Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе

Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым хинолинам формулы I, где X обозначает CO; R обозначает H, галоген; R₁ обозначает OH, низший алкокси, необязательно замещенный атомами галогена; R₂, R₃, R₄ обозначают H, R₇, OR₁₁, COR₇, C(= NOR₇)R₇, CF₃, низший алкил -C(=NOH)R₇, CN, NR₉R₁₀ или CONR₁₂R₁₃, где NR₁₂R₁₃ представляет собой шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома N, необязательно замещенный одним или более R₁₅; R₅ обозначает H; R₆ обозначает фенил, шестичленный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, одинаковые или различные, выбранные из азота и кислорода, замещенный R₁₄; R₇ обозначает R₁₁, необязательно замещенный R₁₆; R₈ обозначает алкил; R₉ обозначает H, алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, гетероарилкарбонил; R₁₀ обозначает H, низший алкил; R₁₁ обозначает низший алкил, C₃ - C₇ циклоалкил, шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота, необязательно замещенный R₁₅, фенилалкил; R₁₂ и R₁₃ обозначают H или NR₁₂R₁₃, где NR₁₂R₁₃ обозначает шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома N, необязательно замещенный ₁₅; R₁₄ представляет собой CO₂R₈, галоген, -CN, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низший алкокси; R₁₅ обозначает низший алкил; R₁₆ обозначает OR₁₁, NR₉R₁₀, CO₂H, CO₂R₁₁, или его фармацевтически приемлемая соль. Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и обладающей ингибирующей активностью в отношении ФДЭ IV и ФНО. 2 с. и 24 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым хинолинам, к композициям, содержащим их, и их использованию в качестве фармацевтических препаратов.

В EP-A-0498722 раскрыты амиды хинолина, функционирующие как ингибиторы ангиотензина A₂ и эндотелина.

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) и фактор некроза опухолей (ФНО), механизм их действия и терапевтическое применение их ингибиторов описаны в WO-A-9636595, WO-A-9636596 и WO-A-9636611, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок. В указанных документах раскрыты амиды, применимые как ингибиторы ФДЭ и ФНО.

Настоящее изобретение основано на открытии новых соединений, которые могут использоваться для лечения болезненных состояний, например болезненных состояний с наличием белков, которые опосредуют клеточную активность, например, путем ингибирования фактора некроза опухолей (ФНО), и/или ингибирования фосфодиэстеразы IV. В соответствии с настоящим изобретением, новые соединения имеют формулу (i) где X обозначает CO или CS; R обозначает H, галоген или алкил; R₁ обозначает ОН, алкокси, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или тиоалкил; R₂, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или могут различаться и каждый обозначает H, R₇, OR₁₁, COR₇, C(=NOR₇)R₇, алкил-C(=NOR₇)R₇, галоген, CF₃, алкил-C(= NOH)R₇, C(= NOH)R₇, CN, CO₂H, CO₂R₁₁, CONH₂, CONHR₇, CON(R₇)₂, NR₉R₁₀ или CONR₁₂R₁₃, где NR₁₂R₁₃ представляет собой гетероциклическое кольцо (такое как морфолин или пиперидин), необязательно замещенное одним или более R₁₅; R₅ обозначает H, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, S(O)_mR₁₁ или алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, алкокси, CO₂R₈, SO₂NR₁₂R₁₃, CONR₁₂R₁₃, CN, карбонильного кислорода, NR₉R₁₀, COR₁₁ и S(O)_nR₁₁; R₆ обозначает арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; в R₅ и/или R₆ арил/гетероарил/гетероцикло-часть необязательно может быть замещена одним или более заместителями алкил-R₁₄ или R₁₄; R₇ обозначает R₁₁, необязательно замещенный в любом положении (одним или более) R₁₆; R₈ обозначает H, алкил, циклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; R₉ обозначает H, арил, гетероарил, гетероцикло, циклоалкил, алкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклосульфонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероциклокарбонил или алкилсульфонил; R₁₀ обозначает H, арил, гетероарил, гетероцикло, алкил, циклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; R₁₁ обозначает алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; R₁₂ и R₁₃ могут быть одинаковыми или различными и обозначают каждый H или R₁₁, или NR₁₂R₁₃ обозначает гетероциклическое кольцо, определенное выше; R₁₄ обозначает алкил (необязательно замещенный одним или более галогенами), циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикло, гидрокси, алкокси (необязательно замещенный одним или более галогенами), тиоалкил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклоокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, гетероциклоалкилокси, CO₂R₈, CONR₁₂R₁₃, SO₂NR₁₂R₁₃, галоген, -CN, -NR₉R₁₀, COR₁₁ и S(O)_nR₁₁ или (где это приемлемо) карбонильный кислород; R₁₅ обозначает алкил, арилалкил или гетероарилалкил; R₁₆ обозначает алкил, ОН, OR₁₁, NR₉R₁₀, CN, CO₂H, CO₂R₁₁, CONR₁₂R₁₃ или COR₁₁; m обозначает 1-2; и n обозначает 0-2; и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли.

Комбинация заместителей и/или переменных возможна лишь в том случае, когда она приводит к получению стабильных соединений.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли основания и фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты. Некоторые из соединений формулы (i), которые содержат кислотную группу, образуют соли снования. Подходящие фармацевтически приемлемые соли основания включают соли металла, такие как соли щелочного металла, например соли натрия, или соли органического амина, такие как соли, получаемые с этилендиамином.

Некоторые соединения формулы (i), которые содержат аминогруппу, образуют соли добавления кислоты. Подходящие соли добавления кислоты включают фармацевтически приемлемые неганические соли, такие как сульфат, нитрат, фосфат, борат, гидрохлорид и гидробромид, а также фармацевтически приемлемые соли добавления органической кислоты, такие как ацетат, тартрат, малеат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, метансульфонат, -кетоглутарат, -глицерофосфат и глюкоза-1-фосфат. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (i) получают с использованием традиционных методик.

Специалистам в данной области очевидно, что некоторые соединения формулы (i) могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение относится ко всем таутомерным формам.

Очевидно также, что соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов. Наличие одного или более таких асимметричных центров в соединении формулы (i) может приводить к появлению стереоизомеров, и в каждом случае изобретение относится ко всем таким стереоизомерам, включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси.

При использовании в контексте настоящего изобретения термина "алкил", независимо от того, используется он сам по себе или как часть другой группы, следует понимать, что он включает алкильные прямые и разветвленные цепи, содержащие до 6 атомов углерода. Термин "алкокси" в контексте настоящего описания обозначает алкил-O-группу, в которой алкильная группа была описана ранее. Термин "арилокси" в контексте настоящего описания обозначает арил-O-группу, в которой арильная группа будет определена ниже. Гетероарилокси обозначает гетероарил-O-группу и гетероциклоокси обозначает гетероцикло-O-группу, в которых соответственно гетероарильная и гетероцикло-группы будут определены ниже. Арилалкилокси обозначает арил-алкил-O-группу. Алкиламино обозначает алкил-N-группу, в которой алкильная группа была ранее описана, ариламино обозначает арил-N- группу и гетероариламино обозначает гетероарил-N-группу (при этом арильная и гетероарильная группы будут определены ниже). Тиоалкил обозначает алкил-S-группу. Циклоалкил включает неароматическую циклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода. Циклический алкил может быть необязательно частично ненасыщен. Арил относится к карбоциклическим радикалам, содержащим примерно от 6 до 10 атомов углерода. Арилалкил обозначает арилалкильную группу, в которой арил и алкил определены выше. Гетероарилалкил обозначает гетероарилалкильную группу, и гетероциклоалкил обозначает гетероциклоалкильную группу. Алкилкарбонил обозначает алкил-CO-группу, в которой алкильная группа определена ранее. Арилкарбонил обозначает арил-CO-группу, в которой арильная группа определена ранее. Гетероарилкарбонил обозначает гетероарил-CO-группу, и гетероциклокарбонил обозначает гетероцикло-CO-группу. Арилсульфонил обозначает арил-SO₂-группу, в которой арильная группа была описана ранее. Гетероарилсульфонил обозначает гетероарил-SO₂-группу, и гетероциклосульфонил обозначает гетероцикло-SO₂-группу. Алкоксикарбонил обозначает алкилокси-CO-группу, в которой алкокси-группа определена ранее. Алкилсульфонил обозначает алкил-SO₂-группу, в которой алкильная группа была описана ранее. Карбонильный кислород обозначает-CO-группу. Ясно, что карбонильный кислород не может быть заместителем на арильном или гетероарильном кольце. Карбоциклическое кольцо обозначает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 5 до примерно 10 членов, которая может быть насыщена или частично не насыщена. Гетероциклическое кольцо обозначает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 5 до примерно 10 членов (которая может быть насыщена или частично не насыщена), при этом один или более атомов в кольцевой системе отличны от углерода, выбраны из атомов азота, кислорода или серы. Гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую примерно от 5 до примерно 10 членов, и при этом один или более атомов в кольцевой системе отличны от углерода, выбраны из атомов азота, кислорода или серы; если желательно, атом азота может находиться в форме N-оксида. Гетероцикло обозначает насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую примерно от 5 до примерно 10 членов, и при этом один или более атомов в кольцевой системе отличны от углерода и выбраны из атомов азота, кислорода или серы. Примеры включают морфолин и пиперидин. Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Соединения по настоящему изобретению используются для лечения болезненных состояний, опосредованных фактором некроза опухолей (ФHО). Выражение "болезни или болезненные состояния, опосредованные ФНО" относится к любому и всем болезненным состояниям, в которых играет роль ФНО либо за счет продуцирования самого ФНО, либо в связи с тем, что ФНО вызывает высвобождение других цитокинов, включающих, но не ограниченных ими, ИЛ-1 или ИЛ-6. Болезненное состояние, в котором, например, ИЛ-1 представляет основной компонент и продуцирование и действие которого становятся более выраженными или он начинает секретироваться в ответ на действие ФНО, будет рассматриваться как болезненное состояние, опосредованное ФНО. Поскольку ФНО- (известный также как лимфотоксин) характеризуется близкой структурной гомологией с ФНО- (известным также как кахектин) и поскольку каждый из них вызывает сходные биологические реакции и связывается с одним и тем же клеточным рецептором, как ФНО-, так и ФНО- будут рассматриваться как подверженные ингибированию соединениями по настоящему изобретению и которые в этой связи обозначаются в настоящем описании общим термином "ФНО", если особо не оговорено иное.

Настоящее изобретение относится к методу опосредования или ингибирования ферментативной активности или каталитической активности ФДЭ IV у млекопитающих, нуждающихся в этом, и ингибирования продуцирования ФНО у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (i) или его фармацевтически приемлемой соли.

Ингибиторы ФДЭ IV используются при лечении различных аллергических и воспалительных заболеваний, которые включают астму, хронический бронхит, хроническую обструкцию дыхательных путей, атопический дерматит, атопическую экзему, крапивницу, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, воспаление глаз, аллергическую реакцию глаза, эозинофильную гранулему, псориаз, болезнь Бехчета, эритематоз, анафилактоидный пурпурный нефрит, воспаление связок, артрит, ревматоидный артрит и другие артритные состояния, такие как ревматоидный спондилит и остеоартрит, септический шок, сепсис, язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное повреждение миокарда и мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксиновый бактериально-токсический шок и респираторный дистресс-синдром у взрослых. Кроме того, ингибиторы ФДЭ IV применяются при лечении несахарного диабета и состояний, связанных с ингибированием метаболизма в головном мозге, таких как церебральная старость, старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера), нарушение памяти, связанное с болезнью Паркинсона, депрессия и деменция, связанная с множественными инфарктами. Ингибиторы ФДЭ IV также используются для лечения состояний, которые облегчаются действием нейропротекторов, таких как остановка сердца, кровоизлияние и перемежающаяся хромота. Ингибиторы ФДЭ IV применяются также при лечении поздней дискинезии, ишемии и болезни Хантингтона. Кроме того, ингибиторы ФДЭ IV могут также применяться в качестве гастропротекторов. Одним из вариантов терапевтических методов по настоящему изобретению является метод лечения астмы.

Вирусы, рассматриваемые с точки зрения возможности лечения по настоящему изобретению, относятся к тем, которые продуцируют ФНО в результате инфекции, или к тем, которые чувствительны к ингибированию, к такому, например, которое возникает при снижении уровня репликации, непосредственно или опосредованно, под действием ингибиторов ФНО формулы (i). Такие вирусы включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус гриппа, аденовирус и вирусы группы герпеса, включающие, но не ограничивающиеся ими, Herpes zoster и Herpes simplex.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к методу лечения млекопитающего, пораженного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение такому млекопитающему эффективного для целей ингибирования ФНО количества соединения формулы (i) или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться и в ветеринарии для лечения животных, а не только людей, нуждающихся в ингибировании продуцирования ФНО. Заболевания животных, опосредованные ФНО, которые подлежат лечению, терапевтическому или профилактическому, включают болезненные состояния, такие как было указано выше, но в особенности вирусные инфекции. Примеры таких вирусов включают, но не ограничиваются ими, кошачий вирус иммунодефицита (FIV) или другие ретровирусные инфекции, такие как инфекционный вирус анемии лошадей, козлиный вирус артрита, вишна вирус, меди вирус и другие лентивирусы.

Соединения по настоящему изобретению также применяются для лечения паразитарных, дрожжевых и грибковых инфекций, когда такие дрожжи и грибы чувствительны к положительной регуляции под действием ФНО или продуцируют in vivo ФНО. Предпочтительным болезненным состоянием, подверженным рассматриваемому лечению, является грибковый менингит.

Соединения по настоящему изобретению могут также подавлять нейрогенное воспаление посредством повышения уровня цАМФ в сенсорных нейронах. В этой связи они обладают анальгетическим, противокашлевым и антигиперальгезивным действием в случае воспалительных заболеваний, связанных с раздражением и болью.

Соединения формулы (i) находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой форме. Фармацевтически приемлемая форма, кроме прочего, означает фармацевтически приемлемый уровень чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включающая материал, который при нормальном уровне дозирования рассматривается как токсичный. Фармацевтически приемлемый уровень чистоты обычно составляет по крайней мере 50%, исключая обычные фармацевтические добавки, предпочтительно 75%, более предпочтительно 90% и еще более предпочтительно 95%.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы (i), где R₁ и др., m и n были определены ранее. Разумеется, что функциональные группы, такие как амино, гидроксильная или карбоксильная группы, присутствующие в различных описанных ниже соединениях, и которые желательно сохранить, могут нуждаться во введении защитных групп перед началом реакции. В таких случаях удаление защитной группы может представлять собой конечную стадию в конкретной последовательности реакций. Подходящие защитные группы для таких функциональных группировок известны специалистам в данной области. Конкретные детали раскрыты в Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene. Таким образом, способ получения соединений формулы (i), в которой ₃ содержит -OH, включает удаление защитных групп (например, гидрогенолизом или гидролизом) у соединения формулы (i), где R₃ содержит соответствующую группу -OP, где P обозначает подходящую защитную группу (например, бензил или ацетат).

Очевидно, что если требуется определенный стереоизомер формулы (i), он может быть получен с применением традиционной методики разделения, такой как жидкостная хроматография высокого разрешения, или с помощью приведенных в настоящем описании способов синтеза с использованием соответствующего гомохирального исходного материала.

Способ получения соединения формулы (i), где X обозначает CO, включает взаимодействие соответствующей карбоновой кислоты формулы (ii) с подходящим амином формулы (iii) где R_1a обозначает R₁, определенный в формуле (i), или группу, превращаемую в R₁, и R_2a-R_6a, аналогично обозначает R₂-R₆ или группу, превращаемую в R₂-R₆ соответственно; и после этого, если нужно, превращение любой группы R_1a в R₁ и/или R_2a в R₂, и/или R_3a в R₃, и/или R_4a в R₄, и/или R_5a в R₅, и/или R_6a в R₆. Реакция карбоновой кислоты формулы (ii) с амином формулы (iii) может быть проведена в любых подходящих условиях, известных в технике. Предпочтительно перед проведением реакции с амином формулы (iii) карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид, смешанный ангидрид или другие активированные промежуточные формы. Предпочтительно реакцию с амином формулы (iii) проводят в присутствии подходящего основания, например амина, такого как триэтиламин, предпочтительно, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В некоторых случаях требуется более сильное основание, такое как гидрид натрия, и полярный растворитель, такой как диметилформамид.

Карбоновые кислоты формулы (ii) либо относятся к oписанным ранее соединениям и коммерчески доступны, либо могут быть получены с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области. Так, например, карбоновая кислота формулы (ii) может быть достаточно просто получена из замещенной соответствующим образом аминобензойной кислоты формулы (iv) и кетона (или альдегида) формулы (v) с использованием реакции Скраупа (Z.H. Skraup, Ber. 13: 2086 (1880)). Реакция может быть проведена в стандартных условиях, известных специалистам в данной области Кислоты формулы (iv) и кетоны (или альдегиды) формулы (v) либо относятся к описанным ранее соединениям и коммерчески доступны, либо могут быть получены с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области.

Кислоты формулы (ii) могут быть получены альтернативным способом карбоксилирования бромидов формулы (vi). Такие реакции карбоксилирования могут быть проведены с использованием любых стандартных условий, известных специалистам в данной области, например, с помощью металлорганического катализа (например, катализа с применением палладия). Бромиды формулы (vi) могут быть получены при бромировании хинолинов формулы (vii) в стандартных условиях, известных в уровне техники, например, при использовании брома в метаноле. Хинолины формулы (vii) либо относятся к описанным ранее соединениям и коммерчески доступны, либо могут быть получены с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области. Так, например, хинолины формулы (vii) могут быть получены реакцией Скраупа соответствующего анилина формулы (viii) с кетоном (или альдегидом) формулы (v). Альтернативный способ получения хинолинов формулы (vii) основан на использовании реакции Комбе ((A. Combes, Bull. Soc. Chim. France 49:39 (1888)) Соединение формулы (ia) может быть также получено реакцией карбоновой кислоты формулы (ii) с амином формулы H₂NR_6a (ix) с получением соединения формулы (ia), в которой R_5a обозначает H, с последующей реакцией с соответствующим агентом формулы R_5aY (х), где R_1a-R_6a были определены ранее и Y обозначает подходящую уходящую группу, такую как галоген. Реакция карбоновой кислоты формулы (ii) с амином формулы (ix) может проводиться в подходящих условиях, известных из уровня техники. Предпочтительно перед проведением реакции с амином формулы (ix) карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид, смешанный ангидрид или другое активированное промежуточное соединение. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии подходящего основания, например амина, такого как триэтиламин, предпочтительно в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В некоторых случаях может потребоваться более сильное основание, такое как гидрид натрия, и полярный растворитель, такой как диметилформамид.

Амины формул (iii) и (ix) и агенты формулы (х) либо относятся к описанным ранее соединениям и коммерчески доступны, либо могут быть получены с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области. Реакция соединения формулы (ia), в которой R₅ обозначает H, с агентом формулы (х) может быть проведена в любых подходящих условиях, известных в технике. Предпочтительно реакцию проводят с использованием приемлемого основания, такого как гидрид натрия, предпочтительно в приемлемом растворителе, таком как диметилформамид. Агент (х) может представлять собой алкилирующий агент, такой как пропилбромид, ацилирующий агент, такой как бензоилхлорид, или сульфонирующий агент, такой как метансульфонилхлорид.

Соединение формулы (i) может быть также получено взаимопревращением других соединений формулы (i). Так, например, соединение, в котором R₃ содержит алкоксигруппу, может быть получено соответствующим алкилированием соединения, в котором R₃ содержит гидроксигруппу.

Соединения, в которых R₂-R₄ содержат CO-алкил, CO-арил, CO-гетероарил, CO-алкиларил, CO-алкилгетероарил, CO-алкилгетероцикло, могут быть получены из соединений, в которых R₂-R₄ содержaт CN-группу, добавлением металлорганического агента (такого как реактив Гриньяра).

В качестве еще одного примера может быть указан способ получения соединений, в которых R₂-R₄ содержат оксим, из соединений, в которых R₂-R₄ содержат карбонильную группу. Указанное превращение может быть осуществлено с использованием стандартных условий, известных специалистам в данной области. Соединения формулы (i), в которых R₂-R₄ содержат карбонильную группу, могут быть также восстановлены с использованием стандартных условий, известных специалистам в данной области (например, боргидридом натрия в соответствующем растворителе) с получением соединений, в которых R₂-R₄ содержат спиртовую группу. Соединения, в которых R₂-R₄ являются алкилами, могут быть получены восстановлением соединений, в которых R₂-R₄ представляют собой CO-алкил, с использованием стандартных условий, известных специалистам в данной области (например, гидразингидратом в присутствии подходящего основания в приемлемом растворителе). Другие превращения могут быть осуществлены на основе соединений формулы (i), в которых R₂-R₄ содержат карбонильную группу. Такие превращения включают, не ограничиваясь ими, восстановительное аминирование и алкилирование. Любое из указанных выше превращений может быть проведено либо в конце синтеза, либо с соответствующим промежуточным продуктом.

Соединения формулы (i), в которой X обозначает CS, могут быть получены из соединений формулы (i), в которой X обозначает CO, с использованием стандартных условий, известных специалистам в данной области, например реактива Лауэссона.

Соединение формулы (i) или, где это возможно, его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват могут быть введены сами по себе или предпочтительно в виде фармацевтической композиции, которая также включает фармацевтически приемлемый носитель.

В связи с этим настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (i) или, где это возможно, его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Активное соединение может быть приготовлено в форме, пригодной для введения любым подходящим способом, при этом выбор предпочтительного способа зависит от конкретного заболевания, которое требуется лечить, а предпочтительной формой является стандартная дозированная форма или форма, которую пациент сам может употреблять в разовой дозировке. Предпочтительно композиции подходят для перорального, ректального, местного, парентерального способов введения, а также через дыхательный путь. Препаративные формы могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное высвобождение активного ингредиента.

Термин "парентеральный", используемый в настоящем изобретении, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции, а также инфузионные методики. Кроме лечения заболеваний теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и др., соединения по настоящему изобретению также эффективны для лечения человека.

Композиции по настоящему изобретению могут иметь форму таблеток, капсул, саше, ампул, порошков, гранул, леденцов, суппозиториев, восстанавливаемых порошков или жидких препаратов, таких как стерильные растворы или суспензии для перорального или парентерального введения. Там, где это приемлемо, применяется также местное введение композиций.

Для достижения последовательности введения композиции предпочтительно, чтобы она имела вид единичной дозированной формы.

К таким единичным дозированным формам, пригодным для перорального введения, относятся таблетки и капсулы, которые могут содержать обычные наполнители, такие как связывающие вещества, например, сахарный сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазочные вещества для приготовления таблеток, например, стеарат магния; разрыхляющие агенты, например, крахмал, поливинилпирролидон, натрий-крахмал-гликолят или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые пероральные композиции могут быть приготовлены с помощью традиционных методов смешивания, наполнения, таблетирования и др. В тех случаях, когда указанные композиции содержат большие количества наполнителей, для распределения активного компонента по всей массе указанной композиции могут применяться операции повторного смешивания.

Такие операции, несомненно, относятся к обычным методикам, известным в технике. Таблетки могут покрываться оболочкой с применением методики, известной в фармацевтической практике, в частности посредством нанесения энтеросолюбильного покрытия.

Пероральные жидкие препараты могут иметь вид, например, эмульсий, спиртов или эликсиров, или они могут быть представлены в виде сухого продукта, пригодного для восстановления водой или другим подходящим носителем перед употреблением. Указанные жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сахарный сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийская камедь, неводные носители (которые могут включать пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные жирные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.

Композиции могут быть также соответствующим способом приготовлены для целей введения через дыхательный тракт и иметь вид порошка для вдыхания через нос или аэрозоля или раствора для распыления или тонкоизмельченного порошка для инсуффляции, применяемого в качестве отдельного средства самого по себе или в сочетании с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае для частиц активного соединения приемлем диаметр менее 50 мкм, такой как в интервале от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, например от 1 до 10 мкм, от 1 до 5 мкм или от 2 до 5 мкм. Там, где это приемлемо, могут включаться небольшие количества других антиастматических средств и бронходилататоров, например симпатомиметических аминов, таких как изопреналин, изоэтарин, салбутамол, фенилэфрин и эфедрин; кортикостeроидов, таких как преднизолон и адреналиновые стимуляторы, такие как АКТГ.

Для целей парентерального введения могут быть приготовлены жидкие единичные дозированные формы с использованием рассматриваемого соединения и стерильного носителя, в котором в зависимости от используемой концентрации может быть суспендировано или растворено активное соединение. В случае приготовления растворов соединение растворяют в воде для инъекции и стерильно фильтруют в подходящий флакон или ампулу и герметично закрывают.

Предпочтительно адъюванты, такие как анестезирующее средство местного действия, консервант и забуферивающий агент, могут быть растворены в растворителе. Для увеличения стабильности композиция может быть заморожена после введения в ампулу, и под вакуумом из нее удаляется вода. Парентеральные суспензии готовят принципиально по той же схеме, за исключением того, что соединение не растворяют, а суспендируют в носителе, тогда как стерилизацию в этом случае уже нельзя провести фильтрованием. Соединение может быть простерилизовано обработкой этиленоксидом перед процессом суспендирования в стерильном носителе. В композицию с целью облегчения равномерного распределения соединения могут быть предпочтительно добавлены поверхностно-активное вещество или смачивающий агент.

Композиции могут содержать от 0,1 до 99 вес.%, предпочтительно, в диапазоне от 10 до 60 вес.% активного агента в зависимости от выбранного способа введения.

Соединения формулы (i) или, где это подходит, его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват могут также вводиться местно в сочетании с традиционными наполнителями для целей местного введения.

Композиции для местного введения могут иметь вид, например, мазей, кремов или лосьонов, пропитанных повязок, гелей, карандашей на гелевой основе, распылителей и аэрозолей, и содержать соответствующие традиционные добавки, такие как консерванты, растворители для облегчения проникновения лекарственного средства и умягчители в случае мазей и кремов. Препараты могут содержать совместимые традиционные носители, такие как мазевые и кремовые основы, и этиловый или олеиловый спирты в случае лосьонов.

Подходящие формы композиций в виде крема, лосьона, геля, карандаша, мази, распылителя или аэрозоля, которые могут использоваться для соединений формулы (i) или, где это подходит, их фармацевтически приемлемых солей, относятся к традиционным препаративным формам, известным в технике, которые описаны, например, в стандартных руководствах (таких как Harry's Cosmeticology, Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences; and British and US Pharmacopoeias).

Соответственно соединение формулы (i) или, где это подходит, его фармацевтически приемлемая соль, составляют от примерно 0,5 до примерно 20 вес.% от всей композиции, предпочтительно от примерно 1 до 10 вес.%, например от 2 до 5 вес.%.

Доза соединения, используемая при лечении по настоящему изобретению, может, как и обычно, применяться в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, вес больного и относительная эффективность соединения. Однако в качестве основных подходящих единичных доз могут использоваться дозы от 0,1 до 1000 мг, такие как в интервале от 0,5 до 200, от 0,5 до 100 или от 0,5 до 10 мг, например 0,5, 1, 2, 3, 4 или 5 мг; причем такие единичные дозы могут вводиться более чем один раз в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, так чтобы общая дневная доза для взрослого пациента весом 70 кг находилась в интервале от примерно 0,1 до примерно 1000 мг, что соответствует дозе в интервале от примерно 0,001 до примерно 20 мг/кг/день, в таком интервале, как от 0,007 до 3, от 0,007 до 1,4, от 0,007 до 0,14 или от 0,01 до 0,5 мг/кг/день, например, в дозе 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 или 0,2 мг/кг/день, и такая терапия может продолжаться недели или месяцы.

В тексте настоящего описания термин "фармацевтически приемлемый" включает материалы, пригодные как для лечения человека, так и для целей ветеринарного применения.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Промежуточный продукт 1 8-Метоксихинолин-5-карбоновая кислота Смесь 3-амино-4-метоксибензойной кислоты (5,0 г), глицерина (4,16 г) и йода (135 мг) в концентрированной серной кислоте (5 мл) нагревают при 180^oC в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (170 мл), подщелачивают до pH 8/9 с помощью 0,88 г аммиака и перемешивают с активированным углем (2,0 г). Затем смесь фильтруют через целит, и фильтрат подкисляют до pH 4/5 с помощью уксусной кислоты. Полученный при фильтровании осадок высушивают в эксикаторе с получением желаемого продукта (4,21 г) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

R_f в ТСХ составляет 0,35 (1% уксусная кислота, 5% метанол в этилацетате) Промежуточный продукт 2 8-Mетокси-2-метилхинолин Смесь 8-гидроксихинальдина (5,0 г) и тетрабутиламмония йодида (1,1 г) в тетрагидрофуране (90 мл) обрабатывают при комнатной температуре гидроксидом натрия (4,5 г) в воде (45 мл). Добавляют метилйодид (3,7 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. ТГФ удаляют в вакууме, и оставшийся раствор распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой подвергают повторной экстракции этилацетатом и объединяют органические экстракты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой высушивают над сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме с получением желаемого продукта в виде желтовато-белого твердого вещества (5,85 г).

R_f в ТСХ состав