Бициклические соединения, способ подавления слипания тромбоцитов и композиция для его осуществления

Бициклические соединения, способ подавления слипания тромбоцитов и композиция для его осуществления

Реферат

 

Описываются новые бициклические соединения, имеющие ядро, сформированное из двух конденсированных шестичленных колец, А и В, представленное формулой I, либо фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственная производная этого соединения, в котором бициклическое ядро из колец А и В выбирается из группы, состоящей из формул (17)-(21), R₃ является кислотной группой, содержащей кислотный радикал, выбранный из формул группы (С), n = 0-6; R₀ является одинаковым или разным и выбирается независимо из водорода, алкила, связующая группа -(L)- является связью или выбирается из формул -C(=O)-N(H)- и -С(Н₂)-O-, Q является основной группой и выбирается из амидиногруппы и пиперидина. Новые бициклические соединения полезны в качестве препаратов, нейтрализующих действие гликопротеина IIв/IIIа, для предотвращения тромбоза. Описывается также способ подавления слипания тромбоцитов и композиция для его осуществления. 13 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к бициклическим соединениям, полезным в качестве препаратов, нейтрализующих действие гликопротеина IIb/IIIa, для предотвращения тромбоза.

Наиболее частые случаи сосудистых заболеваний связаны с зависящим от тромбоцитов сужением кровеносных сосудов, - такие как атеросклероз и артериосклероз, острый инфаркт миокарда, хроническая постоянная стенокардия, непостоянная стенокардия, приступы ишемической болезни, периферические сосудистые заболевания, артериальный тромбоз, преэклампсия, эмболия, рестеноз или внезапная закупорка с последующей ангиопластикой, каротидная эндартеректома, анастомоз сосудистых тканей и т.д. Эти условия представляют собой различные нарушения, которые, как полагают, инициируются активацией тромбоцитов на стенках сосудов.

Слипание и агрегация тромбоцитов предположительно являются важной частью формирования тромба. Эта деятельность происходит при посредничестве нескольких склеивающих тромбоциты гликопротеинов. Активные центры связывания для фибриногена, фибронектина и других факторов свертывания размещаются на тромбоцитном мембранном гликопротеиновом комплексе IIb/IIIa. Когда тромбоцит активизирован агонистом, таким как тромбин, активный центр связи гликопротеина IIb/IIIa становится доступным для фибриногена, что может привести к агрегации тромбоцитов и формированию сгустка.

До сих пор предлагалось блокировать эти центры образования тромба путем использования различных терапевтических средств.

Патент США ¹ 5064814 предлагает в качестве антитромбозных агентов циклические аминокислотные производные N-амидинопипериндинкарбоксила.

Патент США ¹ 5039805 предлагает различные производные бензойной кислоты и фенилуксусной кислоты для подавления связывания фибриногена с фибриногенным рецептором, гликопротеином IIb/IIIa.

В международной патентной заявке PCT WO 93/00095 предлагается использовать содержащие семичленные кольца бициклические соединения.

Заявка ЕР ¹ 456835 описывает бициклические соединения, имеющие слившиеся шестичленные кольца (производные хиназолин-3-алканойной кислоты), которые, как сообщается, имеют подавляющее воздействие на агрегацию тромбоцитов.

Международная патентная заявка PCT WO 93/08174 описывает непептидиловые интегриновые подавители, которые являются бициклическими системами с 6- и 7-членными слившимися кольцами, которые имеют терапевтические приложения при заболеваниях, для которых показано блокирование агрегации тромбоцитов.

Патентная заявка WO 94/12478 описывает приготовление 6,5-бициклических соединений, для которых установлено, что они эффективны при подавлении агрегации тромбоцитов.

Патентная заявка WO 94/08962 описывает приготовление 6,5-бициклических соединений, для которых установлено, что они эффективны при подавлении агрегации тромбоцитов.

Патентная заявка Великобритании GB 2276384 описывает новые производные оксохиназолина, для которых установлено, что они оказывают нейтрализующее воздействие на фибриногенный рецептор.

Статья Роберта С. Макдауэлла и др. (Robert S. McDowell, et al.) "From Peptide to Non-Peptide. 1. The Elucidation of a Bioactive Conformation of the arginine-glycine-aspartic Acid Recognition Sequence", в Журнале американского химического общества (J. Am. Chem. Soc.), 1994, 116, с. 5069-5076, описывает строение непептидных средств, подавляющих связывание фибриногена-гликопротеина IIb/IIIa.

Публикация Брента К. Блэкберна и Томаса Р. Гадека (Brent К. Blackburn and Thomas R. Gadek) "Chapter 9. Glycoprotein IIb/IIIa Antagonists" в Годовых отчетах по медицинской химии (Annual Reports in Medical Chemistry) - 28, часть II - "Cardiolvascular and Pulmonary Agents", с. 79-88, 1993, опубликованная Academic Press, Inc., описывает непептиды в качестве нейтрализаторов взаимодействия гликопротеина IIb/IIIa и фибриногена.

Статья Роберта С. Макдауэлла и др. (Robert S. McDowell, et al.) "From Peptide to Non-Peptide. 2. The de Novo Design of Potent, Non-Peptidal Inhibitors of Platelet Aggregation Based on a Benzodiazepinedione Scaffold" в Журнале американского химического общества (J. Am. Chem. Soc.), 1994, 116, с. 5077-5083, описывает бензодиазапинедион, который является средством, подавляющим агрегацию тромбоцитов.

Соединения хинолина упоминаются в патентной литературе для различных использований в медицине. К примеру, европейская патентная заявка ¹ 0315399; патент США ¹ 5041453; патентная заявка PCT WO 89/04303 и патентная заявка PCT WO 89/4304 описывают производные хинолина, полезные в качестве подавителей липоксигеназы и/или нейтрализаторов лейкотриена, обладающих антивоспалительными и антиаллергическими свойствами. Эти соединения должны содержать три ароматических кольца, каждое разорвано кислородом или серой и, возможно, другими группами.

В сфере сердечно-сосудистой и церебрально-сосудистой терапии существует необходимость альтернативных средств, которые могут быть использованы в профилактике и лечении тромбов.

В настоящем изобретении открыто, что определенные новые бициклические соединения блокируют фибриногенный рецептор гликопротеина IIb/IIIa, тем самым подавляя агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромба. Фармацевтические составы, содержащие бициклические соединения по настоящему изобретению, подавляют агрегацию и полезны для профилактики и лечения тромбогенных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, удары, периферические артериальные заболевания, распространяющееся внутрисосудистое свертывание и венозный тромбоз.

Настоящее изобретение состоит в новом бициклическом соединении с ядром, сформированным из двух слившихся шестичленных колец А и В, представленных формулой (I), как определяется ниже, и всех его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарственных производных Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтический состав, содержащий новое бициклическое соединение по настоящему изобретению.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ подавления агрегации тромбоцитов, подавления фибриногенного связывания или предотвращения тромбоза путем введения млекопитающему бициклических соединений по настоящему изобретению.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения человека для облегчения патологического воздействия атеросклероза и артериосклероза, острого инфаркта миокарда, хронической постоянной стенокардии, непостоянной стенокардии, приступов ишемической болезни, периферических сосудистых заболеваний, артериального тромбоза, преэклампсии, эмболии, рестеноза с последующей ангиопластикой, каротидной эндартеректомы и анастомоза сосудистых тканей; способ содержит введение упомянутому человеку нового бициклического соединения по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения.

Термин "алкил", используемый здесь, относится к одновалентному прямому или разветвленному цепочечному радикалу из одного-десяти атомов углерода, в том числе метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, трет-бутил, n-гексил и тому подобное, но не ограничивается ими.

Термин "галогенозамещенный алкил", используемый здесь, обозначает только что определенную алкильную группу, замещенную одним, двумя или тремя галогенными атомами, выбранными из хлора, фтора, брома и йода. Примеры таких групп содержат хлорметил, бромэтил, трифторметил и тому подобное.

Термин "арил", используемый отдельно, означает гомоциклический ароматический радикал, связанный или несвязанный. Предпочтительными арильными группами являются фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и тому подобное.

Термин "замещенный арил" обозначает арильную группу, замещенную одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогенов, гидроксилов, защищенных гидроксилов, циановых групп, нитрогрупп, C₁-C₁₀-алкила, C₁-С₁₀-алкоксогрупп, трифторметила, аминогрупп, аминометила и тому подобного. Примерами таких групп являются 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метил-4-гидроксифенил и 3-этоксофенил.

Термин "арилалкил" означает одну, две или три арильные группы с несколькими атомами углерода, присоединенными к алкильному радикалу с несколькими атомами углерода. Типичной арилалкильной группой является бензильная группа.

Термин "алкенил", используемый здесь, обозначает одновалентный прямой или разветвленный цепочечный радикал, из двух-шести углеродных атомов, содержащих двойную углеродную связь, в том числе 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, и тому подобное, но не ограниченный ими.

Термин "алкилен", используемый здесь, обозначает двухвалентную прямую или разветвленную цепочечную группу из одного-десяти углеродных атомов, в том числе (но не ограничиваясь), -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)CH₂- и тому подобное.

Термин "алкенилен", используемый здесь, обозначает двухвалентную прямую или разветвленную цепочечную группу из двух-десяти углеродных атомов, содержащую двойную связь углерод-углерод, в том числе (но не ограничиваясь) -CH= CH-, -C(CH₃)= CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH=C(CH₃)-CH₂-, -CH₂CH(CH=CH₂)CH₂- и тому подобное.

Термин "алкинилен", используемый здесь, обозначает двухвалентную прямую или разветвленную цепочечную группу из двух-десяти углеродных атомов, содержащую тройную связь углерод-углерод, в том числе (но не ограничиваясь) и тому подобное.

Термин "амидиногруппа" обозначает радикал, имеющий структурную формулу Термин "основной радикал" обозначает органический радикал, являющийся протонным акцептором. Примерами основных радикалов являются амидино-, гуанидино-, амино- и пиперидильные группы.

Термин "основная группа" обозначает органическую группу, содержащую один или более основных радикалов. Основная группа может состоять только из одного основного радикала.

Термин "неинтерферирующий органический радикал" обозначает любой органический заместитель, присутствующий в бициклическом соединении с формулой (I), который не является вредным для эффективности этого соединения как нейтрализатора гликопротеина IIb/IIIa.

Термин "кислотный радикал" обозначает органический радикал, являющийся протонным донором. Примерами кислотных радикалов являются Термин "кислотная группа" обозначает органическую группу, содержащую один (или более) кислотный радикал. Кислотная группа может состоять только из одного кислотного радикала.

Соединения по изобретению.

Соединения по настоящему изобретению имеют общую формулу (I), приведенную ниже а также все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарственные производные этого соединения.

Бициклическое ядро формулы (I) формируется слиянием двух шестичленных колец А и В, имеющих углеродные атомы, соединенные мостиковой связью. Пунктирные линии в структурной формуле (I) обозначают возможное наличие дополнительной связи, то есть ненасыщенности, которая придаст кольцевой структуре ароматический характер. Следует понять, что соединенные мостиковой связью углеродные атомы будут либо незамещены, либо замещены (водородом) в зависимости от степени ненасыщенности в бициклической кольцевой системе. Атомы A₁, A₂, А₃ и А₄ кольца А и атомы B₁, B₂, В₃, В₄ кольца В формулы (I) выбираются независимо из углерода, кислорода, серы и азота с условием, что как минимум два атома из B₁, В₂, В₃, В₄ являются атомами углерода. Более точно, A₁, А₃ и А₄ выбираются независимо из углерода, кислорода, серы и азота, а А₂ выбирается независимо из углерода или азота при условии, что A₂ имеет ненасыщенную связь, если А₂ - азот, и при условии, что как минимум два атома из A₁, А₂, А₃ и А₄ являются атомами углерода. Соответственно B₁, В₂ и В₄ выбираются независимо из углерода, кислорода, серы и азота, а B₃ выбирается независимо из углерода или азота при условии, что В₃ имеет ненасыщенную связь, если В₃ является азотом, и при условии, что как минимум два атома из B₁, B₂, В₃ и В₄ являются атомами углерода.

Бициклические ядра соединений по настоящему изобретению могут формироваться из кольцевых систем, состоящих из любых ядер (1-16), показанных ниже (но не ограничиваются ими) Ядра, показанные формулами от (1) до (16) выше и от (17) до (30) ниже, имеют нумерацию атомов в кольцах А и В и соответствующие положения заместителей, как показано выше в (1). К примеру, ядра (Imm) и (Ipp) дали бы различные продукты в рамках формулы (I).

Соединения по настоящему изобретению, соответствующие формуле (I) с ядрами от (1) до (19), представлены ниже формулами от (Ia) до (Ie): Другие бициклические ядра, подходящие для формирования соединений по формуле (I), представлены ниже формулами от (17) до (21): Соединения по настоящему изобретению, соответствующие формуле (I) с ядрами (17)-(21), представлены ниже при помощи формул от (If) до (Ii): Бициклические ядерные кольца, замещенные при помощи =O, подходящие для формирования соединений по формуле (I), представлены ниже формулами от (22) до (27): Соединения по настоящему изобретению, соответствующие формуле (I) с кислородозамещенными ядрами (22)-(27), представлены ниже с помощью формул от (Ik) до (Im): Другие бициклические ядерные кольца, с замещением при помощи =O, подходящие для формирования соединений по формуле (I), представлены ниже при помощи формул от (28) до (30): Соединения по настоящему изобретению, соответствующие формуле (I) с ядрами (28)-(30), представлены ниже с помощью формул от (In) до (Ip): Наиболее предпочтительными ядрами для соединений по настоящему изобретению являются изохинолин, изохинолон, нафталин, тетрагидронафталин, тетралон, дигидронафталин и бензопиран.

Заместитель R₃ является кислотной группой либо ее фармацевтически приемлемой солью или сольватом (или пролекарственным производным упомянутой оксидной группы) и предпочтительно является кислотной группой, содержащей карбоксильную функциональность. Группа R₃ может быть единственным заместителем атома В₃ кольца. Альтернативно, когда атом В₃ может принять две связи, эти связи могут быть заняты двойной связью с группой R₃ (при двойной связи R₃, приложенной прямо к кольцу В по формуле (I)) или второй R₃-группой, или второй группой, выбранной из водорода, C₁-C₁₀-алкила, C₁-С₁₀-галогенозамещенного алкила, С₂-С₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила С₃-С₁₀-циклоалкила, арила, C₇-C₁₂-аралкила, гидроксильной группы, C₁-C₁₀-алкоксигруппы, C₁-C₁₀-аралкоксигруппы, карбоксильной группы, ацила, циано-, галогено-, нитро- и сульфогруппы.

R₃, кислотная группа, предпочтительно выбирается из групп, имеющих члены, представленные следующими формулами: Заместители R₀ являются неинтерферирующими органическими радикалами и являются одинаковыми или разными на каждом атоме B₁, B₂ и B₄ и одинаковыми или разными между атомами B₁, B₂ и B₄, и независимо выбираются из водорода, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-галогенозамещенного алкила, C₂-C₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, С₃-С₁₀-циклоалкила, арила, C₆-C₁₂-арилалкила, гидроксильной группы, C₁-C₁₀-алкоксильной группы, C₆-C₁₂-арилалкоксильной группы, аминогруппы, замещенной аминогруппы, карбамойловой группы, карбоксильной группы, ацила, циано-, галогено-, нитро-, сульфогрупп при условии, что только один атом из B₁, B₂ и В₄ может быть также замещен на =O или =S.

Количество n заместителей R₀ у атомов B₁, B₂ и В₄ кольца В является целым числом от 0 до 6 и зависит от суммы количеств незанятых связей, наличествующих у отдельных атомов B₁, В₂ и В₄. Обычно n будет в диапазоне от 2 до 6 для большинства соединений по настоящему изобретению. Так, к примеру, когда кольцо В предельно, B₂ - кислород, a B₁ и В₄ - углерод, то на атоме В₂ не будет ни одного заместителя R₀, как показано на структурной формуле (Iq) ниже: Для ненасыщенных колец В количество незанятых связей, имеющихся у отдельных атомов B₁, В₂ и В₄, уменьшается, а количество требуемых заместителей R₀ соответственно меньше. Так, к примеру, когда кольцо В ненасыщенное, B₂ - азот, а B₁ и В₄ - углерод, то на B₂ не будет ни одного заместителя R₀, как показано на структурной формуле (Ir) ниже: Атомы A₁, A₂, А₃ и А₄ кольца А выбираются независимо из углерода, водорода, серы и азота при условии, что как минимум два атома из A₁, A₂, А₃ и А₄ являются атомами углерода.

Заместители R₁₀ являются одинаковыми или разными на каждом из атомов A₁, А₃ и А₄ и одинаковыми или разными между атомами A₁, А₃ и А₄ и независимо выбираются из водорода, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-галогенозамещенного алкила, C₁-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, С₃-С₁₀-циклоалкила, арила, С₆-С₁₂-арилалкила, гидроксильной группы, алкоксильной группы, С₆-С₁₂-арилалкоксильной группы, карбоксильной группы, ацила, циано-, галогено-, нитро- и сульфогрупп; при условии, что только один атом из A₁, А₃ и А₄ может также быть замещен на =O или =S, когда на одном атоме доступны две позиции для замещения (т.е. когда одна или более из пунктирных линий в кольце А по формуле I отсутствует, а один из атомов А является атомом углерода).

Количество m заместителей R₁₀ у атомов A₁, А₃ и А₄ кольца А является целым числом от 0 до 6 и зависит от суммы количеств незанятых связей, наличествующих у отдельных атомов A₁, А₃ и А₄ аналогично замещению группами R₀ на кольце В, как описано выше. Обычно n будет в диапазоне от 2 до 6 для большинства соединений по настоящему изобретению. Атом А₂ кольца А замещается только связующей группой -(L)-, когда А₂ имеет только одну незанятую связь, однако, когда А₂ имеет две незанятых связи, вторая связь может быть занята группой, выбранной из водорода, алкила, галогенозамещенного ₁-C₁₀-алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, С₃-С₁₀-циклоалкила, арила, C₇-C₁₂-арилалкила, гидроксильной группы, C₁-C₁₀-алкоксильной группы, C₇-C₁₂-арилалкоксильной группы, ацила, циано-, галогено-, нитро-, сульфогрупп и основной группы.

Связующая группа -(L)- присоединена к атому А₂ кольца А и является (i) связью или (ii) двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой из 1-10 атомов (т. е. существует от 1 до 10 атомов в цепи между связующими двухвалентными связями при том, что все остальные атомы находятся на ответвлениях от этих атомов цепочки). К примеру, когда -(L)- является связью, соединение по изобретению может иметь структурную формулу (Is) следующего вида: Альтернативно, когда -(L)- является связующей группой Соединение по настоящему изобретению может иметь структурную формулу (It) следующего вида: Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы являются подходящими для связующих групп. Предпочтительные связующие группы имеют от 1 до 4 атомов цепи и соответствуют общим формулам: где Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются атомами, выбранными из группы, состоящей из углерода, азота, серы и кислорода. Связующие группы, содержащие три атома цепи, такие как где R является водородом или алкилом, также могут использоваться.

В частности, предпочтительными являются связующие группы, содержащие два атома цепи, такие как: Связующая группа имеет цис- и трансформы, и обе эти формы и их смеси во всех пропорциях находятся в рамках данного изобретения.

Асимметрические связыватели, например, связыватели могут быть перевернуты в своей точке присоединения между кольцом А ядра и основной группой Q, как показано формулами (Iu) и (Iv) ниже: Заместителем Q в формуле (I) является основная группа. Основная группа содержит один или более основных радикалов ₁. Подходящие основные радикалы содержат один или более атомов азота и содержат амино-, имино-, амидиногруппы, N-алкиламидины, N,N'-диалкиамидины, N-ариламидины, аминометиленаминогруппу, иминометиламиногруппу, гуанидиногруппу, аминогуанидиногруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, триалкиламиногруппу, алкилиденаминогруппу, пирролиловую, имидазолиловую, пиразолиловую, пиридиловую, пиразиниловую, пиримидиниловую, индолизиниловую, изоиндолиловую, 3H-индолиловую, индолиловую, 1H-индазолиловую, пуриниловую, 4Н-хинолизиноловую, изохинолиловую, хинолиловую, фталазиниловую, нафтиридиниловую, хиноксалиниловую, хиназолиниловую, циннолиниловую, амидную, тиоамидную, бензамидиногруппу, птеридиниловую, 4аН-карбозолиловую, карбозолиловую, бета-карболиниловую, фенантридиниловую, акридиниловую, пиримидиниловую, фенантролиниловую, феназиниловую, фенарсазиниловую, фенотиазиниловую, пирролиниловую, имидазолидиниловую, имидазолиниловую, пиразолидиниловую, пиразолиниловую, пиперидиловую, пиперазиниловую, индолиниловую, изоиндолиниловую, хинуклидиниловую, морфолиниловую группы, или любую из предыдущих, замещенную амино-, имино-, амидино-, аминометиленамино-, иминометиламино-, гуанидино-, алкиламино-, диалкиламино-, триалкиламиногруппами, тетрагидроизохинолином, дигидрозиоиндолом, алкилиденаминогруппами или группой, представленной формулой Предпочтительные основные радикалы выбираются из амино-, пиперидиловых, гуанидино-, и амидиногрупп. Наиболее предпочтительные основные радикалы являются радикалами амидино- и пиперидиловых групп, представленные формулами Основная группа Q может иметь форму основного радикала (такого, как Q₁ в формуле 1w ниже), ответвляющегося от циклического кольца. Таким образом, основная группа Q может содержать две части, а именно (i) один или более основных радикалов Q₁ и (ii) циклическую группу D, имеющую от 5 до 8 атомов кольца. Кольцо D присоединено к атому A₂ кольца А бициклического ядра через связующую группу -(L)-, как показано выше в формуле (I). Кольцо D может также иметь заместители R₂₀, которые выбираются из хлора, фтора или неинтерферирующих органических радикалов. Заместители R₂₀ могут быть в количестве t, где t является целым числом от нуля до количества незанятых связей в кольце D. Основной радикал Q₁ присоединяется к кольцу D способом, показанным формулой (Iw) ниже (присоединяется к атому A₂ через связующую группу).

Подходящие кольца D формируются из ядра, выбранного из группы, состоящей из бензола, циклогептадиена, циклогептатриена, циклогептана, циклогексана, циклогексена, циклогексадиена, циклогептена, циклооктадиена, циклооктана, циклооктатетраена, циклооктена, циклопентана, циклопентена, имидазола, изооксазола, морфолина, оксазола, пиперазина, пиперидина, пиразина, пиразола, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролина, тетрагидропиридина, тетрагидропиримидина, 1H-тетразола, тиазолидина, тиазола, тиопирана, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, дигидрофурана, дигидропирана, диоксана, диоксепина, диоксолана, фурана, оксакана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, тиофена и тетрагидротиофена.

Общая формула (Ix) для предпочтительных соединений по настоящему изобретению, имеющих основной радикал, присоединенный к циклическому кольцу из 5-8 атомов, показана ниже в которой A₁, А₃ и A₄ независимо выбираются из углерода, кислорода, серы и азота; А₂ выбирается независимо из углерода или азота при условии, что А₂ имеет незанятую связь, если A₂ является азотом, и при условии, что как минимум два атома из A₁, A₂, А₃ и А₄ являются атомами углерода; B₁, B₂, В₄ выбираются независимо из углерода, кислорода, серы и азота; B₃ выбирается независимо из углерода или азота при условии, что B₃ имеет незанятую связь, если B₃ является азотом, и при условии, что как минимум два атома из B₁, B₂, B₃ и B₄ являются атомами углерода; R₃ является кислотной группой, содержащей один или более кислотных радикалов; n - число от 0 до 6; R₀ являются одинаковыми или разными и выбираются независимо из водорода, алкила, галогенозамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксильной, алкоксильной, аралкоксильной, амино-, замещенной амино-, карбамойловой, карбоксильной, ациловой, циано-, галогено-, нитро-, сульфогрупп, = O или =S; при условии, что, если R₀ является =O или =S, то только один атом из B₁, В₂, В₃ и В₄ может быть атомом азота; m - число от 0 до 6; R₁₀ являются одинаковыми или разными и выбираются независимо из водорода, алкила, галогенозамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксильной, алкоксильной, аралкоксильной, карбоксильной, ациловой, циано-, галогено-, нитро-, сульфогрупп, =O и =S; при условии, что только один R₁₀ может быть =O или =S; t - число от 0 до 3; R₂₀ являются одинаковыми или разными и выбираются независимо из водорода, галогенов, алкила, галогенозамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксильной, алкоксильной, аралкоксильной, карбоксильной, ациловой, циано-, галогено-, нитро-, сульфогрупп; связующая группа -(L)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой из 1-10 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, азота, серы, и кислорода; и D является кольцом, сформированным из 5-8 атомов кольца, и упомянутые атомы кольца выбираются независимо из углерода, азота, кислорода или серы, при условии, что как минимум два атома кольца D являются атомами углерода; w - число от 1 до 3; Q₁ - основной радикал.

Соединения по настоящему изобретению, имеющие кольца А, B и D, представлены следующими формулами (Iy)-(Iah) ниже Предпочтительная основная группа Q имеет шестичленное кольцо D, как показано ниже формулой (Iai): где p является целым числом от 0 до 8, как, к примеру, в специфических группах Q: Предпочтительный вариант выполнения соединения по настоящему изобретению представлен формулой II ниже: В формуле II основная группа на атоме А₂ ядра имеет две части, а именно (i) шестичленное кольцо D, которое присоединяется к связующей группе -(L)-, и (ii) основной радикал (основные радикалы) Q₁ (где w - целое число от 1 до 3), присоединенные к кольцу D. Основные радикалы являются такими, как определено ранее.

Атомы D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ выбираются независимо из углерода, азота, кислорода или серы, а атом D₁ выбирается из углерода или азота; при условии, что как минимум два из атомов D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ являются атомами углерода. Q₁ является основным радикалом, определенным ранее. Предпочтительными кольцевыми структурами с ответвлением Q₁ являются те, в которых атомы D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ формируют циклическое кольцо, выбираемое из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиперидина, 1,2-пиперазина, 1,3-пиперазина, 1,4-пиперазина, пирана, тиопирана, тиабензола, циклогексена и циклогексана, наиболее предпочтителен бензол.

Предпочтительным основным радикалом Q₁ является амидиновый радикал.

Заместители R₂₀ являются одинаковыми или разными на каждом атоме D₂, D₃, D₅ и D₆ и одинаковыми или разными между атомами D₂, D₃, D₅ и D₆ и являются неинтерферирующими органическими радикалами, независимо выбираемыми из водорода, алкила, галогенозамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксильной, алкоксильной, аралкоксильной, амино-, замещенной амино-, карбамойловой, карбоксильной-, ациловой, циано-, галогено-, нитро- и сульфогрупп. Число p заместителей R₂₀ является целым от 0 до 8 в зависимости от суммы количества незанятых связей, наличествующих на отдельных атомах D₂, D₃, D₅ и D₆.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются базирующиеся на ядрах замещенного бензамидином изохинолина, изохинолина, нафталина, тетрагидронафталина, дигидронафталина, бензопирана и тетралона, как частично показано формулами (III)-(IIIe) ниже: где -(L)-, n, m, p, R₀, R₃, R₁₀ и R₂₀ являются такими, как определено ранее. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R₁₀ и R₂₀ являются водородом, а -(L)- имеет два атома углерода.

В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения кольцо D содержит один или более (предпочтительно 1 или 2) заместителей, независимо выбираемых из хлора или фтора. Хлоровые и фторовые заместители могут добавляться к любому кольцу D, которое, как описано выше, имеет от 5 до 8 членов.

Иллюстративные соединения по настоящему изобретению с замещением шестичленных колец D показаны формулами (IV)-(IVb) ниже: Без привязки к какой-либо теории действия считается, что отнимающие электрон группы, такие как фтор, уменьшают основность основной группы и увеличивают оральную биополезность соединений по настоящему изобретению.

Специфические соединения по настоящему изобретению изохинолинового типа, которые в высшей степени предпочтительны, представлены следующими структурными формулами (V)-(Vv) или фармацевтически приемлемыми солями, сольватами или пролекарственными производными этих соединений: и смеси соединений (V)-(Vv).

Другие специфические соединения по настоящему изобретению нафталинового/тетралинового типа, которые в высшей степени предпочтительны, представлены следующими структурными формулами (VI)-(VIp) или фармацевтически приемлемыми солями, сольватами или пролекарственными производными этих соединений: и смесями соединений (VI)-(VIp).

Другие предпочтительные специфические соединения по настоящему изобретению представлены следующими структурными формулами (L)-(LXIII) и всеми фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и пролекарственными производными этих соединений: