Гетеротелехелатный блок-сополимер и способ его получения

Гетеротелехелатный блок-сополимер и способ его получения

Реферат

 

Описывается новый гетеротелехелатный блок-сополимер, который представлен формулой I, в которой R¹ и R², соединенные вместе, означают этилендиоксигруппу (-O-CH(R')-СН₂-О, в которой R' означает атом водорода или C_1-6-алкил), которая может быть замещена C_1-6-алкилом, или в сочетании друг с другом означают оксогруппу (=O), L означает группу (а), в которой R³ и R⁴ независимо означают атом водорода, С_1-10-алкил, арил или арил-С_1-3-алкил и r означает целое число от 2 до 5, m означает целое число от 2 до 10000, n означает целое число от 2 до 10000, p означает целое число от 1 до 5, q означает целое число от 0 до 20, Z означает, когда q равно нулю, атом водорода, щелочной металл, ацетил, акрилоил, метакрилоил, циннамоил, паратолуолсульфонил, 2-меркаптопропионил или 2-аминопропионил, или аллил, или винилбензил, в то время как, когда q является целым числом от 1 до 20, Z означает С_1-6-алкоксикарбонил, карбокси-, меркапто- или аминогруппу. Описанные выше олигомер или полимер образуют высокомолекулярную мицеллу, которая стабильна в водном растворителе. Указанные олигомер или полимер могут быть полезными в качестве носителя при подаче лекарства. Описан также способ получения указанного олигомера или полимера методом полимеризации живых цепей. 3 с. и 9 з. п. ф-лы, 1 табл., 8 ил. (а)

Настоящее изобретение относится к гетеротелехелатному блок-сополимеру, который имеет различные функциональные группы на обоих концах молекулы, к способу его получения и к его применению для получения высокомолекулярной мицеллы. Более конкретно, в этом изобретении описан полимер, который имеет различные функциональные группы на обоих концах молекулы и в то же время содержит в основной цепи полиэтиленоксид в качестве гидрофильного сегмента и полиэфир в качестве гидрофобного сегмента.

В этом изобретении термин "полимер" включает в себя олигомер.

Уровень техники В настоящее время высокомолекулярные мицеллы или наносферы, состоящие из блок-сополимера гидрофильно/гидрофобного типа, в котором гидрофильный полимер типа полиэтиленоксида сочетается с гидрофобным полимером на молекулярном уровне, привлекают внимание в качестве носителя при подаче лекарства или т. п. Такие высокомолекулярные мицеллы и наносферы были приготовлены из блок-сополимера гидрофильно/гидрофобного типа, в котором гидрофильный полимер типа полиэтиленоксида сочетается с гидрофобным полимером на молекулярном уровне.

Однако в традиционных способах получения блок-сополимера гидрофильно/гидрофобного типа существует ограничение на виды введенных концевых функциональных групп, причем были предложены только блок-сополимеры, в которых функциональные группы были ограничены метоксильной и гидроксильной группами. Если бы удалось осуществить введение необязательных функциональных групп на поверхность мицеллы в выбранном соотношении, то стало бы возможной разработка функциональной высокомолекулярной мицеллы, которая могла быть полезной при подаче лекарства в определенные органы.

Ближайшим аналогом настоящего изобретения является WO 95/03357, где описаны частицы, которые не выводятся быстро из кровяного потока макрофагами ретикулоендотелиальной системы и могут быть модифицированы для достижения различных скоростей высвобождения или для поступления к нужным определенным клеткам или органам. Частицы имеют биоразлагаемый твердый сердечник, содержащий биологически активный материал и поли(алкиленгликолевые) группы на поверхности.

В WO 95/03357 отмечается, что белок, например антитело, связан за счет концевой гидроксигруппы поли(алкиленгликоля), что образует поверхность частиц. В WO 95/03357, однако, не указано, не предполагается, такой блок-полимер, как в настоящем изобретении, который имеет альдегидную группу на конце поли(этиленгликоля) (отметим: ацетали легко превращаются в альдегиды в разбавленных водных кислотах).

Как хорошо понятно специалисту в данной области, альдегидная группа (-CHO) легко превращается в иминное соединение через основание Шиффа, как показано в следующем уравнении: Таким образом, т. к. полимер по настоящему изобретению легко может образовывать полимер-протеиновые конъюгаты посредством аминогруппы, которая существует, например, в белке, указанный полимер по настоящему изобретению может использоваться намного более удобно, например, при модификации белка, чем полимер, указанный в WO 95/03357.

Таким образом, полимер по настоящему изобретению четко отличается от предшествующего уровня техники.

Целью настоящего изобретения является разработка блок-сополимера, который имеет различные функциональные группы на обоих концах молекулы, в качестве многофункционального полимера, способного образовывать высокомолекулярную мицеллу.

Описание изобретения Авторы настоящего изобретения установили, что можно легко получить блок-сополимер, имеющий защищенную или незащищенную альдегидную группу на одном конце молекулы и различные функциональные группы на другом конце, когда алкиленовая производная, имеющая определенного вида альдегидную группу и гидроксильную группу, применяется как инициатор полимеризации в живой цепи и когда в качестве мономеров полимеризуются оксид этилена и лактид или лактон.

Они также подтвердили, что полученный таким образом блок-сополимер образует высокомолекулярную мицеллу, которая вполне стабильна в водном растворителе.

Это изобретение предлагает гетеротелехелатный блок-сополимер, который имеет различные функциональные группы на обоих концах молекулы и который представлен следующей формулой: в которой R¹ и R² независимо означают C_1-10-алкокси, арилокси или арил-C_1-3-алкилокси или R¹ и R² в сочетании друг с другом означают этилендиоксигруппу (-O-CH(R')-CH₂-O^-, в которой R' означает атом водорода или C_1-6-алкил), которая может быть замещена C_1-6-алкилом, или в сочетании друг с другом означают оксогруппу (=O), L означает группу в которой R³ и R⁴ независимо означают атом водорода, C_1-10-алкил, арил или арил-C_1-3-алкил и r означает целое число от 2 до 5, m означает целое число от 2 до 10000, n означает целое число от 2 до 10000, p означает целое число от 1 до 5, q означает целое число от 0 до 20, Z означает, когда q равно нулю, атом водорода, щелочной металл, ацетил, акрилоил, метакрилоил, циннамоил, паратолуолсульфонил, 2-меркаптопропионил или 2-аминопропионил, или аллил, или винилбензил, означая, когда q является целым числом от 1 до 20, C_1-6-алкоксикарбонил, карбоксил, меркапто- или аминогруппу.

В другом аспекте это изобретение представляет способ получения блок-сополимера указанной выше формулы (I), причем этот способ включает следующие стадии: Стадия 1) Инициатор полимеризации, представленный следующей формулой (II) в которой R^1-1 и R^2-1 независимо означают C_1-10-алкоксигруппу или в сочетании друг с другом означают этилендиоксигруппу, которая может быть замещена C_1-6-алкилом, p означает целое число от 1 до 5 и M означает шелочной металл, заставляют взаимодействовать с этиленоксидом таким образом, чтобы можно было получить соединение, представленное следующей формулой (III): в которой R^1-1, R^2-1, p и M - такие, как определено в формуле (II), и m означает целое число от 2 до 10000.

Стадия 2) Соединению формулы (II) дают прореагировать с лактидом или лактоном, который представлен следующей формулой (III-a) или (III-b): или в которой R³ и R⁴ независимо означают атом водорода, C_1-10-алкил, арил или арил-C_1-3-алкил и r означает целое число от 2 до 5, таким образом, чтобы можно было получить соединение, представленное следующей формулой (IV): в которой L означает группу и R^1-1, R^2-1, p, m и M - такие, как определено выше.

Указанная выше стадия обеспечивает получение живой цепи полимера этого изобретения (который включен в полимер формулы (I)), которая применяется в качестве промежуточного соединения для дальнейшего наращивания некоторого количества полимерного сегмента и т.п.

Стадия 3) i) Алкоксид щелочного металла формулы (IV) селективно гидролизуют, получая блок-сополимер следующей формулы (V): в которой R^1-1, R^2-1, p, m, L и n - такие, как определено выше; или ii) блок-сополимер формулы (IV) полностью гидролизуют, получая блок-сополимер следующей формулы (VI): в которой p, m, L и n - такие, как определено выше.

Указанная выше стадия обеспечивает получение блок-сополимера этого изобретения, который имеет защищенную альдегидную группу или собственно альдегидную группу в начале полимерной цепи (-терминальная группа) и гидроксильную группу в конце цепи (-терминальная группа).

Стадия 4) Блок-сополимеру формулы (V), который имеет защищенную альдегидную группу в начале полимерной цепи, дают прореагировать с i) уксусной кислотой, акриловой кислотой, метакриловой кислотой, коричной кислотой или паратолуолсульфоновой кислотой, или их реакционноспособными производными, или ii) аллилгалогенидом, или винилбензилгалогенидом, или iii) галогенидом, представленным следующей формулой (VII): в которой X представляет собой атом хлора, брома или иода, q' является целым числом от 1 до 20 и Z' является C_1-6-алкоксикарбонилом или защищенной аминогруппой; с образованием блок-сополимеров этого изобретения, каждый из которых имеет соответствующие функциональные группы, отличающиеся от гидроксильной группы, в -конце цепи макромолекулы.

Стадия 5) Полученный на стадии 4)-i) эфир паратолуолсульфоновой кислоты может быть подвергнут дальнейшему превращению, посредством трансэтерификации, в блок-сополимер, имеющий другие функциональные группы (например, меркапто- или амино-) в конце полимерной цепи (). Блок-сополимер, который имеет альдегидзащищающую группу или карбоксилзащищающую группу и который был получен по указанным выше стадиям, может быть превращен посредством гидролиза в блок-сополимер этого изобретения, в котором одна из защищающих групп или все защищающие группы удалены.

В соответствии с другим замыслом это изобретение обеспечивает высокомолекулярную мицеллу на основе использования блок-сополимера формулы (I).

Часть полученного таким образом гетеротелехелатного полимера настоящего изобретения может применяться в качестве исходного вещества для получения другого полимера. Как будет видно из составляющих их компонентов, можно ожидать, что эти полимеры будут обладать биологическим сродством и высокой биологической пригодностью. Поэтому они могут использоваться для производства материалов, непосредственно вводимых в живые организмы, таких как носитель для подачи лекарств. Сверх того, в соответствии с третьим замыслом изобретения оно представляет высокомолекулярную мицеллу, которая вполне стабильна в водном растворителе. Поэтому полимер этого изобретения также является эффективным для подачи лекарств в определенные органы.

Краткое описание чертежей На фиг. 1 приведена гель-проникающая хроматограмма для полиэфироксид/полилактидного блок-сополимера с ацетальной -терминальной группой и гидроксильной -терминальной группой (образец Примера 1).

Рабочие условия: Ти - Эс - Кей - Гель (G4000HXL, G3000HXL, G2500HXL) Элюент: тетрагидрофуран, содержащий 2% триэтиламина Скорость потока: 1 мл/мин На фиг. 2 представлен спектр ядерного протонного магнитного резонанса (ПМР) полиэтиленоксид/полилактидного блок-сополимера с ацетальной -терминальной группой и гидроксильной -терминальной группой (образец Примера 1).

На фиг. 3 представлен спектр протонного магнитного резонанса полиэтиленоксид/поли(-валеролактонового) блок-сополимера с ацетальной -терминальной группой и гидроксильной -терминальной группой (образец Примера 3).

На фиг. 4 представлен спектр протонного магнитного резонанса полиэтиленоксид/полилактидного блок-сополимера с альдегидной -терминальной группой и гидроксильной -терминальной группой (образец Примера 4).

На фиг. 5 представлен спектр протонного магнитного резонанса полиэтиленоксид/полилактидного блок-сополимера с ацетальной -терминальной группой и метакрилоильной -терминальной группой (образец Примера 5).

На фиг. 6 представлен спектр протонного магнитного резонанса полиэтиленоксид/полилактидного блок-сополимера с ацетальной -терминальной группой и аллильной -терминальной группой (образец Примера 6).

На фиг. 7 представлен спектр протонного магнитного резонанса полиэтиленоксид/полилактидного блок-сополимера с ацетальной -терминальной группой и паратолуолсульфонильной -терминальной группой (образец Примера 7).

На фиг. 8 приведено распределение по размерам частиц высокомолекулярной мицеллы, найденное с использованием динамического лазерного рассеяния в водном растворе полиэтиленоксид/полилактидного блок-сополимера с альдегидной \-терминальной группой и гидроксильной -терминальной группой (образец Примера 4).

Подробное описание изобретения В этом изобретении алкильная часть алкоксигруппы и алкил означают алкильную группу с линейной или разветвленной цепочкой. Следовательно, алкильная часть C_1-10-алкоксигруппы или C_1-10-алкил в формулах (II) и (III-a) включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, октил, 2-этилгексил, децил и 4-пропилпентил. Из них алкильная часть в алкоксигруппе R¹ и R² предпочтительно является алкилом C_1-6, в частности алкилом C_1-3.

Следовательно, особенно предпочтительные примеры алкоксигруппы R¹ и R² включают метокси-, этокси-, пропокси- и изопропокси-. Примеры R¹ и R² включают арил, особенно фенил, и арил C_1-3-алкил, особенно бензил или фенетил. Эти группы могут быть одинаковыми или различными, но предпочтительно они являются одинаковыми. Хотя R¹ и R² в сочетании друг с другом может означать этилендиоксигруппу (-O-CH(R')-CH₂-O-, в которой R' означает атом водорода или C_1-6-алкил), которая может быть замещена C_1-6-алкилом, предпочтительно они представляют собой этилендиокси-, пропилендиокси- или 1,2-бутилендиоксигруппы.

При гидролизе заместители R¹ и R² удобно объединяются с образованием оксогруппы (= O), или иными словами, с образованием блок-сополимера этого изобретения, который имеет альдегидную группу в -терминальной части молекулы.

Знак "p" в формуле (I) означает целое число от 1 до 5. В связи с тем, что сегмент произведен из инициатора полимеризации (смотрите формулу (II)), в процессе этого изобретения R¹, R² и p предпочтительно выбирают таким образом, чтобы этот сегмент составлял блок ацетальной группы, такой как диметоксиметокси-, 2,2-диметоксиэтокси-, 3,3-диметоксипропокси-, 4,4-диметоксибутокси-, диэтоксиметокси-, 2,2-диэтоксиэтокси-, 3,3-диэтоксипропокси-, 4,4-диэтоксибутокси-, дипропоксиметокси-, 2,2-дипропоксиэтокси-, 3,3-дипропоксипропокси- или 4,4-дипропоксибутокси-.

Радикалы R³ и R⁴ могут означать или атом водорода, или C_1-10-алкил, или арил, или арил-C_1-3-алкил, поскольку они пригодны для цели этого изобретения. Однако с точки зрения биологической пригодности предпочтительным является атом водорода (произведен из глутаровой кислоты) и метил (произведен из молочной кислоты).

В соответствии со способом получения с использованием полимеризации живых цепей этого изобретения знак "m" в формуле (I) теоретически может принимать любое значение, если устанавливается количественное соотношение между мономерным этиленоксидом и инициатором полимеризации. Однако для достижения цели этого изобретения, предпочтительно, m является целым числом от 2 до 10000. Для того, чтобы этот сегмент мог придать гидрофильность блок-сополимеру этого изобретения, предпочтительно, m является целым числом, равным по меньшей мере 10. С целью легкого достижения узкого молекулярно-весового распределения этого сегмента и обеспечения превосходной биологической пригодности блок-сополимера m является целым числом, равным по меньшей мере 500, предпочтительно по меньшей мере 200.

Что касается знака "n", который означает молекулярный вес полиэфирного сегмента формулы (I), его оптимальное значение изменяется в зависимости от свойств групп R³ и R⁴ как можно понять из того факта, что этот сегмент в основном придает гидрофобность блок-сополимеру этого изобретения. Следуя способу полимеризации этого изобретения, n может принимать любые значения, таким же образом, как в случае полиэтиленоксидного сегмента. Поэтому значение n не ограничено. Однако обычно оно составляет от 2 до 10000.

Более того, для поддержания хорошего баланса гидрофильности и гидрофобности относительно полиэтиленоксидного сегмента целое число m предпочтительно принимает значения от 10 до 200, в частности от 10 до 100.

Сегмент формулы (I) в основном оговаривает функциональные группы (или реакционноспособные группы) в -терминальной группе блок-сополимера этого изобретения. Когда q равно нулю (то есть в случае, когда Z непосредственно связан с атомом кислорода в -положении полиэфирного сегмента), Z может быть щелочным металлом. В этом случае полимер этого изобретения может быть "живым" полимером. Поскольку такой полимер этого изобретения может действовать как инициатор для дальнейшей полимеризации живых цепей, он применяется в качестве предшественника для полимеров различного типа. С этой точки зрения примеры щелочного металла включают натрий, калий и цезий.

Указанный выше живой полимер может легко обеспечить полимер, в котором Z означает атом водорода (или полимер, который имеет гидроксильную группу в -положении), так как алкоголятная часть живого полимера легко гидролизуется. Указанная гидроксильная группа может быть далее превращена в другие функциональные группы с использованием различных реакций, таких как этерификация кислотой или спиртом. Таким образом, когда q равно нулю, Z может быть ацетилом (-COCH₃), акрилоилом (-COCH=CH₂), метакрилоилом (-COC(CH₃)=CH₂), циннамоилом (-CHCH= CH-фенил) и паратолуолсульфонилом (-SO₂-фенилен-CH₃) и, кроме того, может быть аллилом (-CH₂-CH=CH₂) и винилбензилом (-CH₂-фенилен-CH=CH₂). Когда эти функциональные группы имеют этиленово ненасыщенную связь, с использованием указанной связи могут быть получены полимеры со свисающими цепями. Когда Z означает паратолуолсульфонильную группу, она может быть превращена в другую функциональную группу известным методом с использованием трансэтерификации. Поэтому Z может быть 2-меркаптопропионилом или 2-аминопропионилом.

Когда q является целым числом от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 4, особенно предпочтительно 2, сегмент означает блок, например C_1-6-алкокси- (например, метокси-, этокси- или пропокси-) карбонил-метил, -этил или -пропил, или 2-аминоэтил, карбокси-метил, -этил или -пропил.

В приведенной в конце описания таблице указаны примеры блок-сополимеров этого изобретения, которые включают указанные выше заместители (или сегменты) в различных взаимных сочетаниях.

Упомянутые выше гетеротелехелатные блок-сополимеры, которые могут быть представлены этим изобретением, эффективно получаются по способу этого изобретения, который иллюстрирован схемами реакции (см. в конце описания).

Получение (B) из (A) Ацеталь - защищенный алкоксид щелочного металла (A) заставляют взаимодействовать с этиленоксидом с образованием соединения (B), к которому добавляется полиэтиленоксидный сегмент. Соединение (A) может быть приготовлено путем обработки ацеталь - защищенного спирта металлизирующим реагентом, таким как щелочной металл, подобный натрию или калию; металлоорганическим соединением, подобным нафталиннатрию, нафталинкалию, кумилкалию и кумил-цезию; или гидридом металла, таким как гидрид натрия или гидрид калия.

Указанное выше превращение (A) в (B) должно протекать без растворителя или предпочтительно в безводном апротонном растворителе и в широком интервале температур, например от -50 до 300^oC, предпочтительно 10-60^oC, удобно при комнатной температуре (20-30^oC). Эта реакция может быть проведена либо при повышенном, либо при пониженном давлении. Не ограничивающие примеры применяемых растворителей включают бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан и ацетонитрил. Не ограничивающие примеры реакторов включают круглодонную колбу, автоклав и запаянную под давлением трубку. Предпочтительно реактор запаивают герметично от воздуха и более предпочтительно его заполняют инертным газом. Концентрация реагирующей жидкости составляет от 0,1 до 95 вес.%, предпочтительно от 1 до 80 вес.%, наиболее предпочтительно от 3 до 10 вес.%.

Получение (C) из (B) Реакционной смеси, содержащей (B), дают прореагировать с лактидом или лактоном с образованием живой цепи блок-сополимера (C), в котором полиэфирный сегмент добавляется по -терминальной гидроксильной группе полиэтиленоксида. Условия этой реакции могут быть практически такими же, как для предыдущего превращения (A) в (B). Применяемый лактид или лактон способен образовывать такую цепь, которая была определена в связи с радикалами R³ и R⁴ в группе L формулы (I). Не ограничивающие примеры лактидов включают лактид молочной кислоты и лактид гликолевой кислоты. С другой стороны, примеры подходящих лактонов включают бета-пропиолактон, гамма-бутиролактон, дельта-валеролактон и эпсилон-капролактон. Среди них предпочтительными, с точки зрения хорошей реакционной способности, являются гамма-бутиролактон и дельта-валеролактон.

В приведенных выше стадиях молярное соотношение инициатора полимеризации к этиленоксиду, лактиду или лактону составляет от 1:1 до 1:10000, более предпочтительно от 1:5 до 1:10000, наиболее предпочтительно от 1:10-200 до 1:50-200.

Способ этого изобретения не только дает возможность регулировать молекулярный вес каждого сегмента в соответствии с соотношением инициатора полимеризации к использованному маномеру, но также обеспечивает монодисперсный или мономодальный блок-сополимер, в котором каждый из полученных сегментов имеет весьма узкое молекулярно-весовое распределение.

Полученный указанным выше способом живой полимер (C) входит в объем защиты полимера этого изобретения. Однако алкоголят (C) может быть превращен i) в полимер D посредством частичного гидролиза в мягких условиях (например, просто при добавлении воды) или ii) в полимер D', который имеет альдегидную группу в -терминальном положении и гидроксильную группу в -терминальном положении, посредством обработки C в условиях, в которых ацетальная группа может одновременно гидролизоваться. Эта реакция гидролиза может быть осуществлена с использованием или кислот, таких как трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, муравьиная кислота и фтористоводородная кислота, или щелочей, таких как гидроксид натрия и гидроксид калия, и в случае необходимости при нагревании.

Получение (E)-(G) из (D) Инициируют взаимодействие D с i) уксусной кислотой, акриловой кислотой, метакриловой кислотой или паратолуолсульфоновой кислотой с образованием -терминального ацильного соединения с концевой группой в -положении, или ii) галогенидом, представленным формулой (V) галоид-E, где галоид- и E в формуле (V) соответствуют группам, отличающимся от ацильной группы в блоке формулы (I), с образованием эфирного соединения с концевой группой в -положении.

Указанные выше реакции могут быть осуществлены с использованием известных процессов этерификации кислотой или спиртом. Что касается органической кислоты в указанной выше стадии i), удобно использовать реакционноспособную производную органической кислоты, такую как ангидрид кислоты и галогенид кислоты.

Когда необходимо ввести меркаптогруппу в -концевую часть, то эффективным является инициирование взаимодействия паратулолсульфированного соединения F с электрофильным реагентом, таким как тиоацетат натрия, тиоацетат калия или гидросульфид калия, таким образом, чтобы тиоэфирную группу можно было ввести в -концевую группу, и затем эту тиоэфирную группу обрабатывают кислотой или щелочью и после этого можно получить полимер, представленный формулой G.

Когда необходимо ввести аминогруппу в -концевую часть, то эффективным является инициирование гидролиза соединения D с использованием электрофильного реагента, такого как N-(2-бромэтил)фтальимид, N-(3-бромпропил)фтальимид, 1-бром-2-(аминобензол)этан или N-(2-бромэтил)бензилкарбамат, и после этого проводят обработку кислотой или щелочью, для того чтобы удалить группы R¹ и R² и одновременно гидролизовать -концевую имидную связь, и таким образом может быть получен полимер, который содержит -концевую аминогруппу.

Удаление групп R¹ и R² из полимеров D, E, F и G, с целью получения альдегида с концевой группой в -положении, может быть осуществлено в результате упомянутого выше превращения C в D'. Что касается выделения полимера из жидкой реакционной смеси, оно может быть осуществлено посредством осаждения собственно полимера растворителем, гель-фильтрующей хроматографией, диализом, ультрафильтрацией или т.п.

Таким же способом были получены гетеротелехелатные блок-сополимеры различного типа, представленные формулой (I) этого изобретения. Полученные полимеры (за исключением живых полимеров) способны образовывать высокомолекулярные мицеллы, которые весьма стабильны в водном растворителе.

Эта высокомолекулярная мицелла может быть получена, например, в результате воздействия на раствор или суспензию полимера органического растворителя, термической и ультразвуковой обработки, отдельно или в сочетании. Термическую обработку осуществляют посредством диспергирования или растворения смеси одного или нескольких типов блок-сополимеров этого изобретения в воде при температуре, находящейся в интервале от 30 до 100^oC, более предпочтительно от 30 до 50^oC. Обработку ультразвуком осуществляют посредством диспергирования или растворения смеси одного или нескольких типов блок-сополимеров этого изобретения в воде при мощности, находящейся в интервале от 1 до 20 Вт в течение от 1 секунды до 24 ч, предпочтительно в интервале от 1 до 3 Вт в течение 3 ч.

Обработку органическим растворителем осуществляют посредством растворения смеси одного или нескольких типов блок-сополимеров в органическом растворителе, диспергирования полученного раствора в воде с последующим выпариванием органического растворителя. Примеры органических растворителей включают хлороформ, бензол, толуол, хлористый метилен и др.

Кроме того, возможно получение высокомолекулярной мицеллы этого изобретения посредством растворения упомянутой смеси в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилсульфоксиде, диметилформамиде или т. п. растворителе, и затем полученный раствор подвергают диализу относительно водного растворителя. Фракционный молекулярный вес мембраны, применяемой для диализа, не ограничен, поскольку его оптимальное значение изменяется в соответствии с молекулярным весом блок-сополимера, подлежащего обработке. Однако обычно фракционный молекулярный вес мембраны составляет не более 1000000, предпочтительно 5000 - 20000.

В качестве водного растворителя можно использовать воду и буферный раствор. Соотношение используемого водного раствора к указанному выше органическому растворителю при диализе обычно составляет от 1 до 1000 раз, предпочтительно от 10 до 100 раз. Температура конкретно не ограничивается. Обычно обработку проводят при 5 - 25^oC.

Полученные таким образом высокомолекулярные мицеллы этого изобретения имеют критическую концентрацию мицелл не выше 4 - 12 мг/л, причем они гораздо более стабильны в водном растворе, чем низкомолекулярные мицеллы, такие как липосома, которая была детально рассмотрена в качестве носителя для подачи лекарств. Это означает, что при введении в кровь высокомолекулярной мицеллы этого изобретения можно ожидать, что она будет иметь значительно большее характерное время жизни в крови, и, таким образом, можно сказать, что полимер этого изобретения имеет превосходные свойства в качестве носителя для подачи лекарств.

Ниже это изобретение подробно поясняется рабочими примерами, однако эти рабочие примеры никоим образом не ограничивают объем защиты этого изобретения.

Пример 1 В реакционную емкость вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 3,3-диэтоксипропанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 минуты в атмосфере аргона; получают 3,3-диэтоксипропаноксид калия.

В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 суток добавляют в этот реакционный раствор лактид в количестве 7,2 г и затем перемешивают 1 час. Этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 15 г (94%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен 16000 (фиг. 1).

В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса (ПМР) полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеротелехелатным олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и полилактидные блоки, и количественно содержит ацетальную группу в -концевой части и гидроксильную группу в -концевой части (фиг. 2). Среднечисловой молекулярный вес каждого сегмента блок-полимера, найденный по интегральному отношению в спектре, равен 8800 для полиэтиленоксида и 7000 для полилактида.

Пример 2 В реакционную емкость вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 3,3-диэтоксипропанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 минуты в атмосфере аргона; получают 3,3-диэтоксипропаноксид калия.

В этот раствор добавляют 5,7 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 суток добавляют в этот реакционный раствор 7,2 г лактида и затем перемешивают 1 час. Этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 12,4 г (95%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен 12000.

В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеротелехелатным олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и полилактидные блоки, и количественно содержит ацетальную группу в -концевой части и гидроксильную группу в -концевой части. Среднечисловой молекулярный вес каждого сегмента блок-полимера, найденный по интегральному отношению в спектре, равен 5400 для полиэтиленоксида (ПЭО) и 6600 для полилактида (ПЛ).

Пример 3 В реакционную емкость вводят 20 мл тетрагидрофурана, 0,15 г 3,3-диэтоксипропанола и 2 мл 0,5-молярного раствора нафталинкалия в тетрагидрофуране и перемешивают 3 минуты в атмосфере аргона; получают 3,3-диэтоксипропаноксид калия.

В этот раствор добавляют 8,8 г этиленоксида и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После взаимодействия в течение 2 суток добавляют в этот реакционный раствор 5,0 г дельта-валеролактона и перемешивают 1 час. Этот раствор выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок выделяют методом центрифугирования и очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 13,5 г (97%). Полимер, выделенный методом гель-проникающей хроматографии, является мономодальным, его молекулярный вес равен 14000.

В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохлороформе было установлено, что он является гетеротелехелатным олигомером, имеющим как полиэтиленоксидные, так и поли(дельта-валеролактонные) блоки, и количественно содержит ацетальную группу в -концевой части и гидроксильную группу в -концевой части (фиг. 3). Среднечисловой молекулярный вес каждого сегмента блок-полимера, найденный по интегральному отношению в спектре, равен 8800 для полиэтиленоксида и 5200 для поли (дельта-валеролактона).

Пример 4 Добавляют 50 мл 2-молярного раствора соляной кислоты к 50 мл метанола, в котором растворен образец блок-сополимера, полученного в Примере 2, смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. После этого раствор нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и в течение 4 ч подвергают его диализу (фракционный молекулярный вес 1000) относительно 20-кратного количества воды и очищают посредством лиофильной сушки. Выход продукта 0,85 г (85%). Установлено, что молекулярный вес полимера, выделенного методом гель-проникающей хроматографии, не изменился по сравнению с молекулярным весом до реакции.

В соответствии со спектром протонного ядерного магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохлороформе в нем отсутствует ацетальная группа в -концевой части и вместо нее появляется пик, обусловленный альдегидом. Установлено, что продукт является гетеротелехелатным ПЭО/ПЛ олигомером, содержащим альдегидную группу в -концевой части и гидроксильную группу в -концевой части (фиг. 4).

Пример 5 Добавляют 20 мл пиридина и 1 г ангидрида метакриловой кислоты к 20 мл хлороформа, в котором растворен 1 г образца блок-сополимера, полученного в Примере 2, и смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После этого раствор нейтрализуют и промывают водным раствором соляной кислоты. Хлороформовую фазу выливают в охлажденный пропанол, осаждая образовавшийся полимер. Этот осадок, выделенный методом центрифугирования, очищают посредством лиофильной сушки из бензола. Выход продукта 0,8 г (80%). Установлено, что молекулярный вес полимера, выделенного методом гель-проникающей хроматографии, не изменился по сравнению с молекулярным весом до реакции.

В соответствии со спектром ядерного (углеродного) магнитного резонанса полученного полимера в дейтерохло