14,17-c2-мостиковые стероиды и фармацевтический препарат

14,17-c2-мостиковые стероиды и фармацевтический препарат

Реферат

 

Изобретение относится к 14,17-C₂-мостиковым стероидам формулы I, где R³ - O, R⁶ - H, или -(С₁-С₄)-алкил, причем тогда R⁶ и R⁷ вместе образуют дополнительную связь; R⁷ - - или -(С₁-С₄)-алкил, причем тогда R⁶ и R⁶- оба Н, или R⁹ и R¹⁰ каждый Н или вместе образуют связь, R¹¹ и R¹² каждый Н или вместе образуют связь, R¹³ - СН₃ или С₂H₅; R¹⁵ - H или С₁-С₃-алкил; R¹⁶ и R¹⁶ независимо Н, (С₁-С₃)-алкил или С₁-С₄-алкенил или вместе образуют (С₁-С₃)-алкилиден; R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют цикл где n = 1, а Х - О и R¹⁶ - Н, - H, (С₁-С₃)-алкил, - H, (С₁-С₃)-алкил, и каждый Н или вместе образуют связь, R²¹ - H или (С₁-С₃)-алкил, R²¹ - H, (С₁-С₃)-алкил или ОН; за исключением 14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона. Соединения проявляют очень высокую гестагенную активность, а также оказывают воздействие на другие стероидные рецепторы, что используется в фармацевтических препаратах. 2 с. и 9 з.п.ф-лы.

(I)

Настоящее изобретение относится к 14, 17-C₂ - мостиковым стероидам общей формулы (I): где R³ означает атом кислорода, гидроксииминогруппу или два атома водорода; R⁶ означает атом водорода, фтора, хлора или брома или находящийся в - или - положении (С₁-С₄)-алкильный остаток, причем тогда R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода или, однако, R⁶ означает атом водорода, фтора, хлора или брома или (С₁-С₄)-алкильный остаток, причем тогда R⁶ и R⁷ вместе образуют дополнительную связь; R⁷ означает находящийся в - или -постоянном положении (С₁-С₄)-алкильный остаток, причем тогда R⁶ и R⁶ представляют собой атомы водорода или, однако, R⁶ и R⁷ вместе означают находящуюся в - или - постоянном положении метиленовую группу и R⁶ означает атом водорода или R⁶ и R⁶ вместе означают этиленовую или метиленовую группу и R⁷ означает атом водорода; R⁹ и R¹⁰, каждый, означают атом водорода или вместе образуют связь; R¹¹ и R¹², каждый, означают атом водорода или вместе образуют связь; R¹³ означает метильную или этильную группу; R¹⁵ означает атом водорода или (С₁-С₃)-алкильный остаток; R¹⁶ и R¹⁶ независимо друг от друга означают атом водорода, (С₁-С₃)-алкильный остаток или (С₂-С₄)-алкенильный остаток или вместе означают (С₁-С₃)-алкилиденовую группу; R¹⁵ и R¹⁶ - вместе образуют связь, а также R¹⁶ означает атом водорода или (С₁-С₃)-алкильный остаток или R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют цикл частичной формулы: где n = 1 и 2, а X означает метиленовую группу или атом кислорода, а также R¹⁶ означает атом водорода; означает атом водорода или (С₁-С₃)-алкильный остаток; означает атом водорода, (С₁-С₃)-алкильный остаток или (C₂-C₄)-алкенильный остаток; и , каждый, означают атом водорода или вместе образуют связь; R¹⁶ означает атом водорода или (С₁-С₃)-алкильный остаток; R²¹ означает атом водорода, (С₁-С₃)-алкильный остаток или гидроксильную группу; за исключением соединения 14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион.

Извилистые линии в общих формулах настоящего изобретения означают, что соответствующий заместитель может находиться в - или - положении к соответствующему атому углерода.

В случае указанных выше в качестве возможных заместителей (С₁-С₃)-алкильных групп речь может идти о метильной, этильной, н-пропильной или изопропильной группах, а в случае (С₁-С₄)-алкильных групп - дополнительно о н-бутильной, изобутильной или трет-бутильной группе. Во всех случаях предпочтительна метильная или этильная группа.

В случае (С₂-С₄)-алкенильного остатка в значениях R¹⁶, R¹⁶ и/или речь идет о винильном, аллильном или бут-3-енильном остатке, предпочтительным является винильный остаток.

Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие соединения общей формулы (I), в которых R³ означает атом кислорода или два атома водорода, и/или R⁶ означает атом водорода или находящийся в - или - положении (С₁-С₄)-алкильный остаток, когда R⁶ и R⁷ представляют собой атомы водорода или, однако, R⁶ означает атом водорода, хлора или брома или (C₁-C₄)-алкильный остаток, когда R⁶ и R⁷ вместе представляют собой дополнительную связь, и/или R¹⁶ и R¹⁶ , каждый, означают атом водорода, метильную группу или один из этих обоих заместителей означает (С₁-С₄)-алкильную или винильную группу, а другой из этих обоих заместителей представляет собой атом водорода; или оба вместе образуют (С₁-С₃)-алкилиденовую группу; и/или и , независимо друг от друга, означают атом водорода или метильную группу, и/или и , каждый, означают атом водорода или вместе образуют связь; и/или R²¹ означает атом водорода или (С₁-С₃)-алкильный остаток, а также R²¹ означает атом водорода или гидроксильную группу; причем другие заместители могут иметь все указанные в формуле (I) значения.

Согласно изобретению в особенности предпочтительными являются нижеуказанные соединения: 14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 14,17-этано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион; 14,17-этано-19-норпрегна-4,6,15-триен-3,20-дион; 14,17-этано-19-норпрегна -4,9,15-триен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион; 14,17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 14,17-этено-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 14,17-этено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этено-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этено- 19-норпрегна-4,9,11-триен-3,20-дион; 21-гидрокси-14,17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 21-гидрокси-14,17-этено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 17¹-метил-14,17-этено-19- норпрегн-4-ен-3,20-дион; 17¹-метил-14,17-этено-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 17²-метил-14,17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 17²-метил-14,17-этено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 15,16 -диметил-14,17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 6-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 6-хлор-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; -метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3, 20-дион; 6,21-диметил-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 15,16 -диметил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 6-хлор-21-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 16 -метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3, 20-дион; 16 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4, 6-диен-3,20-дион; 16 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 16 ,21 -диметил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-гидрокси-16-метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 16 -этил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 16 -этенил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 16-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион; (17¹R)-17¹-метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; (17¹ S)-17¹-метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; (17¹R)-17¹-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; (17¹S)-17¹-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; (17²R)-17² -метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; (17²R)-17²-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен- 3,20-дион; (17²R)-17² -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; (17²)-17²,21-диметил-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен- 3,20-дион; (17²R)-17²,21-диметил-14,17-этано-19 -норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; (17²R)-17²,21-диметил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9,11- триен-3,20-дион; 16-метилен-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 16-метилен-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 16-метилен-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-гидрокси-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 21-гидрокси-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 21-гидрокси-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-гидрокси-14,17-этано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион; (21R)-21-гидрокси-21- метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; (21S)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; (21R)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; (21S)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен- 3,20-дион; (21R)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-19-норпрегна- 4,6-диен-3,20-дион; (21S)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-19- норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; (21R) -21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-19-норпрегна- 4,9,15-триен-3,20-дион; (21S)-21-гидрокси-21-метил-14,17- этано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион; 14,17-этано-18а-гомо- 19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегна-4,6- диен-3,20-дион; 14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегна-4,9-диен-3, 20-дион; 14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегна-4,15-диен-3, 20-дион; 21-метил-14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; (21R)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегн-4-ен- 3,20-дион; (21S)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-18а-гомо-19- норпрегн-4-ен-3,20-дион; (21R)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано- 18а-гомо-19-норпрегна-4,9-ен-3,20-дион; (21S)-21-гидрокси-21- метил-14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегна-4,9-ен-3,20-дион; (21R)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегна-4,6-ен- 3,20-дион; (21S)-21-гидрокси-21-метил-14,17-этано-18а-гомо-19- норпрегна-4,6-ен-3,20-дион; В тесте на связывания рецептора гестагена на гестагенное действие, при использовании цитозола из гомогената из матки кролика и ³H-прогестерона в качестве эталонного вещества, новые соединения проявляют очень сильное сродство к рецептору гестагена. В тесте на сохранение беременности у крысы предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) проявляют очень высокую гестагенную активность.

Соединения общей формулы (I) также оказывают воздействия на другие стероидные рецепторы.

14,17-Этано-19-норпрегн-4-ен-3,20- дион, который представляет собой соединение, исключенное из объема охраны соединений общей формулы (I), уже описан A.J.Solo и J.N.Kapoor в J.Med.Chem., 16, 270 (1973). Это соединение в тесте на трансформацию эндометрия (тест Клауберга) проявляет хорошее гестагенное действие после подкожного введения, однако, только незначительное действие после введения перорально. Согласно указанному литературному источнику фактор между подкожным пероральным действием лежит выше 20.

Дополнительно к очень высокой гестагенной активности в тесте на сохранение беременности, которая большей частью даже превышает таковую исключенного из объема формулы (I) соединения, предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I), в противоположность уже известному соединению 14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-диону, однако, большей частью также после введения перорально проявляют хорошее гестагенное действие. В случае предлагаемых согласно изобретению соединений подкожное действие отличается от перорального примерно в 3-5 раз. Предлагаемые согласно изобретению соединения, следовательно, отличаются от известного соединения 14, 17-этано-19-норпрегн-4-ен- 3,20-диона отчетливо улучшенным спектром действия.

На основании их высокой гестагенной активности новые соединения общей формулы (I) можно применять, например, индивидуально или в комбинации с эстрогенами в препаратах для контрацепции. Однако новые соединения также можно применять во всех других, известных на сегодняшний день для гестагенов случаях использования.

Пригодные дозировки можно определять обычным путем, например путем определения биоэквивалентности по отношению к известному гестагену для определенного вида применения, например количество, которое биоэквивалентно 30-150 мкг левоноргестрела для контрацепции.

Дозировки предлагаемых согласно изобретению соединений в контрацептивных препаратах должна составлять предпочтительно от 0,01 до 2 мг в день.

Гестагенные и эстрогенные компоненты биологически активных веществ в контрацептивных препаратах предпочтительно вводят вместе перорально. Суточная доза вводится предпочтительно однократно.

В качестве эстрогенов предпочтительно используют синтетические эстрогены, как этинилэстрадиол, 14,17 -этано-1,3,5(10)-эстратриен-3,17 -диол (международная заявка 88/01275) или 14,17 -этано-1,3,5(10)-эстратриен-3, 16,17 -триол (международная заявка 91/08219). Эстроген вводят в количестве, которое соответствует 0,01-0,05 мг этинилэстрадиола.

Новые соединения общей формулы (I) можно также использовать в препаратах для лечения гинекологических нарушений и для заместительной терапии. Из-за своего благоприятного профиля действия предлагаемые согласно изобретению соединения особенно хорошо пригодны для лечения предменструальных недомоганий, таких как головные боли, депрессивное настроение, задержка воды и мастодиния. Суточная доза при лечении предменструальных недомоганий составляет примерно 1-20 мг.

Наконец, новые соединения можно также использовать в качестве гестагенных компонентов в недавно разработанных композициях для контролирования женской фертильности, которые отличаются дополнительным использованием конкурентных антагонистов прогестерона (H.B.Croxatto и A.M.Salvatierra в Female Contraception and Male Fertility Regulation, изд. Runnebaum, Rabe и Kiesel, том 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group -1991, с. 245).

Дозировка лежит в уже указанной области; лекарственную форму можно получать как и в случае обычных ОС-препаратов. При этом последовательно также можно вводить дополнительные, конкурентные антагонисты прогестерона.

Лекарственные формы на основе новых соединений получают само по себе известным образом тем, что активное вещество, при необходимости в сочетании с эстрогеном, перерабатывают и переводят в желательную готовую лекарственную форму с помощью обычных в галеновой промышленности носителей, разбавителей, возможно улучшающих вкус веществ и т.д.

Для предпочтительного перорального введения используют в особенности таблетки, драже, капсулы, пилюли, суспензии или растворы.

Для парентерального применения в особенности пригодны масляные растворы, как, например, растворы в кунжутном масле, касторовом масле и хлопковом масле. Для повышения растворимости можно добавлять агенты растворения, как, например, бензилбензоат или бензиловый спирт.

Соединения общей формулы (I) также можно вводить непрерывно благодаря внутриматочной системе высвобождения (IUD); скорость высвобождения активного соединения (активных соединений) при этом выбирают так, чтобы ежедневно высвобождаемая доза составляла величину в уже указанной области дозировок.

Предлагаемые согласно изобретению вещества также можно вводить в трансдермальную систему и таким образом вводить их чрескожно.

Прежде всего для получения соединений общей формулы (I) необходимые исходные соединения синтезируют согласно указанному в схеме 1 пути синтеза (см. в конце описания).

Согласно схеме 1, например, само по себе известное соединение общей формулы (I) (см., например, патент ФРГ 43 26 240 - А 1) путем присоединения аниона концевого алкина можно переводить в само по себе известное соединение общей формулы (2). Это соединение путем введения во взаимодействие с кислотой, как, например, серная кислота, соляная кислота, п-толуолсульфокислота, муравьиная кислота или уксусная кислота, в присутствии или в отсутствие инертных растворителей, как, например, толуол, тетрагидрофуран или дихлорметан, переводят в соединение общей формулы (3) (см., например, D.K.Phillips, P.P. Wickham, G. О. Potts и A.A.Arnold, J.Med.Chem., II, 924 (1968)). Если желательно, то соединение общей формулы (3) с помощью пригодных нуклеофилов, как, например, диалкилмедных соединений, с последующим окислением, например, модифицированным Saegusa-окислением (см. I.Minami и др., Tetrahedron, 42, 2971 (1986) или европейская заявка на патент 0299913), превращают в соединение общей формулы (4), причем В тогда означает алкильный остаток. В противном случае В означает водород.

Соединение общей формулы (4) затем с помощью этена под давлением и при повышенной температуре согласно само по себе известным способам циклоприсоединения можно переводить в соединение общей формулы (5). Это соединение затем стандартными способами путем гидрирования 17¹, 17² - двойной связи (атомом углерода 17¹, соответственно 17² обозначают атом углерода, у которого находится заместитель , соответственно ) в присутствии катализатора на основе благородного металла, как, например, платина или палладий, переводят в соединение общей формулы (6). Соединения общих формул (5) и (6), в которых R²¹ означает атом водорода, можно алкилировать также согласно стандартным способам и таким образом переводить в соответствующие соединения общих формул (5) и (6), в которых R²¹ означает (С₁-С₃)-алкильную группу (см. , например, R.BIoch, Tetrahedron, 39, 639 (1983)). Соединения общей формулы (5) можно кетализировать стандартными методами до соединений общей формулы (7), которые в свою очередь путем гидри- рования можно превращать в соединения общей формулы (8). Эти соединения также можно получать путем кетализации соединения общей формулы (6). При этом вместо 1,2-этандиилбис(окси)-защитной группы у атома углерода 20 вообще согласно изобретению пригодны также другие известные кетозащитные группы, как, например, 2,2- диметил-1,3-пропандиилбис(окси)-группа. Другие защитные группы, которые можно использовать в рамках настоящего изобретения, описываются в книге "Защитные группы в органическом синтезе" Theodora W. Greene, Peter G.N.Wuts, изд. John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк, 1991, с. 178-210.

Те соединения общих формул (5) и (6), в которых R¹³ означает этильную группу и R²¹ означает атом водорода или (С₁-C₃)-алкильную группу или R¹³ означает метильную группу и R²¹ означает (С₁-С₃)-алкильную группу, составляют предмет изобретения настоящей заявки в качестве промежуточных соединений общей формулы (II): где R¹³ означает - С₂H₅; R²¹ означает водород или (С₁-С₃)- алкил, или R¹³ означает - CH₃; R²¹ означает (С₁-С₃)-алкил, и и , независимо друг от друга, означают водород или (С₁-С₃)-алкил; и , каждый, означают водород или вместе образуют связь.

Все получаемые путем кетализации соединений общих формул (5), соответственно (6) соединения общих формул (7) и (8) являются новыми и также составляют предмет настоящего изобретения в качестве промежуточных соединений общей формулы (III): где R¹³ означают -CH₃; -C₂H₅; и независимо друг от друга, означают водород или (С₁-С₃)-алкил; и каждый, означают водород или вместе образуют связь; K означает кетальную защитную группу; R²¹ означает водород, (С₁-С₃)-алкил.

Согласно схеме 2 (см. в конце описания) взаимодействие соединения общей формулы (4) с фенилвинилсульфоном в инертных растворителях, также по само по себе известным способам, приводит к соединению общей формулы (9) (J.R.Bull и R.I.Thomson, S.Afr.J. Chem., 41, 87 (1991)). Восстановление этого соединения в присутствии металла, как никель Ренея или магний, в низших спиртах, как метанол или этанол, в свою очередь приводит к соединениям общих формул (6) и (10), которые по способу окисления, соответственно, восстановления, например, с помощью пиридинийдихромата или в условиях окисления по Оппенауэру, соответственно с помощью боргидрида натрия или литийалюминийгидрида, можно переводить одно в другое.

Предлагаемые согласно изобретению соединения, которые замещены в положениях 15 и/или 16, получают путем взаимодействия соединения общей формулы (4) с пригодными олефинами, как, например, пропен, 2-метилпропен, 2-бутен, циклопентен, циклогексен или 2,5-дигидрофуран, и при необходимости гидрирования образовавшейся 17¹, 17²-двойной связи. Дальнейшие превращения таким образом полученных соединений осуществляют аналогично дальнейшим реакциям соединений общей формулы (6).

Для получения предлагаемых согласно изобретению соединений, которые в положении 16 содержат алкильный или алкенильный остаток, соединение общей формулы (4) также можно вводить во взаимодействие с эфиром акриловой кислоты формулы H₂С=CH-COOалкил (где алкил означает (С₁-С₄)-алкил) согласно схеме 3 (см. в конце описания).

Таким образом полученные соединения общей формулы (II) после кетализации кетогруппы в положении 20 и гидрирования образующейся 17¹, 17²-двойной связи превращают в соединения общей формулы (12), которые путем взаимодействия с литий- алюминийгидридом можно превращать в 16-гидроксиметильные соединения общей формулы (13).

Соединения общей формулы (13) согласно стандартным способам (см., например, J. Hooz и S.S.Gilani, Can.J.Chem., 46, 86 (1968)) можно переводить в соответствующие 16-бромметильные соединения, которые в условиях восстановления по Бирху восстанавливают до соединений с метильной группой в положении 16. При этом также восстанавливается ароматическое A-кольцо с образованием 2,5 (10)-диеновой структуры.

Соединения общей формулы (13) путем окисления по само по себе известным способам, например, с помощью пиридинийдихромата, можно превращать в соответствующие 16-альдегиды, которые после взаимодействия с соответствующими фосфорилидами приводят к предлагаемым согласно изобретению соединениям с алкенильной группой в положении 16, которые в свою очередь можно путем гидрирования переводить в соединения с алкильной группой в положении 16.

16-Альдегиды путем нагревания с арилгидразинами по само по себе известным способам (см., например, M.Pieper и др., Liebigs Ann.Chem., 1334 (1986)) можно переводить в арилгидразоны, которые при обработке основаниями в смысле реакции Шапиро, соответственно реакции Бемфорда-Стивенса, расщепляют до 16-экзометиленовых соединений. Альтернативно 16- альдегиды путем взаимодействия с производными сульфокислот, как, например, галоидангидриды сульфокислот или ангидриды сульфокислот, в присутствии оснований, как, например, диизопропиламид лития или также гексаметилдисилазид калия, в инертных растворителях, как, например, тетрагидрофуран, можно переводить в эфиры анолсульфокислот, которые в свою очередь за счет восстановительного расщепления, например, путем обработки с помощью формиата аммония, в присутствии каталитических количеств катализатора на основе палладия-(II), как, например, ацетат палладия-(II), в пригодных растворителях, например, как ацетонитрил, превращают в 16-экзометиленовое соединение.

Соединение общих формул (11), (12) и (13) вместе с описанными в тексте производными все являются новыми и составляют предмет настоящего изобретения в качестве промежуточных соединений общей формулы (IV): где R¹³ означает -CH₃, -С₂H₅; R ¹⁶ означает -COOалкил, причем алкил представляет собой (С₁-С₄)-алкильный остаток, или -CH₂ОН, или CHO, или метилен; и - независимо друг от друга, означают водород или (С₁-С₃)-алкил; и , каждый, означают водород или вместе образуют связь; К означает атом кислорода или кетальную защитную группу; R²¹ означает водород, (С₁-С₃)-алкил.

Соединения общей формулы (12) путем щелочного гидролиза можно переводить в соответствующие карбоновые кислоты, которые за счет декарбоксилирования и окисления, например, путем нагревания с тетраацетатом свинца и ацетатом меди-(II) в толуоле (см., например, J.D.Bacha и J.K.Kochi, Tetrahedron, 24, 2215 (1968)) приводят к производным с 15,16-двойной связью.

14,17-С₂ - мостиковые производные с 15,16-двойной связью получают также другими путями.

1. Взаимодействие соединения общей формулы (4) с малеиновым ангидридом при образовании продукта Дильса-Альдера с последующим каталитическим гидрированием 17¹, 17²-двойной связи, после нагревания с бистрифенилфосфиндикарбонилом никеля в пригодных растворителях, как диглим, дает соответствующее производное с 15,16-двойной связью (см., например, К. Wiesner и др., Can. J.Chem., 52, 640 (1974)). Альтернативно, исходя из 17¹, 17²-насыщенного ангидрида с помощью оснований, как, например, водный раствор гидроксида натрия, можно получать 15,16-дикарбоновую кислоту, которую через двойное декарбоксилирование переводят в соответствующее производное с 15,16-двойной связью (см. , например, С.М. Gimarusti и J.Wolinsky,J.Am.Chem.Soc., 90, 113 (1968)). Например, дикарбоновую кислоту нагревают с тетрацетатом свинца в пригодных растворителях, например, как пиридин, при температурах от 30 до 100^oC.

Аддукт Дильса-Альдера можно также использовать для синтеза других производных: восстановление продукта Дильса-Альдера до лактона с помощью пригодных восстановителей, как, например, боргидрид натрия (см., например, D.M. Bailey и R.F.Johnson,J.Org.Chem., 35, 3574 (1970)), окисление образовавшегося спирта в положении 20, например, с помощью пиридинийхлорхромата и защита кетона в качестве кеталя после восстановления лактона с помощью пригодных восстановителей, как, например, литийалюминийгидрид, приводит к 15,16-бисгидроксиметильному соединению. Гидроксильную функцию, например, в пригодных условиях можно конденсировать до простого циклического эфира. Эту конденсацию осуществляют предпочтительно в основных условиях, как, например, путем обработки с помощью производных сульфокислот, как галоидангидриды сульфокислот или ангидриды сульфокислот, в присутствии оснований, как, например, пиридин.

2. Взаимодействие соединений общей формулы (4) с виниленкарбонатом по поводу реакций Дильса-Альдера с виниленкарбонатом смотри, например, Y.Shizuri и др., J.Chem., Soc.,Chem. Commun., 292(1985); или G.H.Posnet и др.,Tetrahedron Lett. 32, 5295 (1991)) по реакции Дильса-Альдера согласно схеме 4 (см. в конце описания) приводит к продукту циклоприсоединения формулы (14). После гидрирования 17¹, 17²-двойной связи с расщепления циклического карбоната по стандартным способам, как, например, взаимодействие карбоната в пригодном растворителе, как, например, метанол, с основанием, как, например, карбонат калия, получают диол формулы (17). Последовательность гидрирования и расщепления карбоната любая.

Для превращения вицинальных диолов в олефины специалисту известен целый ряд обычно используемых методов (см. например, M.Ando и др. Chemistry Letters, 879 (1986)). Например, диол общей формулы (17) можно вводить во взаимодействие со сложным ортоэфиром, как, например, триметилортоформиат, при кислотном катализе, например, с помощью пиридинийпаратолуолсульфоната, в пригодном растворителе, причем в качестве примера здесь следует назвать дихлорметан, или без растворителя, с получением соответствующего сложного ортоэфира, который при нагревании в пригодных растворителях, как, например, ацетангидрид, расщепляется до олефина общей формулы (18).

Соединения общих формул 14, 15, 16, 17 и 18 вместе с описанными в тексте производными все являются новыми и составляют предмет настоящего изобретения в качестве промежуточных соединений общей формулы (V): где R¹³ означает -CH₃ -C₂H₅; R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют цикл частичных формул: или где где X и V, независимо друг от друга, каждый, означают атом кислорода или два атома водорода; и R^m означает (С₁-С₃)-алкил; или R¹⁵ и R¹⁶ каждый, означают гидроксильную группу, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе означают связь, и и независимо друг от друга, означают водород или (С₁-С₃)-алкил; и каждый, означают водород или вместе образуют связь; К означает атом кислорода или кетальную защитную группу; R²¹ означает водород или (С₁-С₃)-алкил.

Других путей замещения в D- кольце 14, 17-С₂-мостиковых стероидов можно достичь, например, исходя из продуктов Дильса- Альдера формулы (19), получаемых за счет взаимодействия диена общей формулы (4) с алкиловым эфиром ацетиленкарбоновой кислоты (алкил означает (С₁-С₄)-алкил) (схему 5 см. в конце описания).

Кетализация продукта циклоприсоединения формулы (19) приводит к соединению общей формулы (21). Селективное восстановление 15,16-двойной связи осуществляют с помощью магния в пригодном растворителе, предпочтительно в спирте, таком как, например, метанол, и получают соединение формулы (23), где R¹⁵ тогда означает атом водорода. Реакции 1,4-присоединения к соединениям формулы (21) осуществляют само по себе известными способами. Так, например, взаимодействие диметилмеди в пригодных растворителях, как, например, тетрагидрофуран, дает соединение общей формулы (23), где R¹⁵ тогда означает метильную группу. Путем каталитического гидрирования в присутствии катализаторов на основе благородных металлов, при необходимости на любой промежуточной стадии, удается удалять 17¹,1²7 - двойную связь. Сложноэфирную функцию у углерода в положении 16 можно модифицировать разными способами. Дополнительно к уже описанным для осуществления циклоприсоединения с помощью алкиловых эфиров акриловой кислоты возможностям здесь следует упомянуть следующие: , - насыщенные сложные эфиры, как, например, соединения общих формул (23) и (24), после восстановления с помощью литийалюминийгидрида, переведения образовавшейся спиртовой группы в удаляемую группу, как, например, сложный эфир суль- фокислоты, который, например, получают путем взаимодействия с галоидангидридом сульфокислоты при использовании пригодных оснований, как, например, пиридин, с помощью или без инертного растворителя, как, например, дихлорметан, и последующего восстановления с помощью пригодных восстановителей, например, как триэтилборгидрид лития, дают производные с метильной группой в положении 16.

, - ненасыщенные сложные эфиры, как, например, соединения общих формул (21) и (22), при обработке с помощью пригодных восстановителей, как, например, диизобутилалюминийгидрид, при необходимости при помощи кислот Льюиса, например, как хлорид цинка, дают 15,16-ненасыщенные 16- гидроксиметильные производные. Переведение в соответствующие эфиры карбоновых кислот, соответственно эфиры сульфокислот, осуществляют само по себе известными методами. Например, аллиловый спирт с помощью ацетилхлорида в пиридине превращают в соответствующий эфир уксусной кислоты. В условиях реакции Бирха (Birch) затем получают соответствующее 15,16-ненасыщенное производное с метильной группой в положении 16 (по поводу восстановления по Бирху аллилацетатов см., например, R. T. Jacbos и др. J.Org.Chem., 55, 4051 (1990)). При этом также восстанавливается А-кольцо с образованием 2,5 (10)-диеновой структуры.

Соединения общих формул (19), (20), (21), (22), (23) и (24) вместе с описанными в тексте производными все являются новыми и составляют предмет настоящего изобретения в качестве промежуточных соединений общей формулы (VI): где R¹³ означает -CH₃, -С₂H₅; R¹⁵ и R¹⁶, каждый, означают водород или вместе образуют связь; R¹⁵ означает водород или (С₁-С₃)-алкил; R¹⁶ означает -COOалкил, причем алкил представляет собой (С₁-С₄)-алкильный остаток, или CH₂ОН, или CHO, или (С₁-С₃)-алкильный остаток; и , независимо друг от друга, означают водород или (C₁-С₃)-алкил; и , каждый, означают водород или вместе образуют связь; К означает атом кислорода или кетальную защитную группу; R²¹ означает водород или (C₁-C₃)-алкил.

В вышеуказанных соединениях формул (III), (IV), (V) и (VI) стоит К, когда речь идет о кетальной защитной группе, и означает 1,2-этандиилбис(окси)- или 2,2-диметил-1,3-пропандиил-бис(окси) группу.

Восстановление таким образом полученных соединений общих формул (6), (7), (8) и (9), как также соответствующих производных, которые замещены в положениях 15, 16, 17¹ или 17², в само по себе известных условиях восстановления по Бирху (см., например, J.Fried, J.A.Edwards "Органические реакции в химии стероидов", Nostrand Reinhold Company, 1972, с. 1-60) приводит к соответствующим 3- мeтoкcи- 2,5 (10)-производным. Путем введения во взаимодействие с разбавленными неорганическими кислотами и при необходимости последующего окисления 20-гидроксильной группы стандартными способами, как, например, с помощью пиридинийдихромата, вышеуказанные соединения можно превращать в 4-3-кетоны общей формулы (I). 3-Метокси- 2,5 (10)-производные, однако, также согласно стандартным способам (см., например, D.Burn и V. Petrow, J.Chem.Soc., 364(1962)) можно превращать в 5 (10)-3-кетоны, которые путем бромирования-дегидробромирования и возможно последующего окисления 20-гидроксильной группы можно переводить в предлагаемые согласно изобретению 4,9-3-кетоны общей формулы (I) (см. , например, J.Fried, J.A.Edwards "Органические реакции в химии стероидов", Nostrand Reinhold Company, 1972, с. 265-374). Кетализация 4,