Замещенные хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция

Замещенные хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые замещенные хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I): R(1) обозначает водород, алкил с 1 - 4 С-атомами, алкоксил с 1 - 4 С-атомами; R(2а), R(2b), R(d), R(2c) и R(2e) - водород; R(3) - водород или алкил с 1,2,3 и 4 С-атомами; Q обозначает (CH₂)_п, где п = 1 или 2; Z обозначает серу или кислород; A обозначает фенил, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 С-атомами, алкоксила с 1 или 2 С-атомами, или A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы (a), где B обозначает алкенилен или алкилен с 3,4,5 или 6 С-атомами, который не замещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1,2,3 или 4 С-атомами; или A обозначает остаток бициклической системы формул (b, c, d, f) и их физиологически приемлемые соли. Новые соединения являются ценными лекарственными средствами для лечения нарушений сердечного ритма и для предотвращения обусловленной аритмией внезапной смерти от остановки сердца. Они могут найти применение в качестве антиаритмических средств и пригодны для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца, для лечения сердечной недостаточности и также падения сердечной деятельности при шоковых воздействиях. Описывается также способ их получения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I). 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к замещенным хроманлисульфонил (тио)мочевинам формулы (I): где R (1) обозначает водород, алкил с 1-4 C-атомами, алкоксил с 1-4 C-атомами, фтор, хлор, бром, иод, CF₃, NH₂, NH-алкил с 1-4 C-атомами, N(алкил)₂ с 1-4 C-атомами в одинаковых или разных алкильных остатках, или S-алкил с 1-4 C-атомами; R (2a) обозначает водород или алкил с 1 или 2 C-атомами; R (2b) и R (2d), которые являются одинаковыми или разными, обозначают водород, алкил с 1 или 2 C-атомами, не замещенный фенил, замещенный фенил, незамещенный бензил или замещенный в фенильном остатке бензил, причем в качестве заместителей в фенильных остатках находятся вплоть до трех одинаковых или разных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; R (2c) и R (2e), которые являются одинаковыми или разными, обозначают водород или алкил с 1 или 2 C-атомами; R (3) обозначает водород, алкил с 1,2,3 или 4 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами в кольце, CH₂-циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами в кольце, или CF₃; Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2; Z обозначает серу или кислород; A обозначает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; или A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; или A обозначает остаток бициклической системы формул: и их физиологически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами, алкоксил с 1-4 C-атомами, фтор, хлор, бром, иод или CF₃; R(2a), R(2b) и R(2d), которые являются одинаковыми или разными, обозначают водород или алкил с 1 или 2 C-атомами; R(2c) и R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2; Z обозначает серу или кислород; A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами, или A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; или A обозначает остаток бициклической системы формул: Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами, алкоксил с 1 или 2 C-атомами, фтор, хлор, бром, иод или CF₃; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2; Z обозначает серу или кислород; A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2-атомами; или A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; или A обозначает остаток бициклической системы формул: В особенности предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами; R (2a), R (2b), R (2c), R (2d), R (2e) обозначают водород; R (3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2; Z обозначает серу; A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; или A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или C-атомами; или A обозначает остаток бициклической системы формул (a): В особенности предпочтительны соединения формулы (I), в которых: R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R (3) обозначает водород, метил или этил; Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2; Z обозначает серу; A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; или A обозначает остаток ненасыщенного или насыщенного лактама формулы: где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами.

Совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R (3) обозначает водород, метил или этил; Q обозначает CH₂-группу; Z обозначает серу; A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами.

Также совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R(1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; Q обозначает (CH₂)_n; где n = 1 или 2; Z обозначает кислород; A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; или A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; или A обозначает остаток бициклической системы формул: Также совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами; R (2a), R (2b), R (2c), R (2d), R (2e) обозначают водород; R (3) обозначает водород, метил или этил; Q обозначает (CH₂)_n; где n обозначает 1 или 2; Z обозначает кислород; A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; или A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами.

Также совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R (1) обозначает водород, алкил с 1 или 2 C-атомами или алкоксил с 1 или 2 C-атомами; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) обозначают водород; R(3) обозначает водород, метил или этил; Q обозначает CH₂-группу; Z обозначает кислород; A обозначает фенил, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; R (2a) обозначает предпочтительно водород.

Понятие "алкил", если не указано ничего другого, означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки. Оно также означает алкильные остатки, которые содержатся в алкоксильных остатках. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор. -бутил, и трет.-бутил. Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примерами алкиленовых и алкениленовых остатков, которые означают группу B, являются 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 1,6-гексилен, 1,3-проп-1-енилен, 1,3-проп-2-енилен, 1,4-бут-1-енилен, 1,4-бут-2-енилен, 1,4-бут-3-енилен, 1,5-пент-1-енилен, 1,5-пент-2-енилен, 1,5-пент-3-енилен и 1,5-пент-4-енилен. В замещенных фенильных остатках, которые могут встречаться как таковые или в бензильных остатках, заместители могут находиться в любых положениях, например, в случае монозамещения - в орто-, мета- или пара-положении; в случае дизамещения - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-положении; в случае тризамещения - например, в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- или 3,4,5-положении. Если не указано ничего другого, галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор и хлор.

Далее, соединения формулы (I) могут быть с хиральными центрами, например, у C-атомов в положении 2, 3, 4 хромановой системы при соответствующем замещении. В этом случае к изобретению относятся все возможные стереоизомеры, как энантиомеры, так и также диастереомеры, и также смеси двух или более стереоизомеров в любых соотношениях; предметом изобретения являются энантиомеры, например, в чистой энантиомерной форме, причем как левовращающие, так и также правовращающие антиподы, как также смеси обеих форм энантиомеров в различных соотношениях.

Соединения формулы (I) представляют собой ценные биологически активные вещества лекарственных средств для ветеринарии и медицины, в особенности для лечения нарушений сердечного ритма и уменьшенной сократимости сердца. Далее, их можно применять в качестве промежуточных продуктов для приготовления других биологически активных веществ лекарственных средств.

Для определенных бензолсульфонилмочевин описано снижающее содержание сахара в крови действие. В качестве прототипа таких снижающих содержание сахара в крови сульфонилмочевин имеет значение Глибенкламид, который применяют в качестве средства для лечения сахарного диабета и который служит при исследовании в качестве достойного внимания ценного "инструмента" в целях поиска так называемых АТФ-чувствительных калиевых каналов. Наряду со своим снижающим содержание сахара в крови действием Глибенкламид обладает еще другими воздействиями, которые до сих пор терапевтически еще не могли использовать, однако которые все вместе сводятся к блокаде именно этих АТФ-чувствительных калиевых каналов. К этому в особенности относится направленное против фибрилляции действие на сердце. В случае лечения мерцания желудочков сердца или его предстадий, однако, нежелательно или очень опасно одновременное снижение содержания сахара в крови, так как оно может далее ухудшать состояние пациента. Из выложенного описания изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент EP-A-612724 известны бензолсульфонилмочевины, которые оказывают воздействия на систему кровообращения сердца; их эффект, однако, во многих отношениях еще неудовлетворительный. Хроманильные производные в этой заявке не описываются и не испрашиваются.

В выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент EP-A-325964 описываются хромановые соединения в качестве ₂- адренергических антагонистов с эффективностью против депрессий, нарушений метаболизма, глаукомы, мигреней и высокого кровяного давления. Однако там не описываются никакие соединения с замещением группировками сульфонилмочевины или сульфонилтиомочевины и также не являются очевидными предлагаемые согласно изобретению соединения.

Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы (I), который отличается следующими представленными ниже реакционными стадиями: а) Хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которых R (3) имеет другое значение, чем водород, и Z обозначает кислород, можно получать тем, что сульфамоилхроманы формулы (II): или их соли формулы (III): вводят во взаимодействие с R(3)-замещенными изоцианатами формулы (IV): R(3)-N=C=O (IV) с получением замещенных хроманилсульфонилмочевин формулы (Ia) (с Z /в формуле (I)/ = кислород): Остатки в формулах (II), (III) и (IV) при этом имеют указанные вначале значения. В качестве катионов M в солях формулы (III) при этом принимают во внимание, например, ионы щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония, а также тетраалкиламмония. Эквивалентно R(3)-замещенным изоцианатам формулы (IV) можно использовать R(3)-замещенные производные угольной кислоты, как R(3)-замещенные сложные эфиры карбаминовой кислоты, R(3)-замещенные галоидангидриды карбаминовой кислоты или R(3)-замещенные мочевины.

б) Хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которых R(3) обозначает водород и Z представляет собой кислород, можно получать путем взаимодействия сульфамоилхромана формулы (II) или его соли формулы (III) с триалкилсилилизоцианатом или тетраизоцианатом кремния и расщепления (например, гидролиза) первично образующихся замещенных кремнием хроманилсульфонилмочевин.

Далее, сульфамоилхроман формулы (II) или его соль формулы (III) путем введения во взаимодействие с галогенцианами и гидролиза первично образующихся N-цианосульфонамидов с помощью неорганических кислот при температурах 0-100^oC можно превращать в хроманилсульфонилмочевину формулы (I), в которой R(3) обозначает водород и Z представляет собой кислород.

в) Хроманилсульфонилмочевину формулы (Ia) (с Z /в формуле (I)/ = кислород) можно получать из сульфамоилхромана формулы (II) или его соли формулы (III) путем введения во взаимодействие с R(3)-замещенным на азоте трихлорацетамидом формулы (V): в присутствии основания, в инертном растворителе, согласно Synthesis, 1987, 734-735, при температурах 25-150^oC.

В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды, гидриды, амиды или также алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, метанолят натрия, метилат калия или метанолят калия. В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликольдиметиловый простой эфир, диглимы, кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, нитросоединения, как нитрометан, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NМП), гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как ДМСО, сульфоны, как сульфолан, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

г) Хроманилсульфонилтиомочевину формулы (Ib) (с Z) /в формуле (I)/ = сера): можно получать из сульфамоилхромана формулы (II) или его соли формулы (III) и R(3)-замещенного изотиоцианата формулы (VI): R(3)-N=C=S (VI), д) Хроманилсульфонилтиомочевину формулы (I), в которой R(3) обозначает водород и Z представляет собой серу, можно получать путем взаимодействия сульфамоилхромана формулы (II) или его соли формулы (III) с триалкилсилилизотиоцианатом, например, триметилсилилизотиоцианатом, или тетраизотиоцианатом кремния и расщепления (например, гидролиза) первично образующейся, замещенной кремнием хроманилсульфонилтиомочевины. Далее, сульфамоилхроман формулы (II) или его соль формулы (III) можно вводить во взаимодействие с бензоилизотиоцианатом и промежуточно образующуюся бензоил-замещенную хроманилсульфонилтиомочевину вводить во взаимодействие с водным раствором неорганической кислоты с получением соединения формулы (Ib), где R(3) = водород. Подобные способы описываются в J. Med. Chem, 1992, 35, 1137-1144. Другой вариант состоит в том, что упомянутые в способе (б) N-циансульфонамиды вводят во взаимодействие с сероводородом.

е) Замещенную хроманилсульфонилмочевину формулы (Iа) можно получать путем реакции превращения из хроманилсульфонилтиомочевины формулы (Ib). Обессеривание, следовательно, замену атома серы в соответствующим образом замещенной хроманилсульфонилтиомочевине на атом кислорода, можно осуществлять, например, с помощью оксидов или солей тяжелых металлов или также путем применения окислителей, как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота. Тиомочевину также можно обессеривать путем обработки хлорирующими средствами, как фосген или пентахлорид фосфора. В качестве промежуточных соединений получают амидины хлормуравьиной кислоты, соответственно карбодиимиды, которые, например, путем омыления или присоединения воды переводят в соответствующие замещенные хроманилсульфонилмочевины.

ж) Хроманилсульфонилмочевину формулы (I), в которой Z обозначает кислород, можно получать из хроманилсульфонилгалогенида, например, формулы (VII): путем введения его во взаимодействие с R(3)-замещенной мочевиной или R(3)-замещенной бис(триалкилсилил)мочевиной. Далее, хлорангидрид сульфокислоты формулы (VII) можно вводить во взаимодействие с парабановой кислотой с получением хроманилсульфонилпарабановой кислоты, гидролиз которой с помощью неорганических кислот дает соответствующую хроманилсульфонилмочевину формулы (I) (Z = O).

з) Хроманилсульфонилмочевину формулы (I), в которой Z обозначает кислород, можно получать путем взаимодействия амина формулы R(3) - NH₂ с хроманилсульфонилизоцианатом формулы (VIII): Сульфонилизоцианат формулы (VIII) можно получать из сульфамоилхромана формулы (II) обычными способами, например, с помощью фосгена. Точно так же, как с изоцианатом формулы (VIII), амин R(3)-NH₂ с помощью сложного эфира хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты, галоидангидрида хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты или хроманилсульфонилмочевины формулы (Ia), в которой R(3) обозначает водород, можно превращать в соединение формулы (I), в которой Z обозначает кислород.

и) Хроманилсульфонилтиомочевину формулы (I), в которой Z обозначает серу, можно получать путем взаимодействия амина формулы R(3)-NH₂ с хроманилсульфонилизотиоцианатом формулы (IX): Точно так же амин R(3)-NH₂ путем введения его во взаимодействие с тиоэфиром хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты или тиогалоидангидридом хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты можно превращать в соединение формулы (I), в которой Z обозначает серу.

Получение сульфонилизотиоцианатов формулы (IX) можно осуществлять путем взаимодействия соответствующего амида сульфокислоты с гидроксидом щелочного металла и сероуглеродом в органическом растворителе, как ДМФ, ДМСО, N-метилпирролидон. Таким образом, полученную соль с двумя атомами щелочного металла сульфонилдитиокарбаминовой кислоты в инертном растворителе можно вводить во взаимодействие с небольшим избытком фосгена, соответственно заменителем фосгена, как трифосген, с эфиром хлормуравьиной кислоты (2 эквивалента) или с тионилхлоридом. Таким образом, полученный раствор сульфонилизотиоцианата можно прямо вводить во взаимодействие с соответствующими аминами или аммиаком.

к) Соответствующим образом замещенную хроманилсульфенил- или сульфинилмочевину можно окислять с помощью окислителя, как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота, до хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которой Z обозначает кислород.

Исходные соединения для вышеупомянутых способов синтеза хроманилсульфонилмочевин формулы (I) получают само по себе известными способами, которые описываются в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл. Методы органической химии, изд. Georg Thieme, Штутгарт; Органические реакции, изд. John Wilet and Sons, инк., Нью-Йорк; а также в вышеуказанных патентных заявках), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений. При этом можно использовать также само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты. Исходные вещества в желательном случае также можно получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее.

4-Аминоалкилхроманы описываются, например, в выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент EP-A-325964 и патентах США 5140039 или 5185364 или их можно получать указанными там способами. Пригодным образом замещенные амины формулы (XI) можно ацилировать, как указано в схеме I до амидов формулы (XII) и затем подвергать галогенсульфированию. В качестве ацилирующих средств для аминогрупп целесообразно пригодны сложные алкиловые эфиры, галоидангидриды (например, хлорангидриды или бромангидриды) или ангидриды карбоновых кислот формулы R(5)COY. При этом R(5) обозначает тригалогенметильный остаток или (C₁-C₄)-алкильный остаток, или R(5)COY обозначает производное бензойной кислоты формулы ACOY, причем A здесь согласно упомянутому вначале значению этого остатка обозначает замещенный или незамещенный фенил. Y обозначает удаляемую группу, как галогенид, (C₁-C₄)-алкоксил, тригалогенацетат, (C₁-C₄)-карбоксилат.

Синтезы соединений формулы (XII) обычно осуществляют при добавке третичного основания, как, например, пиридин или триалкиламин, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, причем также можно добавлять катализатор, например, как диметаламинопиридин. Взаимодействия можно достигать при температурах примерно 0-160^oC, предпочтительно при 20-150^oC. Ацильная группа соединений формулы (XII) может быть как защитной группой, так и также, в случае производных бензойной кислоты, т.е. когда R(5) = A, с вышепоясненным значением для A, может составлять часть соединения формулы (I). В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, простые гликолевые эфиры как этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый простой эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый простой эфир, диглимы, кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NМП), гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как ДМСО, хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, пригодны также смеси этих растворителей друг с другом.

Если в соединениях формулы (I) группа A обозначает остаток формулы: в указанном выше значением В или где В обозначает остаток формул: то соответствующие формуле (XII) ацилированные амины можно получать следующим образом: Амин формулы (XI) сначала переводят в изоцианат или реакционноспособное производное угольной кислоты. Превращение амина формулы (XI) в изоцианат (схема 2) можно осуществлять известным образом путем взаимодействия соединения формулы (XI) с галоидангидридами угольной кислоты, как фосген или трифосген, в присутствии третичных алкиламинов или пиридина и в инертных растворителях.

Схема 2 В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликольдиметиловый простой эфир, диглимы, кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, как ацетонитрил, нитросоединения как нитрометан, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NМП), гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как ДМСО, сульфоны, как сульфолан, углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, также пригодны смеси этих растворителей друг с другом. В качестве реакционноспособных производных угольной кислоты принимают во внимание сложные эфиры угольной кислоты, которые можно синтезировать из сложных алкиловых эфиров хлормуравьиной кислоты и соединений формулы (XI), а также пригодных третичных алкиламинов или пиридина. Далее, можно использовать N,N-карбонилдиимидазол и аналогичные реакционноспособные производные в качестве эквивалентов изоцианата (Staab H.A. Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewande Chemie, 74 (1962), N 12, с. 407-423).

Изоцианат формулы (XIIa) или соответствующие уретаны затем, для введения второго компонента молекулы, сочетают с соединением формулы: где B имеет упомянутое вначале значение, или с соединением формулы: в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах например, 100-170^oC (Justus Liebigs Ann, Chem., 1956, 598, с. 203) и получают соответствующие формуле (XII) производные ацилмочевины формулы (XIIb), в которой A обозначает упомянутые вначале гетероциклические остатки (схема 3): Схема 3 Полученные согласно схеме 1 или схемам 2, 3 ацилированные амины формул (XII), соответственно, (XIIb), известным образом можно переводить в сульфонамиды формулы (II). Сульфонамиды формулы (II) получают само по себе известными способами, а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений. При этом также можно использовать сами по себе известные, однако здесь подробнее не упомянутые варианты. Синтезы в желательном случае можно проводить в одну, две или несколько стадий. В особенности предпочтительны способы, в случае которых ацилированный амин формулы (XII), соответственно (XIIb), с помощью электрофильных реагентов, в присутствии или в отсутствие инертных растворителей и при температурах от -10^oC до 120^oC предпочтительно при 0-100^oC, переводят в ароматические сульфокислоты или их производные, как, например, галоидангидриды сульфокислот. Сульфирования, например, можно осуществлять с помощью серных кислот или олеума или галогенсульфирования можно осуществлять с помощью галогенсульфокислот, реакцию с сульфурилгалогенидами можно проводить в присутствии безводных галогенидов металлов или с тионилгалогенидами - в присутствии безводных галогенидов металлов, с последующим осуществляемым известным образом окислением до хлорангидридов сульфокислот. Если сульфокислоты представляют собой первичные продукты реакции, то либо прямо, либо путем обработки с помощью третичных аминов, как, например, пиридин или триалкиламины, либо с помощью гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов или реагентов, которые in situ образуют эти основные соединения, известным образом благодаря галоидангидридам кислот, как, например, фосфортригалогениды, фосфорпентагалогениды, фосфороксихлориды, тионилгалогениды, оксалилгалогениды, их можно переводить в галоидангидриды сульфокислот. Переведение производных сульфокислот в сульфонамиды осуществляют известным из литературы образом, предпочтительно хлорангидриды сульфокислот в инертных растворителях при температурах 0-100^oC вводят во взаимодействие с водным аммиаком. Далее, сульфонамиды можно синтезировать согласно известным из литературы способам из получаемых по Схеме 1 ацилированных аминов формулы (XII) путем введения во взаимодействие с металлоорганическими реагентами, где металлом является щелочной или щелочноземельный металл, в инертных растворителях и в атмосфере инертного газа при температурах от -100^oC до 50^oC, предпочтительно от -100^oC до 30^oC, введения во взаимодействие с диоксидом серы и последующей термообработки с аминосульфокислотой.

Если ацильная группа R(5)CO функционирует в качестве защитной группы для аминогруппы в соединении формулы (XI), то ее после получения сульфонамида формулы (IIa) можно отщеплять с помощью кислот или оснований. Путем расщепления с помощью водных кислот или кислот в инертных растворителях может образовываться соответствующая соль присоединения кислоты. Для этого превращения принимают во внимание, например, серную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота или полифосфорная кислота, или другие обычные кислоты, с помощью которых можно расщеплять амиды. Расщепление ацилированного амина формулы (XII) с помощью оснований осуществляют в водных или инертных растворителях. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды или также алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, метилат натрия, метанолят натрия, метилат калия или метанолят калия.

Из таким образом полученных сульфонамид-замещенных аминов или их соединений присоединения кислот, как уже упоминалось, можно получать сульфамоилхроманы формулы (II), в которых атом азота несет ацильную группу ACO. В зависимости от природы групп R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e), R(3), Z, Q и A в отдельных случаях тот другой из указанных способов непригоден для получения соединений формулы (I) или по меньшей мере вызывает необходимость в принятии мер для защиты реакционноспособных групп. Такого рода относительно редко встречающиеся случаи специалист может распознавать без труда и без всяких затруднений в таких случаях готов успешно применять другой из описанных путей синтеза.

Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько хиральных центров. Если имеются один или несколько хиральных центров, то предпочтительны соединения формулы (I) с единообразной стереохимией в этих центрах. Соединения формулы (I) с одним или несколькими хиральными центрами можно получать при их синтезе в виде рацематов или, если применяют оптически активные исходные вещества, также в оптически активной форме. Если соединения имеют два или более хиральных центров, то их можно получать при синтезе в виде смесей рацематов, из которых можно выделять индивидуальные изомеры, например, путем перекристаллизации из инертных растворителей, в чистой форме. Полученные рацематы, если желательно, само по себе известными методами, механически или химически, можно разделять на их энантиомеры. Так, из рацемата путем введения его во взаимодействие с оптически активным разделительным средством можно получать диастереомеры. В качестве разделительных средств для основных соединений пригодны, например, оптически активные кислоты, как R-, соответственно R,R- и S- соответственно S,S-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, камфорсульфокислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или молочной кислоты. Различные формы диастереомеров можно разделить само по себе известным образом, например, путем фракционной кристаллизации, и энантиомеры формулы (I) можно высвобождать из диастереомеров само по себе известным образом. Разделений энантиомеров, далее, достигают путем хроматографии на оптически активных носителях. Особенно простой способ получения оптически однородных соединений состоит, например, в том, что амины формулы (XI) путем перекристаллизации с помощью оптически активных кислот, как, например, (+)- или (-)-миндальная кислота, расщепляют на энантиомеры и затем, как описано выше, превращают в целевые соединения формулы (I), которые теперь, со своей стороны, являются чистыми энантиомерами.

Соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли являются ценными терапевтическими средствами, которые пригодны не только в качестве антиаритмических средств, но и также для лечения и профилактики при нарушениях сердечно-сосудистой системы, сердечной недостаточности, трансплантациях сердца или церебральных сосудистых заболеваний у людей или млекопитающих (например, как обезьяны, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки, кошки и более крупные полезные животные, например крупный рогатый скот и свиньи). Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) понимают, согласно Remington's Pharmaceutical Science, 17-е издание, 1985, с. 14-18, например, соединения формулы (X): которые можно получать из нетоксичных органических и неорганических оснований и хроманилсульфонил(тио)мочевин формулы (I). При этом предпочтительны соли, в которых катионом M' в формуле (X) является ион натрия, калия, рубидия, кальция, магния, аммония или ион аммония с органическими остатками, а также продукты присоединения кислот из соединений формулы (I) и основных аминокислот, как, например, лизин или аргинин. Соли можно получать обычным образом, например путем введения во взаимодействие соединений формулы (I) с пригодными основаниями, как, например, гидроксид натрия или калия, или с амином, в растворителе или разбавителе. В качестве физиологически приемлемых солей, в случае соединений формулы (I) с основными группами, далее, принимают во внимание продукты присоединения нетоксичных неорганических и органических кислот, которые также можно получать, например, путем объединения компонентов в пригодном растворителе или разбавителе. Пригодными кислотами являются, например, серная кислота, галогенводородные кислоты, как соляная кислота, или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, полифосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кис