Производные пиримидина, фармацевтическая композиция и способ профилактики и лечения болезни

Производные пиримидина, фармацевтическая композиция и способ профилактики и лечения болезни

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным пиримидина или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей действием ингибитора эндотеллина и способу профилактики и лечения болезни, индуцированной эндотеллином, в частности заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, таких, как гипертензия, гипертония, астма, стенокардия и др. Производные пиримидина соответствуют общей формуле 1, где R¹ представляет собой гидроксильную, низшую алкоксильную, фенил-низшую алкоксильную, бензилоксигруппу или NR²R³; X - представляет атом кислорода или NR⁴; m равно 2 или 3; n равно 1 или 2; R² представляет водород; R³ представляет низшую алкильную, фенилэтильную, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом, низшим алоксилом, или пиридил; R⁴ представляет низшую алкильную группу, фенильную группу, формильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу. Фармацевтическая композиция содержит производное пиримидина формулы 1 или его соль и фармацевтически приемлемый носитель. Способ профилактики и лечения заключается во введении эффективного количества соединения формулы 1 или его соли. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым производным пиримидина и их солям и фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов.

Предпосылки создания изобретения Считается, что эндотелин, проявляющий сильное сосудосуживающее действие и повышающее кровяное давление действие, является веществом, которое способствует различным болезням и нарушениям, включая болезни сердца, такие как ишемический инфаркт сердца, застойная сердечная недостаточность, аритмия и нестабильная стенокардия; болезни дыхательных путей, такие как астма; гипертонию, такую как легочная гипертензия и почечная гипертензия; гипофункции органов, которые могут иметь место в связи с их операцией или трансплантацией; болезни, протекающие с расстройством кровообращения, такие как субарахноидальное кровоизлияние, повторное сужение сосудов после РТСА и вазоспазм; болезни почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность; диабет, гипергликемия и другие болезни, которые сопровождаются сосудистым повреждением; атеросклероз; болезни печени, такие как вызванные алкоголем нарушения функции печени; желудочно-кишечные нарушения, такие как нарушения слизистой оболочки желудка; костные болезни; гипертрофию простаты и мочевые нарушения; рак [Saishin-Igaku (может быть переведен в "Medicine Up-to-date"), 94, 335-431 (1994); Igaku-no-Ayumi (может быть переведен в "Progress of Medicine"), 168, 675-692 (1994); Igaku-no-Ayumi, 170, 357, (1994)].

Выяснилось, что различные действия эндотелина приводятся в движение при связывании эндотелина с его рецепторами в органах тела, и что сужение кровеносных сосудов, вызванное эндотелином, индуцируется путем медиирования, по меньшей мере, двумя разными рецепторами (ET_A- и ET_B-рецепторы). Следовательно, соединение, которое предотвращает связывание эндотелина с этими двумя рецепторами, должно быть пригодно в качестве профилактического и терапевтическрого средства для вышеуказанных болезней, в которых принимает участие эндотелин. До сих пор описан ряд соединений, как обладающих антагонизмом эндотелину [J. Med. Chem., 36, 2585 (1993); Nature, 365, 759 (1993); Circulation, 88, 1-316 (1994); Sashin-Igaku, 94, 424-431, (1994); J. Med. Chem., 37, 1553, (1994) и заявки на патент Японии (kokai) NN 5-222003, 6-211810, 7-17972 и 8-99961)].

Однако все же не обнаружено соединение, которое обладает удовлетворительным антагонизмом эндотелину.

В соответствии с этим настоящее изобретение направлено на обнаружение соединения, которое обладает сильным антагонизмом эндотелину, а также обеспечение фармацевтических препаратов, содержащих такое соединение в качестве активного ингредиента.

Раскрытие сущности изобретения С учетом указанных выше обстоятельств авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование и обнаружили, что производные пиримидина, представленные следующей формулой (1), и их соли обладают превосходным антагонизмом эндотелину и поэтому полезны в качестве лекарственных средств, особенно лекарственных средств для болезней, протекающих с нарушением кровообращения. Настоящее изобретение выполнялось на основе этого открытия.

В соответствии с этим настоящее изобретение представляет производное пиримидина следующей формулы (1) или его где R¹ представляет гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, фенилоксигруппу, которая может иметь заместитель, аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель, или NR²R³; X представляет атом кислорода или N-R⁴; m равно 2 или 3; n равно 1 или 2 где каждый из R² и R³, которые могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга, представляет атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, фенильную группу, которая может иметь заместитель, аралкильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; ⁴ представляет низшую алкильную группу, фенильную группу, формильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу.

Настоящее изобретение представляет также лекарственный препарат, содержащий производное пиримидина формулы (1) или его соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение представяет также фармацевтическую композицию, содержащую производное пиримидина формулы (1) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение представляет также применение производного пиримидина формулы (1) или его соли в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение представляет также способ лечения и профилактики болезней, индуцированных эндотелином, где способ характеризуется введением пациенту эффективного количества производного пиримидина формулы (1) или его соли.

Лучший способ осуществления изобретения В настоящем изобретении термин "низший" используют для обозначения, что число атомов углерода находится между 1 и 6 включительно.

В формуле (1) низшие алкоксигруппы, представленные R¹, включают неразветвленные, разветвленные или циклические алкоксигруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, примеры которых включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, циклопропилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

Фенилоксигруппы, которые могут иметь заместители и которые представлены R¹, включают фенилоксигруппы, которые могут быть замещены алкильными группами, имеющими 1-6 атомов углерода, алкоксигруппами, имеющими 1-6 атомов углерода, или атомами галогена. Конкретные примеры таких фенилоксигрупп включают метилфенилокси, этилфенилокси, изопропилфенилокси, метоксифенилокси, этоксифенилокси, хлорфенилокси, бромфенилокси и фторфенилокси.

Аралкилоксигруппы, которые могут иметь заместители и которые представлены R¹, включают фенилалкилоксигруппы, нафтилалкилоксигруппы, бифенилалкилоксигруппы и инданилоксигруппы. Эти группы могут быть замещены гидрокси, C₁-C₆-алкилом, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₃-алкилендиокси, галогеном, нитро, трифторметилом или цианогруппами. Примеры алкильных остатков аралкилоксигрупп включают C₁-C₆-алкильные группы. Аралкилоксигруппы могут иметь в качестве заместителей от одной до трех групп. Эти заместители могут быть замещены либо у арильной части, либо у алкильной части. Конкретные примеры аралкилоксигрупп, которые могут иметь заместители, включают бензилокси, фенетилокси, фенилпропокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, бифенилметокси и инданилоксигруппы, и эти группы могут иметь в качестве заместителей от одной до трех групп, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, метокси, этокси, метил, этил, нитро, циано и трифторметил.

В низших алкльных группах, которые могут иметь заместители и которые представлены R² или R³, алкильные части включают неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, примеры которых включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Алкильные части могут быть замещены одной или несколькими (всего от одной до трех) гидроксильными группами и атомами галогена. Примеры алкильных групп, замещенных вышеуказанными группами, включают хлорэтил, бромэтил, хлорпропил, бромпропил, хлорбутил, бромбутил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и хлоргидроксипропил.

В формуле (1) примеры фенильной группы, которая может иметь заместитель и которая представлена R² или R³, включают фенильные группы, которые могут быть замещены C₁-C₆-алкильными группами, C₁-C₆-алкоксильными группами или атомами галогена. Конкретные примеры таких фенильных групп включают метилфенил, этилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, этоксифенил, хлорфенил, бромфенил и фторфенил.

Аралкильные группы, которые могут иметь заместители и которые представлены R² или R³, включают фенилалкильные группы, нафтилалкильные группы, бифенилалкильные группы и инданильные группы. Эти группы могут быть замещены гидрокси, C₁-C₆-алкилом, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₃-алкилендиокси, галогеном, нитро, трифторметилом или цианогруппами. Примеры алкильных частей аралкильных групп включают C₁-C₆-алкильные группы, которые могут иметь от одного до трех заместителей либо у арильной части, либо у алкильной части. Конкретные примеры аралкильных групп, которые могут иметь заместители, включают бензильную, фенетильную, фенилпропильную, нафтилметильную, нафтилэтильную, бифенилметильную и индан-1-ильную группы. Эти группы могут быть замещены группами от одной до трех, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, метокси, этокси, метил, этил, нитро, циано и трифторметил.

Примеры гетероциклических групп, которые могут иметь заместители и которые представлены R² или R³, включают фурильные группы, тиенильные группы, пиразолильные группы, тиазолильные группы, тиадиазолильные группы, имидазолильные, пиридильные, пиримидильные и пиразинильные группы. Эти группы могут быть замещены C₁-C₆-алкильными группами, C₁-C₆-алкоксильными группами, C₁-C₆-галогеналкильными группами или атомами галогена. Конкретные примеры включают фурильные группы, тиенильные группы, пиразолильные группы, тиазолильные группы, пиридильные группы, пиримидильные группы и пиразинильные группы. Эти группы могут быть замещены группами, выбранными из группы, включающей метил, этил, метокси, этокси, хлор, фтор и трифторметил.

В формуле (1) низшие алкильные группы, которые могут иметь заместители и которые представлены R⁴, включают неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, примеры которых включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Низшие алкоксикарбонильные группы включают неразветвленные или разветвленные алкоксикарбонильные группы, имеющие 2-7 атомов углерода, примеры которых включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Соли соединения (1) по настоящему изобретению детально не ограничиваются, если они фармацевтически приемлемы. Примеры таких солей включают соли минеральных кислот, таких как гидрохлориды и сульфаты; соли органических кислот, такие как ацетаты, оксалаты и цитраты; соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; и соли органических оснований, такие как соли 1,8-диазабицикло[5.4.0]унденц-7-ена (DBU).

Кроме того, соединение (1) по настоящему изобретению включает его гидраты и сольваты.

Соединение (1) по настоящему изобретению можно получить в соответствии со следующей схемой реакций в конце описания, где R², R³, X, m и n имеют такие же значения, как указано выше, R^1a представляет низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную фенилоксигруппу или замещенную или незамещенную аралкилоксигруппу, определенную в отношении R¹.

Короче говоря, соединение (2) подвергают реакции с мочевиной для получения соединения (3), которое затем подвергают реакции с оксихлоридом фосфора для получения соединения (4). Полученное таким образом соединение (4) подвергают реакции с 4-трет-бутилбензолсульфонамидом калия, получая обычное промежуточное соединение (5). Соединение (6) получают посредством реакции соединения (5) и циклического аминосоединения. Соединение (6) подвергают реакции с гликолем [HO(CH₂)_nCH₂OH] для получения соединения (7), которое затем окисляют, получая соединение (1a) по настоящему изобретению. Этерификация соединения (1a) дает соединение (1b) по настоящему изобретению, тогда как реакция между соединениями (1a) и амином [NHR²R³] дает соединение (1c) по настоящему изобретению. Соединение (1c) получают также посредством реакции соединения (6) и амидов гидроксижирных кислот [HO(CH₂)_nCONR²R³]. Для реакций превращения соединения (2) в соединение (5) пригоден известный способ.

Способ получения соединения (6) из соединения (5): Соединение (5) подвергают реакции с циклическим аминосоединением без использования любого растворителя или в растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), необязательно в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия, трет-бутоксид калия и карбонат калия, для получения соединения (6).

Способ получения соединения (7) из соединения (6): Соединение (6) подвергают реакции с гликолем в растворителе, таком как ДМФ и ДМСО, или без использования любого растворителя, в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия и трет-бутоксид калия, для получения соединения (7).

Способ получения соединения (1c) по настоящему изобретению из соединения (6): Соединение (6) подвергают реакции с амидом гидроксижирной кислоты в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, гидрид калия и трет-бутоксид калия и карбонат калия, для получения соединения (1c) по настоящему изобретению.

Способ получения соединения (1a) по настоящему изобретению из соединения (7): Соединение (7) окисляют в полярном растворителе, таком как ДМФ и ацетон, посредством использования окислителя, такого как хромат, типичными примерами которого служат дихромат пиридиния (ДХП) и реагент Джонса, хлорид рутения-периодат натрия и т.д.

Способ получения соединения (1b) по настоящему изобретению из соединения (1a) по настоящему изобретению: Соединение (1a) по настоящему изобретению можно этерифицировать путем использования следующих материалов или способов: (1) использования кислотного катализатора (например, серной кислоты, хлористоводородной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты), (2) использования дегидратирующего-конденсирующего агента (использование дегидратирующего-конденсирующего средства, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC) и т.д.), в присутствии или отсутствие диметиламинопиридина, (3) способа через хлорангидрид путем использования тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д., (4) способа через смешанный ангидрид путем использования этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д., или (5) способа, в котором спиртовую часть активируют тионилхлоридом, и т.д.

Способ получения соединения (1c) по настоящему изобретению из соединения (1a) по настоящему изобретению: Соединение (1a) по настоящему изобретению можно амидировать путем использования следующих материалов или способов: (a) использования дегидратирующего-конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC) и т.д., (b) способа через активный сложный эфир (фениловый эфир, такой как п-нитрофениловй эфир, эфир N-гидроксибензотриазола, эфир N-гидроксисукцинимида и т.д.), полученный путем использования вышеуказанного дегидратирующего-конденсирующего агента, (c) способа через хлорангидрид путем использования тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д., (d) способа через смешанный ангидрид путем использования этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д., (e) способа, в котором используют реагент Вудварда К, или (f) способа, в котором используют реагент, обычно используемый для амидирования (такой как трифторборат N-этил-2'-гидроксибензоизоксазолия, N-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфонат, 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидроксихинолин, гексафторфосфат бензотриазолил-N-гидрокситрисдиметиламинофосфония и дифенилфосфорилазид).

Типичные соединения формулы (1) по настоящему изобретению показаны в табл. 1 и 2. В табл.1 Me обозначает метил, Et обозначает этил, Ph обозначает фенил, ⁱPr обозначает изопропил и ^tBu обозначает трет-бутил.

Производное пиридина (1) по настоящему изобретению или его соль после обработки вместе с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с обычным способом можно формовать в различные пероральные или парентеральные фармацевтические композиции твердого типа, полутвердого типа или жидкого типа.

Примеры пероральных препаратов включают таблетки, пилюли, гранулы, мягкие и твердые капсулы, порошки, мелкозернистые гранулы, порошки, эмульсии, сиропы, шарики и эликсиры. Примеры парентеральных препаратов включают препараты для инъекции, инстилляции, трансфузии, мази, лосьоны, тонизирующие препараты, спреи, суспензии, масла, эмульсии и суппозитории. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, конкретно не ограничиваются и, если необходимо, в композицию добавляют следующие материалы: поверхностно-активные вещества, наполнители, окрашивающие агенты, агенты, улучшающие запах, консерванты, стабилизаторы, буферы, суспендирующие агенты, изотонические агенты и т. д.

Количество вводимого производного пиримидина (1) или его соли варьирует в соответствии с индивидуальностью этого соединения, болезнью, которую нужно лечить или предупредить, способом введения, возрастом и симптомами пациента, продолжительностью лечения и т.д. В случае парентерального введения количество вводимого соединения предпочтительно находится между 0,01 и 30 мг/кг, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг для подкожного, внутривенного, внутримышечного или ректального введения. В случае перорального введения предпочтительно вводить в количестве 0,01-100 мг/кг, более предпочтительно 0,3-30 мг/кг.

Примеры Настоящее изобретение будет затем описано более детально при помощи примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие данное изобретение ПРИМЕР СИНТЕЗА 1: Синтез 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида (5) 1) Натрий (3,2 г, 160 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл). К смеси во время ее охлаждения на льду добавляют диэтил (2-метоксифенокси)малонат (2) (11,2 г, 160 ммоль) и мочевину (2,6 г, 44 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения этанол выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве воды и подкисляют хлористоводородной кислотой. Смеси дают стоять в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы, которые осаждаются, отделяют фильтрованием и сушат, чтобы посредством этого получить 7,1 г 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2,4,6-триона (3). К этому соединению добавляют оксихлорид фосфора (70 мл) и -коллидин (14 мл) и смесь перемешивают в течение 10 ч при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После того, как был выпарен оксихлорид фосфора, остаток добавляют к ледяной воде и смесь экстрагируют этилацетатом. Реакционную смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат:гексан, 1:2), посредством этого получая 4,8 г (выход: 39%) 5-(2-метоксифенокси)-2,4,6-трихлорпиримидина (4) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д., тетраметилсилан (ТМС): 3.86 (3H, с), 6.73 (1H, дд, J = 1.5, 8.1 Гц), 6.90 (1H, дт, J = 1.5, 8.1 Гц), 7.00 (1H, дд, J = 1.5, 7.3 Гц), 7.13 (1H, дт, J = 1.5, 7.3 Гц).

2) 5-(2-метоксифенокси)-2,4,6-трихлорпиримидин (4) (4,8 г, 15,6 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (45 мл). К смеси, в то время как ее охлаждают на льду, добавляют 4-трет-бутилбензолсульфамид калия (8,0 г, 32 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира, таким образом получая 4,9 г (выход: 65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных игл.

¹H-ЯМР (CDCl₃:, м.д., ТМС): 1.35 (9H, с), 3.92 (3H, с), 6.78 (1H, дд, J = 1.7, 8.3 Гц), 6.89 (1H, дт, J = 1.7, 7.3 Гц), 7.03 (1H, дд, J = 1.7, 8.3 Гц), 7.13 (1H, дт, J = 1.7, 7.3 Гц), 7.51 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.96 (2H, д, J = 8.8 Гц).

ИК (KBr) см^-1: 3220, 2954, 1549, 1350, 1179 ПРИМЕР СИНТЕЗА 2: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинил]бензолсульфонамида 4-трет-Бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамид (5) (482 мг, 1,0 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл). К раствору добавляют морфолин (175 мг, 2,0 ммоль) и получаемую смесь перемешивают в течение ночи при 100^oC. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат: гексан, 1:2), таким образом получая 240 мг (выход: 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д. , ТМС): 1.33 (9H, с), 3.64 (8H, м), 4.04 (3H, с), 6.88 (1H, дт, J = 1.5, 8.1 Гц), 6.97 (1H, дд, J = 1.7, 8.1 Гц), 7.04 (1H, дд, J = 1.5, 8.1 Гц), 7.14 (1H, дт, J = 1.7, 8.1 Гц), 7.45 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.80 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.69 (1H, с).

ИК (KBr) см^-1: 2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1115, 955, 755.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 3: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинил]бензолсульфонамида 1,3-Пропандиол (580 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (15 мл). К раствору добавляют гидрид натрия (297 мг) и 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинил] бензолсульфонамид (1,1 г). Получаемую смесь перемешивают в течение 4 ч при 120^oC. К реакционной смеси добавляют этилацетат и затем последовательно промывают 0,5 н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол, 50:1), таким образом получая 802 мг (выход: 68%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д. , ТМС): 1.33 (9H, с), 1.88 (2H, кв, J = 6.0 Гц), 3.52-3.67 (10H, м), 4.01 (3H, с), 4.41 (2H, т, J = 6.0 Гц), 6.84 (1H, дт, J = 1.7, 8.1 Гц), 6.94 (1H, дд, J = 1.7, 8.1 Гц), 6.99 (1H, дд, J = 1.7, 8.2 Гц), 7.08 (1H, дт, J = 1.7, 8.2 Гц), 7.45 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.86 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.52 (1H, с).

ИК (KBr) см^-1: 3495, 2965, 1615, 1580, 1500, 1440, 1170, 1110, 1085, 755.

ПРИМЕР 1: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты 4-трет-Бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинил] бензолсульфонамид (800 мг) растворяют в диметилформамиде (40 мл). К раствору добавляют дихромат пиридиния (2,63 г) и получаемую смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат и затем последовательно промывают 0,5 н. HCl, водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол, 25: 1), таким образом получая 128 мг (выход: 16%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д. , ТМС): 1.32 (9H, с), 2.75 (2H, т, J = 6.4 Гц), 3.52-3.67 (8H, м), 4.01 (3H, с), 4.53 (2H, т, J = 6.4 Гц), 6,81 (1H, дт, J = 1.5, 7.6 Гц), 6.93-7.09 (3H, м), 7.44 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.84 (2H, д, J = 8.6 Гц).

ИК (KBr) см^-1: 3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.

ПРИМЕР 2: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида 3-[6-(4-трет-Бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовую кислоту (80 мг) растворяют в смеси диметилформамид-метиленхлорид (1: 1, 6 мл). К смеси добавляют N-гидроксибензотриазолH₂O (42,2 мг), 2-изопропиланилин (133,2 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидHCl (32,6 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя добавляют этилацетат. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным NaHCO₃, 0,5 н. HCl и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол = 30: 1), таким образом получая 97,2 мг (выход: 100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д., ТМС): 1.09 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.32 (9H, с), 2.76 (2H, т, J = 5.7 Гц), 2.89 (1H, отд., J = 6.8 Гц), 3.60 (8H, м), 3.90 (3H, с), 4.66 (2H, т, J = 5.7 Гц), 6.68 (1H, дт, J = 1.2, 7.7 Гц), 6.86-7.04 (3H, м), 7.10-7.26 (3H, м), 7.45 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.50 (1H, м), 7.82 (2H, д, J = 8.5 Гц), 8.70 (1H, с).

ИК (KBr) см^-1: 2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1085, 755.

ПРИМЕР 3: Синтез N-(2-пиридил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида 3-[6-(4-трет-Бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовую кислоту (121 мг) растворяют в метиленхлориде (0,9 мл). Добавляют оксалилхлорид (27 мг) и диметилформамид (1 капля) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 2-аминопиридин (38 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя добавляют этилацетат. Органический слой последовательно промывают 0,5 н. HCl, насыщенным водным NaHCO₃ и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 10:1), таким образом получая 51 мг (выход: 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д., ТМС): 1.32 (9H, с), 3.53-3.67 (8H, м), 3.95 (3H, с), 4.63 (1H, т, J = 6.1 Гц), 6.62 (1H, ддд, J = 2.4, 6.6, 8.1 Гц), 6.84-6.97 (3H, м), 7.03 (1H, ддд, J = 1.0, 4.9, 7.3 Гц), 7.44 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.68 (1H, дт, J = 2.0, 7.3 Гц), 7.83 (2H, д, J = 8.6 Гц), 8.14 (1H, д, J = 8.6 Гц), 8.23 (2H, м), 8.68 (1H, шир.с).

ИК (KBr) см^-1: 2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1170, 1110, 1085, 750.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 4: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и 1-фенилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР СИНТЕЗА 5: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(4-фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д., ТМС): 1.31 (9H, с), 1.90 (2H, отд., J = 5.9 Гц), 3.13 (4H, т, J = 4.6 Гц), 3.60 (2H, т, J = 5.9 Гц), 3.78 (4H, т, J = 4.6 Гц), 4.45 (2H, т, J = 5.9 Гц), 6.81-7.11 (8H, м), 7.31 (1H, д, J = 7.3 Гц), 7.47 (2H, д, J = 8.3 Гц), 7.89 (2H, д, J = 8.3 Гц).

ПРИМЕР 4: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-фенилпиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д. , ТМС): 1.31 (9H, с), 2.71 (2H, т, J = 5.7 Гц), 3.80-4.11 (8H, шир.), 4.02 (3H, с), 4.62 (2H, т, J = 5.7 Гц), 6.70-7.36 (9H, м), 7.51 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.85 (2H, д, J = 8.5 Гц), 8.31 (1H, с), 9.33 (1H, с).

ПРИМЕР 5: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионамида Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д., ТМС): 1.13 (6H, д, J = 6.3 Гц), 1.31 (9H, с), 2.92 (2H, т, J = 5.7 Гц), 3.00 (1H, отд., J = 6.3 Гц), 3.90-4.12 (8H, с), 4.02 (3H, с), 4.79 (2H, т, J = 7.5 Гц), 6.87 (1H, т, J = 6.0 Гц), 6.96-7.57 (11H, м), 7.51 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.85 (2H, д, J = 8.6 Гц).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 6: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4- изопропилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и 1-изопропилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д. , ТМС): 1.12 (6H, д, J = 6.3 Гц), 1.21 (9H, с), 2.63-3.41 (9H, шир. ), 3.76 (3H, с), 6.30 (1H, дд, J = 1.5, 7.8 Гц), 6.73 (1H, дт, J = 1.5, 7.8 Гц), 6.85 (1H, дт, J = 1.5, 7.8 Гц), 6.96 (1H, дд, J = 1.5, 7.8 Гц), 7.36 (2H, д, J = 8.3 Гц), 7.51 (2H, д, J = 8.3 Гц).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 7: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)- 2-(4-изопропилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-изопропилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д., ТМС): 1.06 (6H, д, J = 6.6 Гц), 1.32 (9H, с), 1.88 (2H, т, J = 6.1 Гц), 2.50 (4H, т, J = 4.9 Гц), 2.76 (1H, отд., J = 6.6 Гц), 3.58 (2H, т, J = 6.1 Гц), 3.66 (4H, т, J = 4.9 Гц), 4.00 (3H, с), 4.41 (2H, т, J = 6.1 Гц), 6.77-7.14 (4H, м), 7.45 (2H, д, J = 8.7 Гц), 7.87 (2H, д, J = 8.7 Гц).

ПРИМЕР 6: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4- иэопропилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-2-(4-изопропилпиперазинил)- 5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 7: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-изопропилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионамида Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-иэопропилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д., ТМС): 1.12 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.24 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.32 (9H, с), 2.70 (4H, т, J = 4.9 Гц), 2.91-3.28 (4H, м), 3.31 (4H, т, J = 4.9 Гц), 4.03 (3H, с), 4.91 (2H, т, J = 7.1 Гц), 6.60-7.25 (8H, м), 7.52 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.87 (2H, д, J = 8. 6 Гц).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 8: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и N-метилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д., ТМС): 1.33 (9H, с), 2.31 (3H, с), 2.36 (4H, т, J = 4.6 Гц), 3.68 (4H, т, J = 4.6 Гц), 4.04 (3H, с), 6.88 (1H, дт, J = 1.5, 6.4 Гц), 6.96 (1H, дд, J = 1.5, 6.4 Гц), 7.04 (1H, дд, J = 1.5, 6.5 Гц), 7.11 (1H, дт, J = 1.5, 6.5 Гц).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 9: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси- 5-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д., ТМС): 1.32 (9H, с), 1,84-1.92 (2H, м), 2.31 (3H, с), 2.36 (4H, т, J = 4.9 Гц), 3.58 (2H, т, J = 6.0 Гц), 3.64 (4H, т, J = 4.9 Гц), 4.01 (3H, с), 4.41 (2H, т, J = 6.0 Гц), 6.84 (1H, дт, J = 1.5, 7.1 Гц), 6.94 (1H, дд, J = 1.5, 7.1 Гц), 6.99 (1H, дд, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.07 (1H, дт, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.45 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.87 (2H, д, J = 8.6 Гц).

ПРИМЕР 8: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 9: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионамида Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д., ТМС): 1.13 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.32 (9H, с), 2.32 (3H, с), 2.49 (4H, т, J = 4.9 Гц), 2.90 (2H, т, J = 5.8 Гц), 2.99 (1H, отд., J = 6.8 Гц), 3.60 (4H, т, J = 4.9 Гц), 4.01 (3H, с), 4.75 (2H, т, J = 5.8 Гц), 6.71-7.15 (8H, м), 7.55 (2H, д, J = 8.7 Гц), 7.88 (2H, д, J = 8.7 Гц).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 10: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-метилгомопиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамила (5) и N-метилгомопиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д., ТМС): 1.32 (9H, с), 1.98-2.10 (2H, шир.), 2.45 (3H, с), 2.65-2.81 (4H, шир.), 3.6-3.88 (4H, шир.), 4.04 (3H, с), 6.87-7.16 (4H, м), 7.46 (2H, т, J = 8.3 Гц), 7.79 (2H, д, J = 8.3 Гц).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 11: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3- гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилгомопиперазинил)-4- пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д., ТМС): 1.33 (9H, с), 1.81-1.99 (4H, м), 1.32 (9H, с), 2.36 (3H, с), 2.44-2.60 (4H, шир.), 3.59 (2H, т, J = 6.1 Гц), 3.64-3.79 (4H, шир. ), 4.01 (3H, с), 4.43 (2H, т, J = 6.1 Гц), 6.85 (1H, т, J = 8.1 Гц), 6.95-7.11 (3H, м), 7.46 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.86 (2H, д, J = 8.5 Гц).

ПРИМЕР 10: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-метилгомопиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопипераэинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 11: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфонамино)-5-(2-метоксифенокси)-(4- метилгомопиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионамида Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м. д. , ТМС): 1.13 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.33 (9H, с), 1.85-2.01 (2H, шир.), 2.36 (3H, с), 2.49-2.89 (6H, м), 2.99 (1H, отд., J = 6.8 Гц), 3.60-3.85 (4H, шир. ), 4.00 (3H, с), 4.75 (2H, т, J = 5.9 Гц), 6.89-7.25 (8H, м), 7.48 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.86 (2H, д, J = 8.5 Гц).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 12: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4- формилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил]бензолсульфонамида (5) и 1-формилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д., ТМС): 1.33 (9H, с), 3.33 (2H, т, J = 4.9 Гц), 3.50 (2H, т, J = 4.9 Гц), 3.65 (2H, т, J = 4.9 Гц), 3.72 (2H, т, J = 4.9 Гц), 4.04 (3H, с), 6.89 (1H, дт, J = 1.5, 7.1 Гц), 6.98 (1H, дд, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.05 (1H, дд, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.15 (1H, дт, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.47 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.81 (2H, д, J = 8.5 Гц), 8.12 (1H, с).

ПРИМЕР СИНТЕЗА 13: Синтез 4-трет-бутил-N-[2-(4-формилпиперазинил)- 6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃