Производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями и композиция, обладающая способностью ингибировать 5-ht1а, и/или 1, и/или 2a, и/или 2d, и/или d2 рецепторы

Производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями и композиция, обладающая способностью ингибировать 5-ht1а, и/или 1, и/или 2a, и/или 2d, и/или d2 рецепторы

Реферат

 

Описываются новые производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, где q означает числа 0, 1, 2, 3 или 4, R¹ означает а) атом галогена, б) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкилсульфонилоксигруппу с числом атомов углерода от одного до трех, а обозначенные R¹ заместители могут быть как одинаковыми, так и разными при условии, что q означает числа 2, 3 или 4; U означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех; Q означает бирадикал формулы IIа, или IIб, V означает связь или алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех; Х означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода 0, 1 или 2; X¹ означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до четырех при условии, что общее число атомов углерода в Х и Х¹ равно трем или четырем; Т означает ацильный остаток гетероциклической карбоновой кислоты, гетероциклический фрагмент (Het) которой представлен следующими остатками: 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, 4- или 8-хинолинил, каждый из которых может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями из группы, включающей а) атом галогена, б) алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до трех, д) аминогруппу, е) 1-пирролильную группу. Соединения могут представлять собой активное вещество композиции, обладающей способностью ингибиторов 5-HT_1A, и/или ₁ и/или _2A и/или _2D и/или D₂ рецепторы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или его соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. 2 с. и 4 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым производным амидов карбоновых кислот, более конкретно к производным амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями, а также к композиции, обладающей способностью ингибировать 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы.

Известны производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями, которые можно применять в качестве активного вещества композиции, обладающей способностью ингибировать 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы (см. заявку WO N 95/07274, кл. C 07 D 405/12, A 61 K 31/335, 16.03.1995 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных аминов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями, которые могут служить в качестве активного вещества композиции, обладающей способностью ингибировать 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы (I) включая их фармацевтически приемлемые соли, где g означает числа 0, 1, 2, 3 или 4, R¹ означает а) атом галогена, б) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкилсульфонилоксигруппу с числом атомов углерода от одного до трех, а обозначенные R¹ заместители могут быть как одинаковыми, так и разными при условии, что g означает числа 2, 3 или 4; U означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех; Q означает бирадикал формулы IIа, или IIб где V означает связь или алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех; X означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода 0, 1 или 2; X' означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до четырех при условии, что общее число атомов углерода в X и X' равно трем или четырем; T означает ацильный остаток гетероциклической карбоновой кислоты, гетероциклический фрагмент (Het) которой представлен следующими остатками: 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, 4- или 8-хинолинил, каждый из которых может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями из группы, включающей а) атом галогена, б) алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до трех, д) аминогруппу, е) 1-пирролильную группу.

В первую группу предпочтительных производных амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями входят соединения формулы (I), у которых g означает числа 0, 1 или 2; R¹ означает атом галогена (например, атом фтора, хлора или брома), незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкилсульфонилоксигруппу с числом атомов углерода от одного до трех; U означает метиленовую группу; Q означает группу формулы IIа или IIб; V означает метиленовую группу; X и X' оба означают этиленовую группу, а гетероциклический фрагмент представлен 2-, 3- или 4-пиридилом, 8-хинолинилом или 2-тиенилом, и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями из группы, включающей метил, метоксигруппу, атом галогена, метилтиольную группу, 1-пирролильную группу и аминогруппу.

Во вторую группу предпочтительных производных амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями входят соединения формулы (I), у которых гетероциклический фрагмент представлен 2-пиридилом, 3-пиридилом, 8-хинолинилом или 2-тиенилом, и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен аминогруппой, метильной, метоксильной, 1-пирролильной, метилтиольной группой или атомом брома.

В третью группу предпочтительных производных амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями входят соединения формулы (I), у которых гетероциклический фрагмент представлен 2-пиридилом или 3-пиридилом и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен аминогруппой.

В частности, предпочитаются соединения общей формулы (I), выбранные из группы, включающей: 2-амино-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{[1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{[1-(8-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{ [1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид; N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} пиридин-2- карбоксамид; 2-амино-N-{[1-(7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид; N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} хинолин-8- карбоксамид; N-{ [1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-2- метилпиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{[1-(7-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{[1-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид; N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-2-карбоксамид; 2-амино-N-{ [1-(8-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид, 2-амино-N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}-6-метилпиридин-3-карбоксамид; 3-амино-N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}тиофен-2-карбоксамид; 3-амино-N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил} тиофен-2-карбоксамид; N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-2- метилпиридин-3-карбоксамид; 1-(2-аминоникотиноил)-4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2- илметил)аминометил]пиперидин; 2-амино-N-{ [1-(8-трифторметил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил}пиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{[1-(7-бром-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}хинолин-8-карбоксамид; N-{ [1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-6- метилпиридин-2-карбоксамид; N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-2- метоксипиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{ [1-(7,8-дифтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; 2-амино-N-{ [1-(8-трифторметансульфонилокси-1,4-бензодиоксан-2- илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид; 4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил] -1-(2- пиридилкарбонил)пиперидин; а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений в виде индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

Как уже указывалось выше, соединения формулы (I) могут существовать в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с такими аминокислотами, как глутаминовая кислота. Соединения формулы (I) могут существовать в виде сольватов, например в виде гидратов.

Соединения формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров и существуют в виде различных оптически активных изомеров. Если соединения формулы I содержат один хиральный центр, то они существуют в двух энантиомерных формах и в рамки настоящего изобретения входят оба энантиомера и смесь энантиомеров. Энантиомеры могут быть разделены известными специалистам в этой области способами, например, за счет образования диастереоизомерных солей, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, а также за счет образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией или с помощью газожидкостной или жидкостной хроматографии, разделение также возможно в результате селективного взаимодействия одного из энантиомеров со стереоспецифичным реагентом, например, при ферментативной этерификации, или же их можно разделить с помощью газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, на хиральной неподвижной фазе, например, на силикагеле, который связан с хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Важно, чтобы после превращения целевого энантиомера в другое химическое соединение по одному из приведенных выше способов разделения, уже на следующей стадии можно было получить желаемую энантиомерную форму. По альтернативной схеме отдельные энантиомеры могут быть синтезированы в асимметрическом превращении с участием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или же переводом одного из энантиомеров в другой при асимметрическом превращении.

Соединения формулы (I), содержащие более одного хирального центра, могут существовать в диастереоизомерных формах. Пары диастереоизомеров могут быть разделены известными специалистам в этой области способами, например хроматографированием или кристаллизацией, а индивидуальные энантиомеры в каждой из пар могут быть разделены с помощью описанных выше способов. В рамки изобретения входят все диастереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси.

Некоторые соединения формулы (I) и их соли могут существовать более чем в одной кристаллической форме? и в рамки настоящего изобретения входит каждая из кристаллических модификаций и их смеси. Некоторые соединения формулы (I) и их соли могут существовать в виде сольватов, например гидратов, и в рамки настоящего изобретения входят каждый из сольватов и их смеси.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены следующими способами, которые предпочтительно осуществляют при атмосферном давлении.

Соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIа, в которой V означает (CH₂)_n+1, где n означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) с последующей реакцией промежуточно образующегося имина с восстановителем, например с боргидридом натрия.

Кроме того, соединения формулы (I), в которой Q означает группу формулы (IIа), где V означает (CH₂)_n+1, где n означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (III) с соединением формулы (V) в которой Y означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, в присутствии, если это необходимо, соответствующего растворителя и в присутствии, если это необходимо, основания, например карбоната калия.

Кроме того, соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIа, в которой V означает (CH₂)_n+1, где n означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) в которой Z означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, в присутствии, если это необходимо, соответствующего растворителя и в присутствии, если это необходимо, основания, например карбоната калия.

Соединения формулы (I), где U означает метиленовую группу и Q означает группу формулы IIа, в которой V означает (CH₂)_n+1, где n означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VIII) с соединением формулы (VI), с последующей реакцией промежуточно образующегося имина с подходящим для этого восстановителем, например с боргидридом натрия.

Соединения формулы (III), в которой U означает (CH₂)_m+1, где m означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены восстановлением соединения формулы (IX) действием восстановителя, например алюмогидрида лития.

Соединения формулы (IX) могут быть получены по реакции соединения формулы (X) с вицинально дизамещенным нитрилом формулы (XI) в которой Y означает такую уходящую группу, как атом галогена, например атом брома, в присутствии основания, например карбоната калия.

Соединения формулы III могут быть получены из соединений формулы (XII) в которой фрагмент E вместе с соединенным с ним атомом азота представляет собой циклический имид, например фталимид, в результате катализируемого кислотами или основаниями гидролиза или расщепления таким реагентом, как гидразингидрат.

Соединения формулы (XII), в которой фрагмент E вместе с соединенным с ним атомом азота представляет остаток фталимида, могут быть синтезированы по реакции соединения формулы (VII), в которой Z означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, с фталимидом калия.

Соединения формулы (III), где U означает метиленовую группу, могут быть получены при восстановлении соединения формулы (XIII) соответствующим восстановителем, например алюмогидридом лития.

Соединения формулы (XIII) могут быть синтезированы по реакции с аммиаком соединения формулы (XIV) в которой m означает число 0, а L означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести.

Соединения формулы (IV) могут быть получены из соединения формулы (XV) в которой R² означает алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, в результате взаимодействия с восстановителем, например с бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия, в растворителе, например в толуоле.

Соединения формулы (XV) могут быть получены по реакции соединения формулы (XVI) с ацилирующим агентом формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например это атом галогена, алкоксильная, гидроксильная или алкоксикарбонильная группа, и Het означает один из перечисленных выше гетероциклических фрагментов, в присутствии основания, например триэтиламина, или такого используемого для образования амидной связи реагента, как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, например в метиленхлориде.

Соединения формулы (IV) могут быть получены также при окислении соединения формулы (XVII) действием соответствующего окислителя, например действием образующегося из оксалилхлорида и диметилсульфоксида реагента.

Соединения формулы (V), где (Y) означает п-толуолсульфонилоксигруппу, могут быть получены в результате реакции соединения формулы XVII с тозилирующим агентом, например с п-толуолсульфохлоридом.

Соединения формулы (XVII) могут быть синтезированы по реакции соединения формулы (XVIII) с ацилирующим реагентом формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную, гидроксильную или алкоксикарбонильную группу, в присутствии основания, например триэтиламина, или такого используемого для образования амидной связи реагента, как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, например в метиленхлориде.

Соединения формулы (XVIII) могут быть получены при восстановлении соединения формулы XVI, в которой R² означает алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, используемым для восстановления агентом, например алюмогидридом лития.

Соединения формулы (VI) могут быть синтезированы в результате реакции соединения формулы (XIX) в которой D означает защитную группу, например 5-бром-2-гидроксибензилиденовую группу, с ацилирующим агентом формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную, гидроксильную или алкоксикарбонильную группу, в присутствии основания, например триэтиламина, или такого используемого для образования амидной связи реагента, как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, например в метиленхлориде, с последующим снятием защитной группы, например, с помощью катализируемого кислотами гидролиза.

Соединения формулы (XIX) могут быть получены по реакции соединения формулы (XX) с реагентом, используемым для защиты первичной аминогруппы, например с 5-бром-2-гидроксибензальдегидом.

Соединения формулы (XX) могут быть синтезированы восстановлением соединения формулы (XVI), где R⁶ означает NH₂-группу, при действии такого восстановителя, как алюмогидрид лития.

Соединения формулы (VII), где Z означает п-толуолсульфонилоксигруппу, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXI) с п-толуолсульфохлоридом, при необходимости, в присутствии основания, например пиридина.

Соединения формулы (XXI), где U означает (CH₂)_m+1, могут быть получены при восстановлении соединения формулы (XIV), где L означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех и m означает числа 0, 1 или 2, действием восстановителя, например алюмогидрида лития.

Соединения формулы (XXI), где U означает метиленовую группу, могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XXII) в которой Z означает уходящую группу, например атом хлора или п-толуолсульфонилоксигруппу, с соединением формулы X в соответствующем растворителе, например в воде или в диметилформамиде, в присутствии основания, например гидроксида натрия. Если в реакцию вводят энантиомерно чистую форму соединения формулы (XXII), например (R)-глицидил-п-толуолсульфонат, то продуктом взаимодействия становится единственный (S)-энантиомер соединения формулы (XXI).

Соединения формулы (XXI), где U означает метиленовую группу, и R¹ означает алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, могут быть получены алкилированием соответствующего соединения формулы (XXI), где R¹ означает гидроксильную группу, при действии алкилирующего агента, например метилиодида, в присутствии основания, например гидроксида натрия.

Соединения формулы (XXI), где U означает метиленовую группу, могут быть получены в результате циклизации соединения формулы (XXIII) в которой R означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, в присутствии основания, например метилата натрия.

Соединения формулы (XXIII) могут быть получены окислением соединений формулы (XXIV) надкислотой, например 3-хлорнадбензойной кислотой.

Соединения формулы (XXIV) могут быть получены алкилированием соединений формулы (XXV) соединениями формулы (XXII), у которых Z означает уходящую группу, например, атом хлора или п-толуолсульфонилоксигруппу, в соответствующем растворителе, например в диметилформамиде, в присутствии основания, например карбоната калия.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены окислением соединения формулы (XXI), где U означает метиленовую группу, соответствующим окислителем, например хлорхроматом пиридиния, или восстановлением соединения формулы (XIV), где m означает число 0, соответствующим восстановителем, например бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия в растворителе, например в толуоле.

Соединения формулы (XIV) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XXVI) где Y означает уходящую группу, например атом брома, и L означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, с соединением формулы (X) в присутствии основания, например карбоната калия.

Соединения формулы (I), в которой Q означает группу формулы IIа, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXVII) где D' означает атом водорода, с соединением формулы (VII), в которой Z означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, при необходимости, в присутствии основания, например карбоната калия, и, при необходимости, в растворителе, например в ацетонитриле.

Соединения формулы (XXVII), где D' означает атом водорода, могут быть получены снятием защитной группы в соединениях формулы (XXVII), где D' означает защитную группу, например трет.-бутоксикарбонильную группу, например, гидролизом в присутствии кислоты, например трифторуксусной кислоты.

Соединения формулы (XXVII), где D' означает защитную группу, могут быть получены в результате реакции соединения формулы (XXVIII) где D' означает защитную группу, например трет.-бутоксикарбонильную группу, с соединением формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную группу, гидроксильную группу или алкоксикарбонилоксигруппу, в присутствии основания, например триэтиламина, или реагента, используемого для образования амидной связи, например карбонилдиимидазола, в таком подходящем для этого растворителе, как метиленхлорид.

Соединение формулы (XXVII), где D' означает защитную группу и фрагмент Het представлен формулой (XXX) в которой Y означает остаток, завершающий гетероароматический цикл, и R означает атом водорода или алкильную группу, может быть получено по реакции соединения формулы (XXIX) с соединением формулы (XXX) где Y означает остаток, завершающий гетероароматический цикл, и R означает атом водорода или алкильную группу, в растворителе, например в 1,2-диметоксиэтане.

Соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIб, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXI) в которой D' означает атом водорода, с соединением формулы VII, где Z означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, при необходимости, в присутствии основания, например карбоната калия, и, при необходимости, в растворителе, например в ацетонитриле.

Соединения формулы (XXXI), в которой D' означает атом водорода, могут быть получены при снятии защитной группы с соединения формулы (XXXI), в которой D' означает защитную группу, например трет.-бутоксикарбонильную группу, например, при кислотном гидролизе в присутствии кислоты, например в присутствии трифторуксусной кислоты.

Кроме того, соединения формулы (XXXI), где D' означает защитную группу, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXII) в которой D' означает защитную группу, например трет.-бутоксикарбонильную группу, с соединением формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную группу, гидроксильную группу или алкоксикарбонилоксигруппу, в присутствии основания, например триэтиламина, или реагента, используемого для образования амидной связи, например, карбонилдиимидазола, в таком подходящем растворителе, как метиленхлорид.

Соединения формулы (XXXI), где D' означает защитную группу и Het означает гетероциклический фрагмент формулы (XXIX), в которой Y завершает гетероароматический цикл и R означает атом водорода или алкильную группу, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXII) с соединением формулы XXIX, в которой Y завершает гетероароматический цикл и R означает атом водорода или алкильную группу, в растворителе, например в 1,2-диметоксиэтане.

Кроме того, соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIб, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXV) с соединением формулы (XXX), например с пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-2,4(1H)-дионом, при необходимости, в присутствии растворителя, например 1,2-диметоксиэтана.

Соединения формулы (XXXIII) могут быть получены из соединений формулы (XXXIV) в которой D означает защитную группу, например 5-бром-2-гидроксибензилиденовую группу, в результате катализируемого кислотами или основаниями гидролиза.

Соединения формулы (XXXIV) могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXV) в которой D означает защитную группу, например 5-бром-2-гидроксибензилиденовую группу, с соединением формулы (VII), при необходимости, в присутствии основания, например триэтиламина.

Соединения формулы XXXV могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXVI) с реагентом, применяемым для защиты аминогруппы, например с 5-бром-2-гидроксибензальдегидом.

Соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIб, могут быть также получены по реакции соединения формулы (XXXIII) с ацилирующим агентом формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную группу, гидроксильную группу или алкоксикарбонилоксигруппу, в присутствии основания, например триэтиламина, или реагента, используемого для образования амидной связи, например карбонилдиимидазола или N, N'-диизопропилкарбодиимида, в таком подходящем растворителе, как метиленхлорид.

Дополнительным объектом изобретения является композиция, обладающая способностью ингибиторов 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения вышеприведенной формулы (I), или его соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Предлагаемая композиция может иметься в виде любой известной лекарственной форме для перорального, перректального, парентерального введения или в качестве наружного средства. Пригодные для использования в таких композициях фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в этой области фармакологии. Соответствующие изобретению композиции могут содержать от 0,1 до 99 вес.% активного вещества. Соответствующие изобретению композиции приготовляют обычно в виде унитарной лекарственной формы. Предпочтительная разовая доза активного вещества составляет от 1 до 500 мг. Используемые для приготовления таких композиций эксципиенты представляют собой известные фармакологам эксципиенты.

Композиции для приема через рот представляют собой предпочтительные композиции в рамках изобретения, и это известные фармацевтические формы для такого способа введения, например таблетки, капсулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Используемые для приготовления таких композиций эксципиенты представляют собой известные фармакологам эксципиенты. Таблетки могут быть приготовлены смешением активного соединения с таким инертным разбавителем, как фосфат кальция, в присутствии способствующих разрыхлению агентов, например кукурузного крахмала, и смазывающих агентов, например стеарата магния, с последующим таблетированием смеси известными способами. Рецептура таблеток составляется в соответствии с накопленным опытом в этой области, например, таким образом, чтобы обеспечить пролонгированное выделение соответствующих изобретению соединений. При желании, такие таблетки могут быть снабжены энтеросолюбельными покрытиями с использованием известных приемов, например, с введением в их состав фталата ацетата целлюлозы. Это же относится и к капсулам, например к капсулам из твердого или мягкого желатина, содержащим активное вещество с добавлением эксципиента или без него. Они могут быть приготовлены обычными способами и, при желании, снабжены распадающимися в кишечнике покрытиями с использованием известных приемов. Оптимальное содержание активного вещества в каждой отдельной таблетке или в капсуле составляет от 1 до 500 мг. Другие композиции для перорального введения включают, например, водные суспензии, содержащие активное вещество в водной среде с добавлением такого нетоксичного суспендирующего средства, как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или же масляные суспензии, содержащие соответствующее изобретению соединение в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле.

Активное вещество может быть введено в состав гранул с дополнительными эксципиентами или без них. Пациент может непосредственно принимать такие гранулы внутрь или добавлять их перед приемом к жидкому носителю, например к воде. Для облегчения процесса диспергирования в жидкой среде гранулы могут содержать дезинтегрирующие добавки, например фармацевтически приемлемые пары выделяющих газ соединений, представленных кислотой и карбонатом или бикарбонатом.

Соответствующие изобретению композиции, предназначенные для введения через прямую кишку, представляют собой известные фармацевтические формы для такого способа введения, например суппозитории на основе масла какао или полиэтиленгликоля.

Соответствующие изобретению композиции, предназначенные для парентерального введения, представляют собой известные фармацевтические формы для такого способа введения, например стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.

Композиции для наружного применения могут включать матрицу, в которой соответствующие изобретению фармакологически активные вещества диспергированы таким образом, чтобы обеспечить их контакт с кожей для трансдермального введения. Подходящая композиция для введения активного вещества через кожу может быть приготовлена смешением фармацевтически активного соединения с таким подходящим для наружного употребления носителем, как минеральное масло, вазелин и/или воск, например парафиновый воск или пчелиный воск, вместе с ускоряющим проникновение вещества через кожу диметилсульфоксидом или пропиленгликолем. Активное вещество может быть также диспергировано в фармацевтически приемлемом креме или в мази. Количество активного соединения в предназначенной для наружного употребления лекарственной форме должно быть таким, чтобы обеспечить поступление терапевтически эффективного количества активного вещества за тот период времени, в течение которого предполагается нахождение лекарственной формы на коже.

Возможно также введение соответствующих изобретению соединений при непрерывном вливании будь то из внешнего источника, например внутривенное вливание через капельницу, или же из источника соединения внутри тела. Внутренние источники представляют собой имплантированные резервуары, содержащие предназначенные для вливания соединения, которые непрерывно выделяются из них, например, за счет осмоса. Имплантанты могут быть а) жидкими, например, в виде суспензии или раствора в фармацевтически приемлемом масле, когда вливаемое соединение находится в форме плохо растворимого в воде производного, такого как соль додекановой кислоты или соответствующий сложный эфир, или же б) они представлены твердым материалом в виде имплантированной основы, например, из синтетической смолы или воскообразного материала, содержащей вводимое таким образом соединение. Твердый имплантат может состоять из одного содержащего все активное вещество тела или из серии из нескольких тел, каждое из которых содержит часть вводимого соединения. Количество активного вещества в составе внутреннего источника должно быть таким, чтобы обеспечить выделение терапевтически эффективного количества активного вещества в течение длительного периода времени.

В некоторых лекарственных формах хорошие результаты получаются при использовании соответствующих изобретению соединений в виде частиц очень маленького размера, например, таких, которые получаются в струйных мельницах.

В соответствующих изобретению лекарственных композициях активное вещество может быть, при желании, дополнено другим совместимым с ним фармакологически активным ингредиентом.

Соединения формулы (I) или их соли, или включающие эти соединения в эффективных количествах фармацевтические композиции можно применять для лечения у людей депрессивных состояний, беспокойства, психозов (например, шизофрении), поздней дискинезии, болезни Паркинсона, ожирения, гипертонии, синдрома Туретта, нарушений функций сексуальной сферы, пристрастий к наркотикам, абстинентного синдрома, дефектов памяти, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, маниакальных состояний, приступов панического страха, фобий социального характера, нарушений аппетита и анорексии, болезненных изменений кровеносной системы сердца и головного мозга, инсулинонезависимого сахарного диабета, гипергликемии, запоров, аритмии, нарушений в нейро-эндокринной системе, стресса, гипертрофии предстательной железы и судорог. Точная дозировка вводимого активного соединения при таком лечении зависит от целого ряда факторов, например от возраста пациента, от его физического состояния и предистории заболевания, и она определяется лечащим врачом, и все же количество принимаемого в сутки активного вещества лежит в области от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг в сутки. Принимать лекарство можно одной дозой или, разделив ее на несколько доз, один или несколько раз в день.

Предпочтительно соединения формулы (I) или их соли, или включающие эти соединения в эффективных количествах фармацевтические композиции можно применять для лечения млекопитающих, прежде всего людей, от депрессивных состояний, беспокойства, психозов (например, шизофрении), поздней дискинезии, болезни Паркинсона, гипертонии, синдрома Туретта, маниакальных состояний, приступов панического страха, фобий социального характера, болезненных изменений кровеносной системы сердца и головного мозга, стресса и гипер