим агентом, взаимодействием полученного соединения с аммиаком и последующим, если необходимо, удалением защитной группы.

(Стадия B-1) На данной стадии получают соединение (4) взаимодействием соединения (2) с цианирующим агентом в инертном растворителе. Применяемый растворитель не является особенно важным, поскольку он не оказывает влияния на реакцию и включает спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н- бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; амиды, например формамид, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, предпочтитель