Имидазолидины, замещенные гетероциклом, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Имидазолидины, замещенные гетероциклом, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

 

Имидазолидины общей формулы I, в которой (Н) представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, включающий 4-7 атомов и содержащий либо атом кислорода, азота или серы, причем атом азота может быть замещен низшим алкилом, а атом серы может быть окислен; либо два атома кислорода, причем указанный гетероцикл может быть замещен одним или несколькими низшими алкилами; Ar - фенил, возможно замещенный двумя радикалами, выбранными из CF₃, CN, алкоксила или алкилтионила; Х - кислород или сера; Y - кислород или радикал NH; R₃ - Н, алкил, возможно замещенный галогеном или гидроксилом, свободным или этерифицированным карбоксильным или цианорадикалом, а также их аддитивные соли, обладают антиандрогенной активностью. 3 c. и 6 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым имидазолидинам, замещенным гетероциклом, к способу их получения и полученным промежуточным продуктам, к их применению в качестве медикаментов и содержащим их фармацевтическим композициям.

В японской патентной заявке J 48087030 приводится описание 3- фенил 2-тио-гидантоинов, представленных как ингибиторы прорастания некоторых растений.

Во французском патенте 2329276 приводится описание имидазолидинов, о которых говорится, что они обладают антиандрогенной активностью. Однако продукты, являющиеся предметом указанного патента, отличаются от продуктов настоящей патентной заявки.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I): в которой: (Н) представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, включающий от 4 до 7 атомов и содержащий: либо атом кислорода, азота или серы, с возможностью оксидирования, причем атом азота может быть замещен радикалом, выбранным среди значений R₃, либо два атома кислорода и, возможно, один атом бора, замещенный фенильным радикалом, причем полученный таким образом гетероцикл может быть замещен на уровне атома углерода оксо- радикалом, одним или несколькими алкильными радикалами, которые также могут быть замещены, или циклоалкильным радикалом, включающим от 4 до 7 атомов; Ar представляет собой арильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди: 1. галогенных атомов и радикалов: циано-, нитро-, трифторметильного, трифторметоксильного, гидроксильного, карбоксильного свободного, превращенного в соль, в сложный эфир или аминированного; 2 радикала в котором атом азота может быть оксидирован, a R₁ и R₂: либо, одинаковые или различные, могут быть выбраны среди атома водорода и алкильных радикалов, с возможностью замещения, либо образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5, 6 или 7 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, включающих от 8 до 14 атомов, причем указанные радикалы, одинаковые или различные, могут включать один или несколько других гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены; 3. алкильного, алкоксильного, алкилтионильного и арилтионильного радикалов, с возможностью замещения; 4. алкильного и алкоксильного радикалов, как указано выше.

X представляет собой атом кислорода или серы; Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал NH; R₃ выбран среди атома водорода, арильных радикалов, алкильного, алкенильного и алкинильного радикалов с возможностью прерывания одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы, которые могут быть оксидированы, причем все указанные радикалы могут быть замещены, при этом заместитель или заместители цикла, который может составлять радикал и алкильного, арильного, алкоксильного, алкенильного и алкинильного радикалов, о которых указано выше, что они могут быть замещены, выбраны среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, который может быть превращен в соль, в сложный эфир или в простой эфир, алкоксильный, арилоксильный, алкильный, галоалкоксильный, галоалкильный, меркаптильный, алкилтионильный и арилтионильный, в которых атом серы может быть оксидирован, ацильный, ацилоксильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, циано-, нитро-, амино-, моно- или диалкиламино-, арильный и арилалкильный, причем два последних радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, алкильного, алкоксильного, трифторметильного, трифторметоксильного, нитро-, циано-, карбоксильного свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, и тетразолильного, причем все атомы серы могут быть оксидированы с получением сульфоксида или сульфона.

При этом вышеуказанные продукты формулы (I) могут находиться в любой изомерной, рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также в виде аддитивных солей с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

Для определения вышеуказанных заместителей, а также в нижеследующем, используемые определения могут иметь следующие значения: Гетероциклический радикал, который обозначает (Н), может быть выбран среди радикалов насыщенных гетероциклов, как указано выше, хорошо известных специалистам.

В качестве примера, причем этот перечень не является исчерпывающим, можно назвать: с одной стороны, радикалы, включающие атом кислорода, азота или серы, такие, в частности, как радикалы: в которых R_x выбран среди значений R₃, как указано выше, в частности среди атома водорода и алкильных радикалов, с возможностью прерывания одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы, с возможностью оксидирования, причем алкильные радикалы могут быть замещены, как указано выше и в дальнейшем; с другой стороны, радикалы, включающие два атома кислорода и, возможно, один атом бора, такие, в частности, как радикалы: Гетероциклический радикал (Н) предпочтительно включает 6 атомов.

Термин алкильный радикал означает линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, такой, например, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, втор-пентильный, трет-пентильный, неопентильный, гексильный, изогексильный, втор-гексильный, трет- гексильный, гептильный, октильный, децильный, ундецильный, додецильный радикал.

Предпочтение отдается алкильным радикалам, содержащим не более 4 атомов углерода, и, в частности, метильному, этильному, пропильному, изопропильному радикалам.

Термин алкенильный радикал означает линейный или разветвленный алкенильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, такой, например, как винильный, аллильный, 1-пропенильный, бутенильный, пентенильный, гексенильный радикал.

Среди алкенильных радикалов предпочтение отдается тем, которые включают 4 атома углерода, таким как аллильный, пропенильный или бутенильный радикалы.

Термин алкинильный радикал означает линейный или разветвленный алкинильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, такой, например, как этинильный, пропаргильный, бутинильный, пентинильный или гексинильный радикал.

Среди алкинильных радикалов предпочтение отдается тем, которые включают 4 атома углерода, таким как пропаргильный радикал.

Термин алкоксильный радикал означает линейный или разветвленный радикал, включающий не более 12 и предпочтительно 4 атома углерода, такой как, в первую очередь, метоксильный, этоксильный, пропоксильный или изопропоксильный, а также линейный, вторичный или третичный бутоксильный радикал.

Термин циклоалкильный радикал означает, главным образом, циклопропильный; циклобутильный радикалы, и, в первую очередь, циклопентильный, циклогексильный и циклогептильный радикалы.

Под арильным радикалом понимают арильные карбоциклические радикалы, такие как фенильный или нафтильный, или арильные гетероциклические моноциклические радикалы с 5 или 6 атомами или состоящие из конденсированных циклов, включающих один или несколько гетероатомов, выбранных, в первую очередь, среди кислорода, серы и азота.

Среди арильных гетероциклических радикалов, включающих 5 атомов, можно назвать такие радикалы, как фурильный, тиенильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразолильный, изоксазолильный, тетразолильный.

Среди арильных гетероциклических радикалов, включающих 6 атомов, можно назвать такие радикалы, как пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный, пиразинильный.

Среди конденсированных арильных радикалов можно назвать такие радикалы, как индолильный, бензофурильный, бензотиенильный, хинолинильный.

Предпочтение отдается фенильному, тетразолильному и пиридильному радикалам.

Под арилалкильным радикалом понимают радикалы, полученные в результате комбинирования вышеуказанных алкильных и арильных радикалов.

Предпочтение отдается бензильному, фенилэтильному, пиридилметильному, пиридилэтильному или тетразолилметильному радикалу.

Под галогенным атомом понимают, разумеется, атомы фтора, хлора, брома или йода.

Предпочтение отдается атомам фтора, хлора или брома.

В качестве частных примеров алкильных радикалов, замещенных одним или несколькими галогенами или галоалкилами, можно назвать такие радикалы, как монофтор-, хлор-, бром- или йодметильный или - этильный, дифтор-, дихлор- или дибромметильный, трифторметильный.

В качестве частных примеров алкоксильных радикалов, замещенных одним или несколькими галогенами или галоалкоксилами, можно назвать такие радикалы, как бромэтоксильный, трифторметоксильный, трифторэтоксильный или же пентафторэтоксильный.

В качестве частных примеров замещенных арильных или аралкильных радикалов, причем этот перечень не является исчерпывающим, можно назвать те, в которых фенильный радикал замещен в орто-, мета- и пара-положении одним или несколькими радикалами, выбранными среди атома фтора и алкилтионильного, гидроксильного, гидроксиалкильного, алкоксильного, трифторметильного, трифторэтильного, пентафторэтильного и цианильного радикалов.

Под ацильным радикалом понимают, в первую очередь, радикал, включающий не более 7 атомов углерода, такой как формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный радикал, однако он может также представлять собой валерильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или карбамоильный радикал.

Под ацилоксильным радикалом понимают радикалы, в которых ацильные радикалы имеют вышеуказанное значение, и, например, формилоксильный, ацетоксильный, пропионилоксильный, бутирилоксильный или бензоилоксильный радикалы.

Термин арилоксильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых арильный радикал соответствует определенному выше, как, например, в фенокси.

Термин арилалкоксильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых арильный радикал и алкоксильный радикалы означают радикалы, соответствующие определенным выше, как, например, в бензилокси, фенилэтокси или фенилизопропокси.

Термин арилтионильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых арильный радикал означает радикалы, как указано выше, как, например, в фенилтио, пиридилтио или пиримидилтио, имидазолилтио или N-метилимидазолилтио.

Термин алкилтионильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал такой, как указано выше, как, например, в метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, изопентилтио или изогексилтио; алкилтионильный радикал может быть замещен, как, например, в гидроксиметилтио, аминоэтилтио, галоалкилтио, как, в первую очередь, бромэтилтио, трифторметилтио, трифторэтилтио или же пентафторэтилтио, арилалкилтио, как, например, бензилтио или фенетилтио.

Атомы серы могут быть не оксидированы, как в алкилтионильных, арилтионильных радикалах, или же, наоборот, они могут быть оксидированы, что приводит к получению алкилсульфинильного, арилсульфинильного, алкилсульфонильного или арилсульфонильного радикалов: алкилсульфинил и алкилсульфонил означают радикалы, в которых алкильный радикал выбран, например, среди значений, указанных выше для алкильного радикала, как, например, метилсульфинильный, этилсульфинильный, метилсульфонильный или этилсульфонильный радикалы; арилсульфинил и арилсульфонил означают арилтионильные радикалы, в которых арильный радикал выбран, например, среди значений, указанных выше для арильного радикала, как, например, фенилсульфинильный или -сульфонильный, пиридилсульфинильный или -сульфонильный, пиримидилсульфинильный или -сульфонильный, имидазолилсульфинильный или -сульфонильный или N- метилимидазолилсульфинильный или -сульфонильный радикалы.

Карбоксильный радикал (карбоксильные радикалы) продуктов формулы (I) могут быть превращены в соль, аминированы или превращены в сложный эфир с помощью различных групп, хорошо известных специалистам.

Под карбокси, превращенным в сложный эфир, понимают, например, алкилоксикарбонильные радикалы, такие как, например, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, пропоксикарбонильный, н-бутил-, трет-бутилоксикарбонильный, или же бензилоксикарбонильный радикал, причем указанные алкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными, например, среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкоксильный, ацильный, ацилоксильный, алкилтионильный, аминный или арильный, как, например, в хлорметильной, гидроксипропильной, пропионилоксиметильной, метилтиометильной, диметиламиноэтильной, бензильной или фенетильной группах.

Можно назвать радикалы, образованные с помощью легкорасщепляемых сложноэфирных остатков, таких как метоксиметильные и этоксиметильные радикалы; ацилоксиалкильные радикалы, такие как пивалоилоксиметильный, пивалоилоксиэтильный, ацетоксиметильный или ацетоксиэтильный; алкилоксикарбонилоксиалкильные радикалы, такие как метоксикарбонилоксиметильный или -этильный, изопропилоксикарбонилоксиметильный или -этильный радикалы.

Перечень подобных сложноэфирных радикалов можно найти, например, в патенте ЕР 0034536.

Под аминированным карбокси понимают группы типа - в которых радикалы R₆ и R₇, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, как, например, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный или трет-бутильный радикалы.

В группах определенных выше, предпочтение отдается тем, в которых радикал представляет собой аминный, моно- или диметиламинный, моно- или диэтиламинный, метилэтиламинный, монопропиламинный или монобутиламинный.

Радикал может также представлять собой гетероцикл, который может содержать или не содержать дополнительный гетероатом. Можно назвать такие радикалы, как пирролильный, имидазолильный, индолильный, пиперидинный, морфолинный, пиперазинильный. Предпочтение отдается таким радикалам, как пиперидинный, морфолинный или пиперазинильный, с возможностью замещения, или второму атому азота, как, например, в метилпиперазиниле, фторметилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле; в двух последних радикалах фенильный и бензильный радикалы могут быть замещены, как, например, в хлорфениле или трифторфениле.

Под карбокси, превращенным в соль, понимают соли, образованные с помощью эквивалента натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Можно также назвать соли, образованные с помощью органических оснований, таких как метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, три (гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.

Предпочтение отдается натриевой соли.

Под гетероциклическим радикалом, включающим один или несколько гетероатомов, понимают, например, моноциклические, гетероциклические насыщенные радикалы, такие как оксиранильный, оксоланильный, диоксоланильный, пирролидинильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный или морфолинильный.

Под радикалами: алкильным, алкенильным или алкинильным, с возможностью прерывания гетероатомом, выбранным среди атомов серы, кислорода или азота, понимают радикалы, включающие один или несколько из указанных атомов, одинаковых или различных по структуре, причем очевидно, что указанные гетероатомы не могут располагаться с краю радикала. Назвать можно, например, алкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиметильный, метоксиэтильный или пропилоксипропильный, алкоксиалкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиэтоксиметильный, или же алкилтиоалкильные радикалы, такие как, например, пропилтиопропильный, пропилтиоэтильный, метилтиометильный.

Под гидроксильным радикалом, превращенным в сложный эфир, в простой эфир или защищенным, понимают соответственно радикалы или -O-P, образованные на основе гидроксильного радикала, с использованием методов, хорошо известных специалистам, и в которых P представляет собой защитную группу, a ₁, ₂ и ₃ представляют собой алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, с возможностью замещения, как определено выше, в частности, для R₃.

Примеры защитной группы P, а также образование защищенного гидроксильного радикала приводятся, в частности, в широко используемой специалистами книге Теодора У. Грина "Защитные группы в органическом синтезе", изданной в 1981 г. Гарвардским университетом (Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons).

Защитная группа гидроксильного радикала, которую может представлять P, может быть выбрана в нижеприведенном перечне: например, формил, ацетил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, n-нитробензоил. Можно также назвать такие группы, как этоксикарбонильная, метоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, -трихлорэтоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, трет- бутоксикарбонильная, 1-циклопропилэтоксикарбонильная, тетрагидропиранильная, тетрагидротиопиранильная, метокситетрагидропиранильная, тритильная, бензильная, 4-метоксибензильная, бензоилгидрильная, трихлорэтильная, 1-метил 1-метоксиэтильная, фталоильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, оксалильная, сукциноильная и пивалоильная, фенилацетильная, фенилпропионильная, мезильная, хлорбензоильная, паранитробензоильная, пара-трет-бутилбензоильная, каприлоильная, акрилоильная, метилкарбамоильная, фенилкарбамоильная, нафтилкарбамоильная.

P может также представлять радикал или же производное кремния, такое как триметилсилил.

Радикал который представляет аминный, моноалкиламинный, диалкиламинный радикал или же гетероцикл, может быть выбран среди значений, определенных выше для Радикалы -алкил и -алкокси такие, как в указанных радикалах алкил, алкокси и имеют значения, указанные выше, как, например, в N,N-диметиламинометильном или N,N-диметиламиноэтоксильном радикалах.

Аминный радикал и, в частности, обозначает также аминный радикал, замещенный одним или двумя алкильными радикалами, выбранными среди алкильных радикалов, как определено выше, которые также замещены, как указано выше, в частности, одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и таких радикалов, как гидроксильный, алкоксильный, цианильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, как, например, в гидроксиалкильном, цианоалкильном и карбоксиалкильном радикалах.

Когда продукты формулы (I), как указано выше, содержат аминный радикал, превращаемый в соль с помощью кислоты, само собой разумеется, что соли кислот также являются частью изобретения.

Аддитивными солями с минеральными или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут быть, например, соли, полученные с помощью кислот, таких как хлористо-водородная, азотная, серная, фосфорная, пропионовая, уксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспарагиновая, аскорбиновая, бромистый водород, йодистый водород, такие алкилмоносульфокислоты, как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота, такие алкилдисульфокислоты, как, например, метандисульфокислота, - этандисульфокислота, - этандисульфокислота, такие арилмоносульфокислоты, как бензолсульфокислота, и арилдисульфокислоты.

В первую очередь можно назвать соли, полученные, например, с помощью хлористо-водородной кислоты или метансульфокислоты.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формулы (I), как указано выше, в которой (Н) представляет собой: либо радикал в котором: Z₁ представляет собой атом кислорода, серы, с возможностью оксидирования с получением сульфоксида или сульфона, или радикал - N-R₄, в котором R₄ выбран среди атома водорода и алкильного, алкилфенильного и фенильного радикалов, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкоксильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, и фенильный, который сам может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, алкильный, алкоксильный, трифторметильный, трифторметоксильный, нитрильный, цианильный и карбоксильный свободный, превращенный в соль или в сложный эфир; либо радикалу в котором: Z₂ представляет собой либо радикал -CH₂-, с возможностью замещения одним или двумя алкильными радикалами, циклоалкильным радикалом или оксо-радикалом, включающим от 4 до 7 атомов, либо атом бора, замещенный фенильным радикалом; Ar представляет собой арильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и таких радикалов, как циано-, нитро-, трифторметильный, трифторметоксильный, гидроксильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, алкильный, алкоксильный, алкилтионильный, арилтионильный, аминный, моно- или диалкиламинный, аминоалкильный, моно- или диалкиламиноалкильный, аминоалкоксильный, моно- или диалкиламиноалкоксильный, пирролидинильный, пиперидильный, морфолинный и пиперазинильный, с возможностью замещения на уровне второго атома азота алкильным, фенилалкильным, алкилфенильным или фенильным радикалом, которые могут быть сами замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильного и алкоксильного радикалов; X представляет собой атом кислорода или серы; Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал NH; R₃ выбран среди атома водорода, арильного радикала и алкильного, алкенильного и алкинильного радикалов, с возможностью прерывания одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы с возможностью оксидирования, причем все указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, который может быть превращен в соль, в сложный эфир или в простой эфир, алкоксильный, арилоксильный, алкильный, трифторметильный, трифторметоксильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, цианильный, нитрильный, аминный, моно- или диалкиламинный, фенильный, бензильный и фенетильный, которые сами могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкильный, алкоксильный, цианильный, нитрильный и трифторметильный, причем указанные продукты формулы (I) могут находиться в любой изомерной рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, продукты формулы (I), как указано выше, в которой Ar представляет собой фенильный или пиридильный радикал, который может быть замещен, как указано выше, а (Н), R₃, X и Y имеют приведенные выше значения, причем указанные продукты формулы (I) могут находиться в любой изомерной рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, продукты формулы (I), как определено выше, отвечающие формуле (F): в которой (Н) представляет собой: либо радикал в котором: Z₁ представляет собой атом кислорода, серы, с возможностью оксидирования с получением сульфоксида или сульфона, или радикал -N-R₄, в котором R₄ выбран среди атома водорода и алкильных радикалов, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкоксильный и карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный; либо радикал в котором: Z₂ представляет собой либо радикал -CH₂-, с возможностью замещения одним или двумя алкильными радикалами, циклоалкильным радикалом или оксо-радикалом, включающим от 4 до 7 атомов, либо атом бора, замещенный фенильным радикалом; W₁, W₂ и W₃, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкоксильный, цианильный, аминный, моно- или диалкиламинный, нитрильный, трифторметильный, карбоксильный свободный, превращенный в сложный эфир, аминированный или превращенный в соль, алкилтионильный и арилтионильный; R₃ выбран среди атома водорода и радикалов, каких как алкильный, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильных радикалов, с возможностью превращения в соль или в простой эфир, алкоксильный и карбоксильный свободный, превращенный в сложный эфир, аминированный или превращенный в соль.

X представляет собой атом кислорода или серы; Y представляет собой атом кислорода или радикал NH; причем указанные продукты формулы (F) могут находиться в любой изомерной, рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (F).

Среди предпочтительных продуктов настоящего изобретения можно конкретнее назвать продукты формулы (I), такие, как указано выше, имеющие следующие наименования: - 4-(2,4-диоксо 1-(4-гидроксибутил) 8-окса 1,3-диазаспиро (4.5) декан 3-ил) 2-(трифторметил)бензонитрил, - 4-(2,4-диоксо 1-(2-фторэтил) 8-окса 1,3-диазаспиро (4.5) декан 3-ил) 2-(трифторметил)бензонитрил, - 3-(4-циано 3-(трифторметил)фенил) 2,4-диоксо 8-окса 1,3- диазаспиро (4.5) декан 1-ацетонитрил, - 4-(2,4-диоксо 1-(4-гидроксибутил) 8-тиа 1,3-диазаспиро (4.5) декан 3-ил) 2-(трифторметил)бензонитрил.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения продуктов формулы (I), как определено выше, отличающийся тем, что в присутствии третичного основания продукт формулы (II): Ar - N = C = X в которой X имеет вышеуказанное значение, Ar также имеет приведенное выше значение, в которой возможные функциональные группы могут быть защищены, вводится в реакцию: либо с продуктом формулы (III): в которой (H) имеет вышеуказанное значение, а R'₃ имеет значение, приведенное выше для R₃, в которой возможные функциональные группы могут быть защищены для получения продукта формулы (Ia): в которой Ar, (H) и R'₃ имеют вышеуказанные значения; либо с продуктом формулы (X): в которой R'₃ имеет вышеуказанное значение, a R₄ и R₅, одинаковые или различные, представляют собой гидроксиалкильный радикал, в котором гидроксильная функциональная группа может быть защищена, для получения, в случае возможного устранения защиты гидроксильных радикалов, диола формулы (IV): в которой Ar, X и R'₃ имеют вышеуказанные значения, Y также имеет значение, приведенное выше, a alK₁ и alK₂, одинаковые или различные, представляют собой алкильный радикал, продукт формулы (IV), который вводят в реакцию: либо с соединением формулы (V): в которой S₁ и S₂, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, с возможностью замещения, или же S₁ и S₂ образуют вместе с C=O циклоалканонный радикал, включающий от 4 до 7 атомов, для получения продукта формулы (Ib): в которой (Hb) представляет собой насыщенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 атомов, включающий два атома кислорода и который может быть замещен циклоалкильным радикалом или одним или двумя алкильными радикалами, которые сами могут быть замещены; либо с фосгеном, или производным фосгена, или N,N'- карбонилдиимидазолом, для получения продукта формулы (Ic): в которой Ar, Y, X и R'₃ имеют вышеуказанные значения, а (Hc) представляет собой насыщенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 атомов, включающий два атома кислорода и замещенный на уровне атома углерода оксо-радикалом; либо с соединением формулы (VI): R-B (ОН)₂ в которой R представляет собой фенильный радикал, для получения продукта формулы (Id): в которой Ar, Y, X и R'₃ имеют вышеуказанные значения, a (Hd) представляет собой насыщенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 атомов, включающий два атома кислорода и один атом бора, замещенный фенильным радикалом; продукт формулы (IV), в котором, при желании и при необходимости, можно защитить гидроксильные радикалы для получения продукта формулы (IV'); полученные таким образом продукты формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (IV'), как указано выше, которые при желании и при необходимости можно подвергнуть любой или нескольким из нижеуказанных реакций в произвольной последовательности: а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в R'₃, с последующим воздействием, в случае необходимости, агентом этерификации, аминирования или солеобразования; б) реакции гидролиза группы >C=NH для получения карбонильной функциональной группы; в) реакции превращения группы >C=O в группу >C=S; г) реакции превращения группы (групп) >C=S в группу >C=O; д) когда R'₃ представляет собой алкоксиалкильный радикал - реакции превращения R'₃ в гидроксиалкильный радикал; е) когда R'₃ представляет собой атом водорода - воздействию реактива формулы Hal-R''₃, в которой R''₃ имеет значения R'₃, за исключением значения водорода, a Hal является галогенным атомом для получения продуктов формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (IV'), как указано выше, в которых R''₃ имеет указанное ранее значение; ж) при желании - воздействию на продукты, полученные в п. е), агентом выделения возможных защитных групп, которые может включать R''₃, или, при необходимости, воздействию агента этерификации, аминирования или солеобразования; продукт формул (Ib) и (IV'), как указано выше, который можно подвергнуть реакции, указанной выше в п. е), для получения гидролизом продукта формулы (VII): в которой Ar, X, Y, alK₁, alK₂ и R''₃ имеют вышеуказанные значения, и который подвергают тем же реакциям, что и продукт формулы (IV), как определено выше, для получения соответствующих продуктов формул (Ib), (Ic) или (Id), в которых R''₃ имеет вышеуказанное значение; продукты формул (Ia), (IV), (IV'), (VII), (Ib), (Ic) и (Id), как указано выше, которые, при необходимости и при желании, можно подвергнуть любой или нескольким из нижеуказанных реакций в произвольной последовательности: - реакции солеобразования с помощью минеральной или органической кислоты или основания для получения соответствующей соли; - реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы.

Воздействие продуктов формулы (II) на продукты формулы (III) или (X) осуществляется прежде всего в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорэтан, однако можно также использовать и простой этиловый эфир или изопропиловый эфир.

Реакция выполняется в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин или же пиридин или метилэтилпиридин.

Реакция продукта формулы (IV), как определено выше, с соединением формулы (V), как определено выше, для получения продукта формулы (Ib), как определено выше, может производиться в обычных условиях, хорошо известных специалистам, и, в частности, как указано в книге Теодора У. Грина "Защитные группы в органическом синтезе", выходные данные которой приведены выше.

Для случаев, когда и S₁, и S₂ представляют собой атом водорода, описание реакции приводится, в частности, в статье L. Hough, J.К.N. Jones and М.S. Magson. J. Chem. Soc., 1525 (1952 год).

Один из радикалов S₁ и S₂ может, в частности, представлять собой атом водорода или метильный или трет-бутильный радикал, а второй - метильный радикал.

Радикалы S₁ и S₂ могут также образовывать вместе с C=O циклоалканонный радикал, такой, в частности, как циклопентанонный, циклогексанонный или циклогептанонный. Описание реакции подобных соединений формулы (V) с продуктом формулы (IV), как определено выше, приводится в статье W. A. R. van Heeswijk, J.В. Goedhart and J. F. G. Vliegenthart, Carbohydr. Res. 58, 337 (1977 г.).

Получение продукта формулы (Ic), как определено выше, на основе продукта формулы (IV), как определено выше, может осуществляться путем выполнения реакции с фосгеном или его производным, таким, в частности, как трифосген или же N,N'- карбонилдиимидазол, как описано, например, в статьях W. N. Haworth and C.R. Porter. J. Chem. Soc. 151 (1930 год); R.L. Letsinger and K.K. Ogilvie, J. Org. Chem. 32, 296 (1967 год); J.P. Kutney and A.H. Ratcliffe, Synth. Commun. 5, 47 (1975 год).

Получение продукта формулы (Id), как определено выше, путем выполнения реакции продукта формулы (IV) с продуктом формулы (VI) может осуществляться, как указано, в частности, в статье R.J. Ferrier, Methods Carbohydr. Chem. VI, 419-426 (1972 год).

Оба гидроксильных радикала продукта формулы (IV), как определено выше, могут быть защищены для получения продукта (IV'), как определено выше, в частности путем воздействия дигидропираном или хлорсиланом, таким как, например, трет- бутилдиметилсилилхлорид. Возможные функциональные группы, которые может содержать R₃ и которые могут быть защищены, являются гидроксильными или аминными функциями. Для защиты указанны