Замещенные морфолины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ противодействия веществу р или блокирования рецепторов нейрокинина-1

Замещенные морфолины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ противодействия веществу р или блокирования рецепторов нейрокинина-1

Реферат

 

Предложены замещенные морфолины формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R² и R³ каждый означает водород; R⁶, R⁷ и R⁸ выбирают из водорода, фтора или CF₃; R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо означает водород или галоген; A представляет незамещенный C_1-6 алкилен; B представляет гетероцикл, выбранный из 1,2,4-триазолила, 5-оксо-1,2,4-триазолила, 2-оксо-1,3-имидазолила или имидазолила, замещенного X, где X означает остаток соли фосфорила -PO(O^-)₂ 2M⁺ и M⁺ является фармацевтически приемлемым одновалентным противоионом, Y представляет -O-; Z - атом водорода или C_1-6 алкил; p = 0. Соединения формулы I получают путем фосфорилирования соответствующих исходных производных морфолина фосфорилпереносящим реагентом. Технический результат - получение новых соединений - антагонистов вещества P и нейрокинина-1, которые являются пролекарствами и имеют повышенную растворимость в водных растворах по сравнению с родительскими лекарственными средствами. Предложена также фармацевтическая композиция, проявляющая активность блокирования рецепторов нейрокинина-1, содержащая эффективное количество соединения формулы I. Кроме того, предложен способ противодействия вещества P у сайта его рецепторов или блокирования рецепторов нейрокинина-1. 4 с. и 18 з. п. ф-лы.

Аналгезия исторически достигалась в центральной нервной системе опиатами и аналогами, которые являются наркотиками и периферически ингибиторами циклооксигеназы, которые обладают желудочными побочными эффектами. Антагонисты вещества P могут индуцировать аналгезию как центрально, так и периферически. Кроме того, антагонисты вещества P являются ингибиторами нейрогенного воспаления.

Нейропептидные рецепторы вещества P (нейрокинин-1; NK-1) широко распространены во всей нервной системе млекопитающих (особенно ганглиях головного мозга и спинномозговых ганглиях), сердечно-сосудистой системе и периферических тканях (особенно двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и принимают участие в регулировании ряда разнообразных биологических процессов. Оно включает сенсорное восприятие обоняния, зрения, слуха и боли, управление движением, двигательную функцию желудка, расширение кровеносных сосудов, слюноотделение и мочеиспускание (B. Pernow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85-141). Подтипы рецепторов NK1 и NK2 соучаствуют в синаптической передаче [Laneuville et al., Life Sci., 42; 1295-1305 (1988)].

Рецептор вещества P является членом суперсемейства G-белок-связанных рецепторов. Это суперсемейство является крайне разнообразной группой рецепторов исходя из активирующих лигандов и биологических функций. Кроме рецепторов тахикининов это суперсемейство рецепторов включает опсины, адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, рецепторы допамина, рецепторы серотонина, рецептор тиреотропного гормона, рецептор лютеинизирующего гормона-хорионического гонадотропного гормона, продукт онкогена ras, рецепторы фактора скрещивания дрожжей, рецептор сАМР(цАМФ) Dictiostelium и рецепторы других гормонов и нейротрансмиттеров (см. A.D.Hershey et al., J. Biol. Chem. , 1991, 226, 4366-4373).

Вещество P (называемое здесь также SP) является природным ундекапептидом, принадлежащим к тахикининовому семейству пептидов, причем последние так названы из-за их быстрого сократительного действия на экстраваскулярную ткань гладких мышц. Эти тахикинины отличаются сохраняемой карбоксил-концевой последовательностью Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂. Кроме SP известные тахикинины млекопитающих включают нейрокинин A и нейрокинин B. Принятая в настоящее время номенклатура обозначает рецепторы SP, нейрокинина A и нейрокинина В как NK-1, NK-2 и NK-3 соответственно.

Более конкретно, вещество P является фармакологически активным нейропептидом, который продуцируется в организме млекопитающих и имеют характеристичную аминокислотную последовательность [Chang et al., Nature New Biol. 23286 (1971); D.F. Veber et al., US Patent N 4680283].

Вещество P является фармакологически активным нейропептидом, которое продуцируется в организме млекопитающих и действует в качестве сосудорасширяющего фактора, депрессанта, стимулирует слюноотделение и вызывает повышенную проницаемость капилляров. Оно способно также вызывать у животных в зависимости от дозы и болевой чувствительности животного как аналгезию, так и гипералгезию [см. R.C.A. Frederickson et al., Science, 199, 1359 (1978); P. Oehme et al., Science, 208, 305 (1980)] и играет роль в сенсорной передаче и болевом восприятии [T.M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol., 28, 189 (1981)] . Например, полагают, что вещество P вовлекается в нейропередачу болевых ощущений [Otsuka et al., "Role of Subtance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" in 1982 Substance Pin the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (published by Pitman) and Otsuka and Yanagisawa, "Doses Substance P act as a Pain Transmitter?" TIPS, 8, 506-510 (Dec. 1987)] , в частности в передаче боли при мигрени [см. В.E.В. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982); M.A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sci., 13, 307-311 (1992)] и артрите [Levine, et al. , Science, 226, 547-549 (1984); M. Lotz. et al., Science, 235, 893-895 (1987)] . Тахикинины вовлекались также в желудочно-кишечные (GI) нарушения и заболевания GI тракта, например воспалительное заболевание кишечника [см. Mantyh et al., Neuroscience, 25(3), 817-37 (1988) and D. Regoli in "Trends in Cluster Headache" Ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, p. 85-95 (1987)] и рвоту [Trends in Pharmacol. Sci., 9, 334-341 (1988), F.D. Tatersall, et al., Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6 (1993)].

Высказывается также гипотеза, что для артрита имеется нейрогенный механизм, в котором может играть роль вещество P [Kidd et al., "A Neurogenic Mechanism for Summetric Artritis" in The Lancet, 11 November 1989 and Gronblad et al. "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis", J. Rheumatol. 15(12) 1807-10 (1988)]. Поэтому полагают, что вещество P вовлекается в воспалительную реакцию в таких заболеваниях, как ревматический артрит и остеоартрит [O'Byrne, et al., Arthritis and Rheumatism, 33, 1023-8 (1990)].

Доказательство пользы антагонистов рецепторов тахикининов при боли, головной боли, особенно мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, ослаблении синдрома отмены морфина, сердечно-сосудистых изменениях, отеке, например отеке, вызванном термическим повреждением, хронических воспалительных болезнях, например ревматическом артрите, астме, бронхиальной повышенной реактивности и других респираторных заболеваниях, включающих аллергический ринит, воспалительных болезнях кишечника, включая язвенный колит и болезнь Chrohn's, глазном повреждении и глазных воспалительных болезнях, пролиферативной витреоретинопатии, синдроме раздражимого кишечника и нарушениях функции мочевого пузыря, включая цистит и гиперрефлексию сжимателя мочевого пузыря, рассматривается в "Tachikinin Receptors and Tachikin Receptor Antagonists", C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Robero and A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. , 13, 23-93 (1933); см. также R.M. Snider at al., Chem. Ind., 792-794 (1991). Только антагонисты рецептора нейрокинина-1 или эти антагонисты в комбинации с антагонистами рецептора брадикинина могут быть также полезны для предупреждения и лечения воспалительных состояний в нижней части мочевых путей, особенно цистита [Giuliani et al., J. Urology, 150, 1014-1017 (1993)]. Полагают, что другими заболеваниями, где антагонисты тахикининов полезны, являются аллергические состояния [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. , 66, 1361-7 (1988)], иммунорегулирование [Lotz et al., 241, 1218-21 (1988), Kimball, et al., J. Immunol., 141 (10), 3564-9 (1988); A. Perianin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 520 (1989)]; послеоперационная боль и тошнота [C. Bountra, et al., Eur. J. Pharmacol., 249, R3-R4 (1993), F.D. Tattersall et al., Neuropharmacology, 33, 259-260 (1994)] , расширение кровеносных сосудов, бронхоспазм, рефлекторная или нейронная регуляция деятельности внутренних органов [Mantyh et al., PNAS, 85, 3235-9 (1988)] и, возможно, прекращение или замедление -амилоид-медиированных нейродегенеративных изменений [Yankner et al., Science, 250, 279-82 (1990)] при старческом слабоумии типа Альцгеймера, болезни Альцгеймера и синдроме Дауна. Вещество P может играть также роль в демиелинизирующих заболеваниях, например рассеянном склерозе и боковом амиотрофическом склерозе [J. Luber-Narod, et al., poster C.I.N.P. XVIII Congress, 28th June-2nd July, 1992] и в нарушениях функции мочевого пузыря, например гиперрефлексии сжимателя мочевого пузыря (Lancet, 16th May 1992, 1239]. Антагонисты, селективные для рецептора нейрокинина-1 (NK-1) и/или нейрокинина-2 (NK-2), могут быть полезны при лечении астматического заболевания (Frossard et al., 49, 1941-1953 (1991); Advenier, et al., Life Sci., Biochem. Biophys. Res. Comm., 184(3), 1418-1424 (1992); P. Barnes, et al., Trends Pharmacol. Sci., 11, 185-189 (1993)). Антагонисты тахикининов могут быть также полезны при лечении мелкоклеточных раков, в частности мелкоклеточного рака легких (SCLC) [Langdon et al., Cancer Research, 52, 4554-7 (1992)].

Кроме того, было предположено, что антагонисты рецепторов тахикининов имеют применение при следующих нарушениях: депрессии, дистимических нарушениях, хронической обструкции дыхательных путей, аллергических нарушениях, например вызванных ядовитым плющем, вазоспастических болезнях, например стенокардии и болезни Reynauld's фиброзных и коллагеновых болезнях, например склеродермии и эозинофильном фасциолезе, рефлекторной симпатической дистрофии, например плечевом синдроме, нарушениях, связанных с аддикцией, например алкоголизме, связанных со стрессами соматических нарушениях, невропатии, невралгии, нарушении, связанном с иммунным усилением или подавлением, например системной красной волчанке (EPO Publication N 436334), глазных болезнях, например конъюнктивите, весеннем конъюнктивите и подобном, и кожных болезнях, например дерматите, атопическом дерматите, крапивнице, и других экземоподобных дерматитах (EPO Publication N 0394989).

Антагонисты вещества P могут быть полезны при медиировании нейрогенной секреции слизи в дыхательных путях млекопитающих и, следовательно, лечении и симптоматическом ослаблении при болезнях, характеризующихся секрецией слизи, в частности муковисцидоза [S. Ramnarine, et al., abstract presented at 1993 ALA/ATS Int'l Conterence, 16-19, 1993, published in Am. Rev. of Respiratory Dis. May, 1993].

Недавно некоторые попытки были сделаны для получения пептидоподобных веществ, которые являются антагонистами рецепторов вещества P и других тахикининовых пептидов, чтобы более эффективно лечить указанные выше различные нарушения и болезни. Например, Lowe в Drugs of Future, 17 (12), 1115-1121 (1992) и публикация EPO N 0347802, 0401177 и 0412452 описывают разные пептиды в качестве антагонистов нейрокинина A. В патентной публикации PCT WO 93/14113 некоторые пептиды описываются в качестве антагонистов тахикининов. Кроме того, в публикации EPO N 0336230 описываются гептапептиды, которые являются антагонистами вещества P, полезными при лечении астмы. В патенте США N 4680283 (Меrck) описываются также пептидные аналоги вещества Р. В патенте США N 4501733 описываются некоторые ингибиторы тахикининов, у которых остатки в последовательности вещества P заменены на остатки Тrр. Другой класс антагонистов рецепторов тахикининов, содержащих мономерное или димерное гекса- или гептапептидное звено в линейной или циклической форме, описывается в патенте Великобритании A-2216529.

Пептидоподобная природа таких веществ делает их с метаболической точки зрения слишком лабильными, чтобы служить в качестве практических терапевтических средств при лечении болезни. Непептидные антагонисты данного изобретения, с другой стороны, не обладают таким недостатком, так как они, как ожидается, более стабильны с метаболической точки зрения, чем предварительно обсужденные средства.

Внастоящейобластиизвестно,чтобаклофен(-(аминоэтил)-4-хлорбензолпропановая кислота) эффективно блокирует в центральной нервной системе возбудительную активность вещества P и, кроме того, ингибирует ответные реакции на возбуждение другими соединениями, например ацетилхолином и глутаматом. Заявки на патент Pfizer WIPO (PCT Publication N WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 и WO 92/12152) и публикации [Science, 251, 435-437 (1991); Science, 251, 437-439 (1991); J. Med. Chem., 35, 2591-2600 (1992)] описывают производные 2-арилметил-3-замещенные аминохинуклидинов как полезные в качестве антагонистов вещества P при лечении желудочно-кишечных нарушений, нарушений деятельности центральной нервной системы, воспалительных болезней и боли или мигрени. Заявка на eвропейский патент Glaxo (EPO Publication N 0360390) описывает различные спиролактамзамещенные аминокислоты и пептиды, которые являются антагонистами или агонистами вещества P. Заявка на патент Pfizer IPO (PCT Publication N WO 92/06079) описывает конденсированные в ядре аналоги азотсодержащих неароматических гетероциклов как полезные для лечения болезней, медиированных избытком вещества P. Заявка на патент Pfizer WIPO (PCT Publication N WO 92/15585) описывает производные 1-азабицикло[3.2.2] нонан-3-амина в качестве антагонистов вещества P. Заявка на патент Pfizer WIPO (PCT Publication N WO 93/10073) описывает производные этилендиамина в качестве антагонистов вещества P. Публикация PCT N WO 93/01169 описывает некоторые ароматические соединения в качестве антагонистов рецепторов тахикининов. Публикация Sanofi [Life Sci., 50, PL101-PL106 (1992)] описывает производное 4-фенил-пиперидина в качестве антагониста рецептора нейрокинина A (NK2).

Howson и др. (Biorg. and Меd. Chem. Lett., 2(6), 559-564 (1992) описывают некоторые соединения 3-амино- и 3-оксихинуклидинов и их связывание с рецепторами вещества P. Публикация EPO 0499313 описывает некоторые 3-окси- и 3-тиоазабициклические соединения в качестве антагонистов тахикининов. В патенте США N 3506673 описываются некоторые соединения 3-гидроксихинуклидина в качестве стимуляторов центральной нервной системы. Заявка на патент EPO Pfizer (EPO Publication 0436334) описывает некоторые соединения 3- аминопиперидина в качестве антагонистов вещества P. В патенте США N 5064838 в качестве аналгетиков описываются некоторые 1,4- дизамещенные пепиридинилсоединения. В публикации PCT N WO 92/12128 в качестве аналгетиков описываются некоторые соединения пиперидина и пирролидина. Peyronel и др. [Biorg. and Med. Chem. Lett., 2(!), 37-40 (1992)] описывают конденсированное в ядре соединение пирролидина в качестве антагониста вещества P. В публикации EPO N 0360390 описываются некоторые производные спиролактама в качестве антагонистов вещества P. Патент США N 4804661 описывает некоторые соединения пиперазина в качестве аналгетиков. В патенте США N 4943578 описываются некоторые соединения пиперазина, полезные при лечении боли. Публикация PCT N WO 92/01679 описывает некоторые 1,4-дизамещенные пиперазины, полезные при лечении психических расстройств, в которых имеет место допаминергический дефицит. Публикация PCT N WO 94/00440 и публикация EPO N 0577394 описывают некоторые морфолиновые и тиоморфолиновые антагонисты вещества P, некоторые из которых являются "родительскими" соединениями пролекарств данного описания.

Пролекарства по существу структурно относят к биологически активному веществу ("родительскому лекарственному средству"), которое после введения высвобождает "родительское" лекарственное средство в результате некоторого метаболического процесса, например ферментативного или химического гидролиза карбонового, фосфорного или сульфатного эфира или восстановления, или окисления восприимчивой функциональной группы [см., например, обсуждения, проведенные (1) A. A. Sinkula and S.H. Yalkowsky, J. Parm. Sci., 64, 181(1975); (2) L. A. Svensson. Pharm. Weekbl. 122, 245-250 (1987); (3) L.P. Balant, E. Doelker and P. Buri Eur. J. Drug Metab, and Pharmacokinetics, 15, 143-153 (1990); (4) N. Bodor, Drugs of Future, 6, 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC (1977); (6) H. Bundgaard Advanced Drug Delivery Reviews, 3, 39-65 (1989)]. Преимущество пролекарства может заключаться в его физических свойствах, например повышенной растворимости в воде при парентеральном введении по сравнению с "родительским" лекарственным средством, или в том, что оно может повышать адсорбцию из пищеварительного тракта, или может повышать стабильность лекарственного средства при долговременном хранении. Обычно пролекарство обладает меньшей биологической активностью, чем его "родительское" лекарственное средство.

Данное изобретение относится к новым соединениям, представленным структурной формулой I где R², B³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, A, B, p, Y и Z имеют значения, указанные ниже.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим готовым препаративным формам, содержащим эти новые соединения в качестве активных ингредиентов, и применению данных новых соединений и их готовых препаративных форм при лечении некоторых нарушений.

Соединения данного изобретения являются антагонистами рецепторов тахикининов и полезны при лечении воспалительных болезней, боли или мигрени, астмы и рвоты.

Новые соединения данного изобретения представляют структурной формулой I или их фармацевтически приемлемыми солями, где R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из: 1) водорода, 2) C_1-6 алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гидрокси, b) оксо, с) C_1-6 алкокси, d) фенил-C_1-3 алкокси, e) фенила, f) -CN, g) галогена, h) -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из: i) водорода, ii) C_1-6 алкила, iii) гидрокси -C_1-6 алкила и iv) фенила, i) -NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, j) NR⁹CO₂R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, k) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, j) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, m) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; 3) C_2-6 алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гидрокси, b) оксо, с) C_1-6 алкокси, d) фенил-C_1-3 алкокси, e) фенила, f) -CN, g) галогена, h) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, i) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, j) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; 4) C_2-6 алкинила; 5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гидрокси, b) C_1-6 алкокси, с) C_1-6 алкила, d) C_2-5 алкенила, e) галогена, f) -CN, g) -NO₂, h) -CF₃, i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, где m, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, j) -NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, k) -NR⁹CO₂R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, l) -CON⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, m) -CO₂NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, n) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, o) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; и альтернативно группы R² и R³ соединяются вместе, образуя карбоциклическое ядро, выбранное из группы, состоящей из: а) циклопентила, b) циклогексила, с) фенила, и где карбоциклическое ядро незамещено или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из: i) C_1-6 алкила, ii) C_1-6 алкокси, iii) -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, iv) галогена и v) трифторметила; и альтернативно группы R² и R³ соединяются вместе, образуя гетероциклическое ядро, выбранное из группы, состоящей из: а) пирролидинила, b) пиперидинила, с) пирролила, d) пиридинила, e) имидазолила, f) фуранила, g) оксазолила, h) тиенила и i) тиазолила, и где гетероциклическое ядро незамещено или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из: i) C_1-6 алкила, ii) оксо, iii) C_1-6 алкокси, iv) -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, v) галогена и vi) трифторметила; R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из 1) водорода, 2) C_1-6 алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гидрокси, b) оксо, с) C_1-6 алкокси, d) фенил-C_1-3 алкокси, e) фенила, f) -CN g) галогена, h) -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, i) -NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, j) -NR⁹CO₂R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, k) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, l) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, m) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; 3) C_2-6 алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гидрокси, b) оксо, с) C_1-6 алкокси, d) фенил-C_1-3 алкокси, e) фенила, f) -CN, g) галогена, h) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, i) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, j) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; 4) C_2-6 алкинила; 5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гидрокси, b) C_1-6 алкокси, с) C_1-6 алкила, d) C_2-5 алкенила, e) галогена, f) -CN, g) -NO₂, h) -CF₃, i) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, j) -NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, k) -NR⁹CO₂R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, l) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, m) -CO₂NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, n) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, о) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; 6) галогена, 7) -CN, 8) -CF₃, 9) -NO₂, 10) -SR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой водород или C_1-5 алкил, 11) -SOR¹⁴, где R¹⁴ имеет указанные выше определения; 12) -SO₂R¹⁴, где R¹⁴ имеет указанные выше определения; 13) NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, 14) CONR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, 15) NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, 16) -NR⁹CO₂R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, 17) гидрокси, 18) C_1-6 алкокси, 19) COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, 20) CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, 21) 2-пиридила, 22) 3-пиридила, 23) 4-пиридила, 24) 5-тетразолила, 25) 2-оксазолила и 26) 2-тиазолила; R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из определений R⁶, R⁷ и R⁸ или -OX; A выбирают из группы, состоящей из 1) C_1-6 алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гидрокси, b) оксо, с) C_1-5 алкокси, d) фенил-C_1-3 алкокси, e) фенила, f) -CN, g) галогена, где галоген является фтором, хлором, бромом или иодом, h) -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, i) -NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, j) -NR⁹CO₂R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, k) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, l) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, m) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; 2) C_2-6 алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гидрокси, b) оксо, с) C_1-6 алкокси, d) фенил-C_1-3 алкокси, e) фенила, f) -CN, g) галогена, h) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, i) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, j) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; 3) C_2-6 алкинила; B представляет собой гетероцикл, который выбран из группы, состоящей из: и где гетероцикл замещен помимо -X одним или несколькими заместителями, выбранными из: i) водорода, ii) C_1-6 алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF₃, -OCH₃ или фенилом, iii) C_1-6 алкокси, iv) оксо, v) гидрокси, vi) тиоксо, vii) -SR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, viii) галогена, ix) циано, х) фенила, xi) трифторметила, xii) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, где m является 0, 1 или 2 и R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения.

xiii) -NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, xiv) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, xv) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения и xvi) -(CH₂)_m-OR⁹, где m и R⁹ имеют указанные выше определения; p является 0 или 1; X выбирают из: а) -PO(OH)O^-, M⁺, где M⁺ является фармацевтически приемлемым одновалентным противоионом, b) -PO(O^-)₂2M⁺, c) -PO(O^-)₂D²⁺, где D²⁺ является фармацевтически приемлемым двухвалентным противоионом, d) -CH(R⁴)-PO(ОН)O^-M⁺, где R⁴ представляет собой водород или C_1-3 алкил, e) -CH(R⁴)-PO(O^-)₂2M⁺, f) -CH(R⁴)-PO(O^-)₂D²⁺, g) -SO₃^-M⁺, h) -CH(R⁴)-SO₃^-М⁺ i) -CO-CH₂CH₂-CO₂^- М⁺, j) -CH(CH₃)-O-CO-R⁵, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из: и k) водорода, при условии, что, если p является O и ни один из R¹¹, R¹² и R¹³ не является -OX, то X не является водородом; Y выбирают из группы, состоящей из: 1) одинарной (прямой) связи, 2) -O- 3) -S-, 4) -CO-, 5) -CH₂-, 6) -chr¹⁵-, и 7) -CR¹⁵R¹⁶-, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из: а) C_1-6 алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: i) гидрокси, ii) оксо, iii) C_1-6 алкокси, iv) фенил -C_1-3 алкокси, v) фенила, vi) -CN; vii) галогена, viii) -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, ix) -NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, х) -NR⁹CO₂R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, xi) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, xii) -COR⁹-, где R⁹ имеет указанные выше определения; xiii) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения; b) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: i) гидрокси, ii) C_1-6 алкокси, iii) C_1-6 алкила, iv) C_2-5 алкенила, v) галогена, vi) -CN, vii) -NO₂, viii) -CF₃, ix) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, где m, R⁹ и R¹⁰, имеют указанные выше определения, x) -NR⁹COR¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, xi) -NR⁹CO₂R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, xii) -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, xiii) -CO₂NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше определения, xiv) -COR⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, xv) -CO₂R⁹, где R⁹ имеет указанные выше определения, Z выбирают из: 1) водорода, 2) C_1-6 алкила и 3) гидрокси, при условии, что, если Y является -О-, то Z не может быть гидрокси, или, если Y является -chr¹⁵-, то Z и R¹⁵ необязательно соединяются вместе, образуя двойную связь (вместе с уже присутствующей связью).

Соединения данного изобретения являются пролекарствами их "родительских" соединений. Основное преимущество соединений данного изобретения состоит в том, что они обладают повышенной растворимостью в водных растворах относительно их "родительских" соединений. Кроме того, эти пролекарства обычно обладают уменьшенной активностью в качестве антагонистов рецепторов тахикининов, чем их "родительские" соединения. Таким образом, активность, проявляемая при введении пролекарства, в основном обусловлена присутствием "родительского" соединения, которое является результатом расщепления пролекарства.

Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств и которые после введения и абсорбции высвобождают лекарственное средство in vivo в результате метаболического процесса.

Пролекарства в сущности структурно относятся к биологически активному веществу ("родительскому" лекарственному средству), которые после введения высвобождают "родительское" лекарственное средство in vivo в результате некоторого метаболического процесса, например ферментативного или химического гидролиза карбонового, фосфорного или сульфатного эфира или восстановления, или окисления восприимчивой функциональной группы [см., например, обсуждения, проведенныe (1) A.A. Sinkula and S.H. Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 64, 181 (1975); (2) L.A. Svensson. Pharm. Weekbl. 122, 245-250 (1987); (3) L.P. Balant, E. Doelker and P. Buri, Eur. J. Drug. Metab. and Pharmacokinetics, 15, 143-153 (1990); (4) N. Bodor, Drugs of Future, 6, 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E.B. Roche, Ed. American Pharmaceutical Sciences, Washington, DC (1977); (6) H. Bundgaard Advanced Drug Delivery Reviews, 3, 39-65 (1989)].

Преимущество пролекарства может заключаться в его физических свойствах, например повышенной растворимости в воде при парентеральном введении по сравнению с "родительским" лекарственным средством или в том, что оно может повышать адсорбцию из пищеварительного тракта или оно может повышать стабильность лекарственного средства при долговременном хранении. Обычно пролекарство обладает меньшей биологической активностью, чем "родительское" лекарственное средство. Пролекарство может также повышать общую эффективность лекарственного средства, например посредством снижения токсичности и нежелательных эффектов лекарственного средства путем регулирования его абсорбции, содержания в крови, метаболического распределения и включения клеткой.

Термин "родительское соединение" или "родительское лекарственное средство" относится к биологически активной форме, которая высвобождается после введения пролекарства посредством ферментативного действия метаболического или катаболического процесса или химического процесса. "Родительское" соединение может также быть исходным материалом для получения соответствующего пролекарства.

Хотя все обычные способы введения пригодны для соединений данного изобретения, предпочтительными способами введения являются пероральный и внутривенный. После желудочно-кишечной абсорбции или внутривенного введения данные соединения гидролизуются или расщепляются иным путем in vivo в соответствующие "родительские" соединения формулы I, где X представляет собой водород или X отсутствует, или их соли. Поскольку родительские соединения могут быть относительно нерастворимыми в водных растворах, данные пролекарства имеют явное преимущество благодаря их относительно повышенной водной растворимости.

Соединения данного изобретения имеют асимметричные центры, и это изобретение включает все их оптические изомеры и их смеси.

Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут существовать в Z- и E-формах, все изомерные формы соединений включены в данное изобретение.

Когда любая изменяемая часть (например, алкил, арил, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и т.д.) встречается более одного раза в любой изменяемой части или в формуле I, ее значение каждый раз не зависит от ее значения в каждом другом случае.

Термин "алкил" как использован здесь включает алкильные группы с определенным числом атомов углерода и нормальной, разветвленной или циклической конфигурацией. Примеры "алкила" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и тому подобные алкилы. "Алкокси" представляет собой алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентокси. "Алкенил" предназначен для включения углеводородных цепей с указанным числом атомов углерода и нормальной или разветвленной конфигурацией и по меньшей мере одной ненасыщенной связью, которая может присутствовать в любом положении цепи, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, диметилпентил и подобный алкенил и, если возможно, включает E- и Z-формы. "Галоген" как использован здесь обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Соединения данного изобретения способны образовать соли с различными неорганическими и органическими кислотами и основаниями, и такие соли также находятся в пределах объема этого изобретения. Примеры таких солей с кислотами (которые являются отрицательными противоионами, определенные здесь как M) включают ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорасульфонат, цитрат, этансульфонат, фумарат, полусульфат, 2- гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, лактат, малат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, персульфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат) и ундеканоат. Соли с основаниями (которые являются фармацевтически приемлемыми одновалентными катионами, определенными здесь как M⁺ или K⁺, или фармацевтически приемлемыми двухвалентными катионами, определенными здесь как D²⁺ⁿ, если уместно) включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, например натриевые, литиевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, например алюминиевые, кальциевыe и магниевые соли, соли с неорганическими основаниями, например соли c дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, и соли с аминокислотами, например аргинином, лизином, орнитином и т.д. Если М⁺ является одновалентным катионом, признается, что если присутствует 2M⁺, то эти М⁺ могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, аналогично признается, что, если присутствует 2M⁺, вместо него может присутствовать двухвалентный катион D²⁺. Кроме того, азотсодержащие группы основного характера могут быть кватернизованы такими агентами, как алкилгалогениды, например метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, подобные диметил-, диэтил-, дибутил-, диамилсульфатам; галогениды с длинной цепью (высшие), например децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; аралкилгалогениды, подобные бензилбромиду и другим. Предпочтительны нетоксичные физиологически приемлемые соли, хотя полезны также другие соли, например для выделения и очистки продукта.

Соли можно образовать обычными способами, например реакцией продукта в форме свободного основания с одним или более эквивалентами подходящей кислоты в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, например воде, который удаляют в вакууме, или сушкой вымораживанием, или обменом анионов имеющейся соли на другой анион на подходящей ионообменной смоле.

В соединениях формулы I предпочтительно, чтобы R² и R³ независимо выбирали из группы, состоящей из: 1) водорода, 2) C_1-6 алкила, 3) C_2-6 алкенила и 4) фенила; R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирали из группы, состоящей из: 1) водорода, 2) C_1-6 алкила, 3) фтора, 4) хлора, 5) брома, 6) иода и 7) -CF₃; R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирали из группы, состоящей из: 1) фтора, 2) хлора, 3) брома и 4) иода; A представлял собой незамещенный C_1-6 алкил; B выбирали из группы, состоящей из: p являлся O; X выбирали из: а) -PO(ОН)^-М⁺, где М⁺ является фармацевтически приемлемым одновалентным противоионом, b) -PO(O^-)₂2M⁺, с) -PO(O^-)₂D²⁺, где D²⁺ является фармацевтически приемлемым двухвалентным противоионом, d) -CH(R⁴)-PO(ОН)O^-М⁺, где R⁴ представляет собой водород или м